Способ получения производных бензамида Советский патент 1991 года по МПК C07C233/73 

Изобретение относится к органической химии, а именно к способу получения бензамида общей формулы

Rl.R

Q-CONHCH2-C/OCH7Ctl2N Ч

где

R

R( - водород, низшая алкок н,1ид рокси, низший алкил, i.i inR:

д

ген, амино, нитро, цианогруппа, сульфамоил, который может быть замещен низшим алкилом;

R - водород, низкая алкоксн, гид- г рокги, галоген, амино, нитро, или Р 4 и Rj могут вместе- образовывать метилен- лиоксигруппу;

R« - водород, низший алкил,

галоген, амино R. и R (одинаковые или различные)

каждый - низший алкил, или R. и Ry вместе с атомом азота могут образовывать 1-пир ролидинил или пиперидино- группу, которые смеют способность активировать гаст- ритную моторную функцию и могут, следовательно, использоваться в медицине. Пелью изобретения является разработка доступного способа получения соединений, обладающих способностью активировать гастритную функцию.

Ссылочный пример 1. (Диметил амино)этокси бензальдегид.

К раствору 61,1 г п-оксибензаль- дегида в 240 мл М,М-диметилформами- да добавляют 138 г карбоната калия, 80,7 г 2-диметиламиноэтилхлорида и 30 мл изопропилового эфира. Смесь перемешивают при 60°С в течение 1,5ч После охлаждения реакционную смесь вливают в 720 мл воды и все экстрагируют хлороформом. Хлороформный слой экстрагируют водной соляной кислотой. Водный слой подщелачивают вод- ным раствором гидроокиси натрия и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой, сушат и испаряют. Остаток дистиллируют до получения 69,1 г бесцветного масла, т.кип.142- 144°С (4 мм Hg).

ЯМР-спектр f (CDC13), ч.на млн: 2,34 (6Н, с), 2,76 (2Н, J 6 Гц), 4,15,(2Н, т, J 6 Гц), 7,02 (2Н, д, J 9 Гц), 7,82(2Н, д, J 9 Гц), 9,87 (1Н, с).

Ссылочный пример 2. (1-Пир- ролидинил)этокси бензальдегид.

Смесь 2,29 г 4-(2-бромэтокси) бенз альдегида, 1,42 г пирролидина и 2,07 г карбоната калия в 8 мл N,N- диметилформамида перемешивают при 60°С в течение 2 ч. После охлаждения добавляют воду и все экстрагируют этилацетатом. Этилацетатный слой экстрагируют раствором соляной кислоты. Водный слой подщелачивают карбонатом калия и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой, сушат и испаряют. Остаток дис- тиллируют до получения 1,72 г бесцветного масла. т.кип.170°С (5 мм Hg).

ЯМР-спектр §(CDClj), ч.на млн: 1,60-2,27 (4Н, м), 2,44-2,80 (4Н,м), 2,93 (2Н, т,Л 6 Гц), 4,19 (2Н, т, J 6 Гц), 7,01 (2Н, д, Л 9 Гц), 7,82 (2Н, д, Л 9 Гц), 9,87 (1Н, с).

Тем же самым способом, как описано в ссылках 1 и 2, приготовляют соединение ссылки 3.

Ссылочный пример 3. 4-(2-Пипери- динэтокси)бензальдегид: бесцветное масло, т.кип. 160-162°Г (6 мм Нр.).

ЯМР-спектр Ј (СПС1), ч.на млн: 1,12-1,76 (6Н, м), 2,27-2,61 (4н, м), 2,79 (2Н, т, J 6 Гц), 4,18 (2Н, т, J 6 Гп), 7,00 (2Н, д, J 9 Гц), 7,82 2Н, д , J - 9 Гц), 9,87 (1Н,с).

Ссылочный пример 4. 4-(f 2-Диметил- амино)этокси бензальдоксим.

Смесь 154 г (диметиламино) этоксиТбензальдегида и 59,9 г хлористоводородного гидроксиламина в 600 мл этанола кипятят в течение 1U мин. После охлаждения осадок фильтруют, чтобы получить хлоргидрат в виде светло- желтых кристаллов, т.кип.174-175 С. Эти кристаллы растворяют в 150 мл воды. Раствор подщелачивают карбонатом калия и экстрагируют хлороформом. Экстракт сушат и выпаривают. Остаток промывают изопропиловым эфиром до получения 157 г бесцветных кристаллов которые рекристаллизуют из этилацё- тата в виде бесцветных чешуек, т.пл. 95-96°С.

Вычислено,%: Г, 63,44, Н 7,74, N 12,45.

С«Н бМгОг

Найдено,У,: С 63,28; Н 7,71, N 13,37.

Тем же способом, как описано в ссылке 4, приготавливают соединения в ссылках 5 и 6.

Ссылочный пример 5. (2-Пирролидинил)этокси бензальдоксим гидрохлорид: бесцветные пластинки, т.пл. 219-220,5°С (EtOH).

Вычислено,%: С 57,67, Н. 7,07, N 10,35.

C SH-|8N2()Z-HC1

Найдено,%: С 57,57, Н 7,15, N 10,25.

Ссылочный пример 6. 4-(2-Пиперидин- этокси)бензальдоксим гидрохлорид: бесцветные чешуйки, т.пл. 224-225 С (EtOH).

5

Вычислено,% С 59,051 Н 7,43; N 9,84.

Найдено,%: С 58,74; Н 7,28| N 9,64.

Ссылочный пример 7. 4-(2-Пнпери- динэтокси)бензиламин.

Суспензию 32,3 г 4-(2-пиперидин- этокси)бензальдоксима в 400 мл 10%- ного метолята аммония восстанавливают над 3,6 г катализатора никеля Рэнея при давлении 50 кг/см и при 30 С. Катализатор отфильтровывают и фильтрат выпаривают. Остаток дистиллируют до получения 27,7 г бесцветного масла, т.кип. 185-190°С (6 мм Hg).

ЯМР-спектр $ (CDClj), м.д.: 1,30 1,90 (8Н, м), 2,40-2,60 (4Н, м), 2,76 (2Н, т. J 6 Гц), 3,79 (2Н,с) 4,09 (2Н, T,J 6 Гц), 6,86 (2Н, д, J - 9 Гц), 7,21 (.Н, л, J 9 Гц).

Тем же самым способом, как описано в ссылке 7, приготавливают соединение в ссылках 8 и 9.

Ссылочный пример 8. 4- .-(1-Пнр- ролидинил) этокси бензиламин: бесцветное масло, т.кип. 163-165°С (3 мм Hg).

ЯМР-спектр О (СПСЦ), ч. на млн: 1Г53 (2Н, ш), 1,70-1,90 (4Н, м), 2,50-2,75 (4Н, м), 2,89 (2Н, т, J - 6 Гц), 3,79 2Н, с), 4,10 (2Н, т, J - 6 Гц), 6,88 (2Н, д, J 8 Гц), 7,22 (2Н, л, J 9 Гц).

Ссылочный пример 9. (Диме- тиламино)этокси бензиламин: бесцветное масло, т.кип.142-144гС (6 мм Hg

ЯМР-спектр Р (CDClj), ч. на млн: 1,45 (2Н, с), 2,32 (6Н, с), 2,71 (2Н, т,Л 6 Гц), 3,79 (2Н, с), 4,05 (2Н, т,Л 6 Гц), 6,88 (2Н, д, J 9 Гц), 7,21 (2Н, д, J г 9 Гц).

Пример 1. N-Ј4-L2-(Диметил амино) этокси бензилУ-3,4-диметокси- бензамид.

К охлажденному раствору 20,0 г 4- 2-(диметиламино)этокси -бензил- амина в 60 мл толуола добавляют расвор 21,7 г 3-4-диметоксибензоилхлори да (который приготовляют с 19,7 г 3,4-диметоксибензойной кислоты и 38,5 г тионилхлорида обычным способом) в 60 мл толуола при перемешивании. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. К смеси добавляют 120 мл воды и 1 мл концентрирояанной соляной кислоты. Водный слой отделяют, сушат с помо15

70S2

щью 20 мл толуола и подщелачивают 20/Ј-ным раствором гидрокси;;л натрия до образования осадка, который промывают иэопропиловым эфиром, в количестве 37,0 г светло-коричневых кристаллов. Рекристаллизация кристаллов

из этанола и изопропнлового эфира дала названное соединение в виде )0 бесцветных игл, т.лл.111-112°С.

Вычислено,7,: С 67,0.; Н 7,31; N 7,82.

.

Найдено,%: Г 66,96; Н 7,28; N 7,78.

Пример 2. N {4-L2- (Диметиламино) этоксиДбензнл -3,4-днмет окси- бензамидгидрохлорид.

2Q Раствор 3,23 г М-|4- 2-(днметил- амино) этокси бензшг} -3 ,4-днметокси- б,ензамида п этаноле подкисляют добавлением раствора хлористого водорода в этаноле. Осадок фильтруют

25 и промывают смесью этапола и изопро- пилового эфира до получения 3,22 г светло-коричневых кристаллов, которые рекристаллияуют из этанола в виде бесцветных призм, т.пл. 194-195°С.

30

Вычислено,7: С 60,83, Н 6,89, N 7,09.

C20H26N2o,.Hc:i

Найдено, 7,: С 60,78, Н 6,99; 35 N 7,05.

Пример 3. 3,4-Метиленди- окси-N-J4- .- (1 -пирролидинил) 3TOKCHJ - -бензил|-бензамид.

40 К охлажденному раствору 7.0,0 г (1-пирролидинил)-этокси бензил- амина и 30 мл хлороформа добавляют 17,7 г 3,4-метилендиоксибензоилхло- рида (который приготавливают с 15,9 г

45 пиперониловой кислоты и 65,3 г тионилхлорида обычным способом). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 20 мин и растворитель выпаривают, К остатку добавля50 ют 150 мл воды и смесь промывают этилацетатом. Водный слой подщелачивают карбонатом калия.и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой, сушат и выпаривают. Оста5 ток промывают иэопропиловым эфиром до получения 30,0 г бесцветных кристаллов, которые рекристаллизуют из этилацетата в виде бесцветных игл, т.пл.. 93,5-94,5.

вычислено, %: N 7,60.

C2(Hi4Na04

С 68,46, Н 6,57;

68,44; н. 6,65;

4. 2,4-Диметокси-МНайдено,%: N 7,45.

Пример ...... г ..

(1-пирролидинил)э гоксзЛ бензил -беизамид.

К охлажденной суспензии 1,82 г 2,4-диметоксибензойной кислоты в 10мл тетрагидрофурана добавляют 1,09 г этилового эфира хлормуравьиной кислоты .и 1,01 г триэтиламина. После перемешивания в течение 15 мин, к смеси добавляют раствор 2,0 г (1-пирролидинил) этоксиЛбензиламина в 5 мл тетрагидрофурана. Смесь перемешивают в течение 15 мин и растворитель выпаривают. К остатку добавляют 10%- ную соляную кислоту и раствор промывают этилацетатом. Водный слой подщелачивают карбонатом калия и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой, сушат и выпаривают с получением 3,31 г названного соединения в виде бесцветного масла.

Масс-спектр м/з: 384 (М).

Ик-спектр (жидкость), см : 1648 (.С 0).

ЯМГ-спектр Ј(СПС15), ч. на млн: 1,62-1,97 (4Н, м), 2,44-2,76 (4Н, м) 2,88 (2Н, т,Л 6 Гц), 3,84 (ЗН, с), 2,44-3,86 (ЗН, с), 4,09 (2Н, т, J 6 Гц), 4,58 (2Н, д,Л 5,5 Гц), 6,4 (1Н, ц,Л 2Гц), 6,59 (1Н, дд, J 9,2 Гц), 6,88 (2Н, д, J 9 Гц), 7 „27 (2Н, д,Л 9 Гц), 7,99 (1Н, ш), 8,21 (1Н,д, J 9 Гц).

Пример 5. 4-Амино-5-хлор-Ы- (диметиламино)этокси бензил - -2-метоксибензамид.

К охлажденной суспензии 2,49 г 4-амино-5-хлор-2-метокси-бензойной кислоты в 15 мл хлороформа добавляют пп каплям последовательно 1,26 г три этиламина и 1,35 г этилового эфира хлормуравьиной кислоты при перемешивании. Смесь перемешивают при той же самой температуре в течение 30 мин, затем к смеси добавляют раствор 2,00 4-.-(диметиламино)этокси бензиламин в 10 мл хлороформа при перемешивании Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 14 ч и растворитель выпаривают. К остатку добавляют 10%-ную соляную кислоту и йодный расвор промывают этилацетатом. Водный

5

0

5

слой подщелачивают карбонатом калия и экстрагируют хлороформом. Экстракт промывают водой, сушат и выпаривают.

Остаток промывают эфиром до получения 3,87 г слабо-коричневых кристаллов, которые рекристаллизуют из этанола с образованием бесцветных игл. т.пл. 147-148°С.

0 Вычислено,%: С 60,39; Н 6,40, N 11,12.

,C1N,03

Найдено,;: С 60,28; Н 6,46; N 11,12.

Далее свободное основание превращают в гидрохлорид обычным путем, используя раствор хлористого водорода в этаноле, как в примере 2. Рекристаллизация гидрохлорида из этанола дает бесцветные иглы, т.пл. 206,5-208°С.

Вычислено,%: С 55,08, Н 6,08, N 10,14.

С19Н24С1ЦргНС1

Найдено,% С 54,86, Н 6,21; N 9,98.

Пример 6. (Диметиламино) этокси бензит-2-метокси-5- -сульфамоилбензамид.

К охлажденной суспензии 14,3 г 2-метокси-5-сульфамоил-бензойной кислоты в 60 мл тетрагидрофурана добавляют по каплям последовательно 6,25 г триэтиламина и 7,45 г хлорангидрида метилуксусной кислоты при перемешивании. Смесь перемешивают при той же температуре в течение 1 ч и затем по каплям при перемешивании добавляют раствор 10,0 г 4-Ј2-(диметиламино) этокси бензиламина в 40 мл тетрагидрофурана. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 14 ч и растворитель выпаривают . К остатку добавляют соляную кислоту (10%-ную) и водный раствор промывают этилацетатом. Водный слой подщелачивают карбонатом калия, по лучая осадок, который промывают водой и этилацетатом, в количестве 0 16,6 г бесцветных кристаллов.

Рекристаллизация кристаллов из этанола дала названное соединение в виде бесцветных игл, т.пл, 154-155 С.

Вычислено,%: С 56,00; Н 6,18;

0

5

0

5

N 10,31.

С„Н45И,0,8

Найдено, С 55,71; N 10,02.

н 6,2i;

Далее свободное основание превращают в гидрохлорид обычным путем. Рекристаллизация гидрохлорида ич метанола дала бесцветные иглы, т.пл. 122,5-123°С.

Вычислено,%: С 47,55; Н 6,30; N 8,75.

C49H25N,OyS.HCl

2Hi°

добавляют к остатку и ьоянпи рис т по промывают чтилацетатом. Водный сл и подщелачивают карбонатом кччия и т трагируют этилацетатом. Ткс|ракт пр мывают водой, сушат и выпаривают. О таток промывают этилацетатом, получая 1,19 г светло-желтых кристаллов которые рекристалличуют ич этанола получением бесцветных кристаллов, т.пл. 173,5-174,5°С.

Вычислено,%: С 57,28, N 11,13.

Н 6,14,

C,8H23N,

15

57,58; Н 6,40;

Найдено,%: С 47,471 Н 5,90; О N 8,72.

Пример 7. (Днметил- амино)этокси бензил -5-диметиламино- сульфонил-2-метоксибензамил.

К охлажденной суспензии 3,20 г 5-диметиламинпсульфонил-2-метокги- бенэойной кислоты в 10 мл тетрагидро- фурана добавляют по каплям последовательно 1,25 г тричтиламина и 1,34 г- . . этилового эфира хлормуравьиной кисло- 20 (диметнламино)этокси -бензил- ты при перемешивании. Смесь перемети- амина и 1,14 г тричтиламина н 0 мл

Найдено, %: N 10,95.

Пример 9. (Диметил амино)этокси}бензилу-4-фторбенчямид

К охлажденному раствору 2,00 г

вают при той же самой температуре в течение 30 мин и чатем расгнор 2,00 г 4-Ј2-(диметиламино) этоксиПбенчиламина в 10 мл тетрагндроЛурана добавляют по

каплям при перемешивании. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч и растворитель выпаривают. Соляную кислоту (10%-ную) добавляют к остатку и водный раствор промывают этилацетатом. Водный слои подщелачивают карбонатом калия и экстрагируют этилацетатом. Экстракт сушат и выпаривают. Остаток промывают иэопропиловым эфиром, получая 4,10 г бесцветных кристаллов, которые рекристаллизуют из смеси этил

ацетата и эфира, получая бесцветные глы, т.пл. 99,5-100,5°С.

Вычислено,7,: С 57,9Г, Н 6,71; N 9,65.

C2,H29NjOrS

Найдено,%: С 57,69,- Н 6,82; N 9,38.

Пример 8. N-{4- 2-(Диметил- амино)этокси бензилу-4-сульфамил- бензамид.

К охлажденному раствору 1,50 г 4-Ј2- (диметиламино) этокси |-бензил- амина и 0,87 г триэтиламина в 10 мл глороформа добавляют 1,87 г 4-суль- амилбензилхлорида, который приготовляют из 1,71 г 4-сульфамилбензойной кислоты с 16,3 г тионилхлорида обычным путем при перемешивании. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин и растворитель выпаривают. Соляную кислоту (10%-ную)

добавляют к остатку и ьоянпи рис т пор промывают чтилацетатом. Водный сл и подщелачивают карбонатом кччия и ткс трагируют этилацетатом. Ткс|ракт промывают водой, сушат и выпаривают. Остаток промывают этилацетатом, получая 1,19 г светло-желтых кристаллов, которые рекристалличуют ич этанола с получением бесцветных кристаллов, т.пл. 173,5-174,5°С.

Вычислено,%: С 57,28, N 11,13.

Н 6,14,

C,8H23N,

57,58; Н 6,40;

- . . (диметнламино)этокси -бензил- амина и 1,14 г тричтиламина н 0 мл

Найдено, %: N 10,95.

Пример 9. (Диметил- амино)этокси}бензилу-4-фторбенчямид.

К охлажденному раствору 2,00 г

хлороформа добавляют 1,80 г 4-фтор- бензоилхлоридл, который получают из 1,59 г 4-фторбенчоинои кислоты с 7,77 г тионнлхлорида. Смесь перемешивают в течение 30 мин и растворитель выпариваю. Соляную киспоту (10%-ную) добавляют к остатку и водный раствор промывают чтилацотатом, Водный слои подщелачивают карбонатом калия и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой, сушат и выпаривают. Остаток промывают н-гекса- ном с получением 3,07 г светло-желтых кристаллов, которые рекристллли- зуют из смеси этанола и эфира с гто

лучением бесцветных игл. т.пл. о,

113С 68,34 Н 6,69;

С 68,311 Н 6.67J

114,.

Вычислено,%. N 8,85.

C1gH2 FNz02

Найдено, 7,: N 8,73.

Далее свободное основание превращают в гидрохлорид обычным путем. Рекристаллизация гидг/охлорида из этанола дает бесцветные пластины, т.пл. 165-166°С.

Вычислено,%: С 61,27; Н N 7,94.

С18н2 гкгог.нс1

6,28;

Найдено,%: С 61,18, Н 6,29-, N 7,75. .Г

Пример 10. 2-АминоН4- 2- -(днметиламино)этокси бензилу-бенэ- амид.

К раствору 2,00 г (диметил- амино)этокснТ-бензиламина в 20 мл этипацетата добавляют 1,04 г ангидрида изатиновой кислоты. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 мин. Соляную кислоту (10%-ную) добавляют к смеси. Водный слой отделяют, подщелачивают карбонатом калия и экстрагируют этилаце- татом. Экстракт промывают водой, сушат и выпаривают. Рекристаллизация остатка из этилацетата дает 1,85 г бесцветных столбиков, т.пл.104-105 С,

Вычислено,: С 68,98; Н 7,40, N 13,41.

69,07; Н 7,03,

N

Найдено,%: С 13,32.

Тем же самым способом, как описано в примерах 1-10, получают соединения примеров 11-86.

Физические и химические свойства соединений по примерам 11-86 представлены в табл.4 и 5.

Увеличенные активности предлагаемый соединений „наряду с их уменьшенными побочными эффектами, также делают их подходящими для широких вариаций, и, следовательно, изобре- ние не должно лимитироваться точно указанными пределами. Точные разовая и ежедневная дозы, конечно, должны определяться согласно установленным медицинским принципам.

В следующих экспериментах, показывают действие предлагаемых соединений, используют метоклопрамид хлор- гидрат (III HC1) и триметобензамид

хлоргидрат (II НС1) в качестве эталонных соединений.

Эксперимент 1. Определяют сжимающее действие тестовых соединений в изолированной подвздошной кишке морской свинки самцов Hartley весом приблизительно 450 г. Готовят неповрежденные полоски 1,5-2,0 см длиной. Эт препараты подвешивают вертикально в ванне для органов, наполненной раствором Krebs-Henseleit s при 37°С, который насыщают 95% О и 57, С0г. Римические контракции препаратов измеряют изотонически. Действие тестовых

Самцов гончих собак весом примерно 8 кг закрепляют на ночь. Тестовые соединения (суспендированные или растворенные в 0,5% CMC) применяют орально и собак кормят 45.мин спустя. Затем через 15 мин подкожно применяют 100 мг/кг апоморфина, растсоединений оценивают как относительный процент тестового соединения от- 55 воренного в физиологическом растворе,

и наблюдают рвоту в течение 60 мин.

носительно сокращений, вызванных ЮМ ацетилхолина.

Результаты приведены в табл.1.

В результате этого, противорвот- ные лекарства метоклопрамид НС1 и

5

0

5

0

5

0

5

0

JРезультаты табл.1 показывают, что соединение 2 имеет примерно 10- кратное и примерно 2,5-кратное более сильное сократительное действие,чем метоклопрамид НС1 и триметобензамид . НС1 соответственно.

Эксперимент 2. Улучшающее дейст- вие тестового соединения на подавг ление гастроинтестинального прохождения у мыши, вызванного допамином.

Самцов мыши ddY линии весом примерно 22 г закрепляют на ночь и применяют тестовые соединения орально (суспендированные в 0,5%-ной карбоксиметил- целлюлозе). Через 30 мин допамин (2 мг/кг), растворенный в физиологическом растворе, или только физиоло- гичесий раствор применяют внутрибрю- шинно с последующим немедленным оральным применением пищи, содержа- х щей древесный угол (5% порошка древесного угля суспендированного в 10%-ной гуммиарабике). Через 20 мин животных умерщвляют и изолируют пищеварительные тракты от желудка до слепой кишки. Желудочно-кишечную проходимость определяют расчетом общей длины желудка между пилорусом и слепой кишкой и длины, на которую пища, содержащая древесный угол, выводится из пилоруса. Статистический анализ выполняют по методу t-теста Стьюдента для непарных наблюдений.

Результаты приведены в табл.2.

Таким образом, предлагаемые соединения показали значительное улучшение желудочно-кишечной проходимости, которую ингибировали допамином дозой 30 мг/кг, по сравнению с про- тиворвотными препаратами метоклопр - амид « НС1 и триметобензамид НС1, которые делают это в значительно меньшей степени.

Эксперимент 3. Подавляющее действие тестовых соединений на гончих со- бак, вызванное апоморфиком.

Самцов гончих собак весом примерно 8 кг закрепляют на ночь. Тестовые соединения (суспендированные или растворенные в 0,5% CMC) применяют орально и собак кормят 45.мин спустя. Затем через 15 мин подкожно применяют 100 мг/кг апоморфина, раст5 воренного в физиологическом растворе,

В результате этого, противорвот- ные лекарства метоклопрамид НС1 и

триметобензамид .НС1 проявляют зна- чительное противорвотное действие при дозах 1 и 30 мг/кг соответственно. Соединение . показывает, однако, слабое противорвотное действие при дозе 30 мг/кг.

Эксперимент 4. Изучение острой токсикологии на мышах.

Самцов ICR мыши возрастом 5 недель используют для каждого определения. Тестовые соединения (2-4 различные дозы) применяют внутривенно и значения рассчитывают, используя метод проб и ошибок.

Результаты приведены в табл.3.

Метод использования предлагаемых соединений включает внутреннее или наружное применение, предпочтительно орально или парентерально, и предпо- чтительно смешанных с носителем фармацевтического препарата, например в , форме любой из упомянутых композиций или наполненных в капсулу, чтобы смягчить условия лечения и симптомы его в живом теле животного. Например, соединения могут использовать в количестве от около 1,0 до примерно 1000мг в день для орального применения и от примерно 1,0 до 500 мг в день для парентерального применения. Единичная доза, предпочтительно даваемая соответствующее число раз ежедневно в типичном случае, составляет три раза.

Формула изобретения

Способ получения производных бензамида общей формулы

З-ОСгЦСН :

45

де RJ - водород, низшая алкокси,

гидрокси, низший алкил, галоген, амино, нитро, цианогруп- па, сульфамоил, который может быть замещен низшим ал- 50 килом)

R. - водород, низшая алкокси, гидрокси галоген, амино,

нитро, или R 4 и Re могут вместе образовывать метилен- диоксигруппу;

RJ - водород, низший алкил, галоген, аминоJ

R4 и R могут иметь одинаковые или различные значения и каждый из них представляет собой низший алкил, или R4 и RC могут быть соединены с атомом азота с образованием 1-пирролндинила или пи- перидиногруппы,

отличающийся тем, что соответствующий ангидрид, смешанный ангидрид или хлорангидрид кислоты формулы

соон

где R,, Ra и R3 имеют указанные

значения,

подвергают реакции с аминосоединени- ем общей формулы

H7NCH2-(J)-OCH 2CH7N

Rt

Rs

20 0

35

40

45

50

где R. и R5 имеют указанные значения,

в среде органического растворителя при необходимости в присутствии основания.

Приоритет по признакам:

05.09.87 R, RI - водород, низшая алкокси и гидроксигруппа или R, и Р вместе образуют метилендиоксигруппу, Kj - водород, R4 и Ру могут иметь одинаковые или различные значения и каждый из них представляет собой низший алкил, или они могут быть соединены с атомом азота с образованием 1-пирролиднни.пьной или пиперидино- группы.

22.09.87 R, - низшая алкокси, RЈ представляет собой амино группу, RJ представляет собой галоген.

29.09.87 R , - сульфамоильная группа, которая может быть замещена низшим алкилом, R2 - галоген, R-J водород и амяно, R 4 и Помогут иметь одинаковые или различные значения и каждый из них представляв собой низший алкил, а могут быть объединены с атомом азота с образованием 1-пир- ролидинильной или пиперидиногрупп.

05.10.87 R, - низший алкил, галоген, аминогруппа, которая может быть замещена низшим алкилом и нит- ро, RЈ - водород, галоген и нитро- группя; RJ- галоген, a R4 и Rf

1516270Й2

могут быть одинаковыми или различными и каждый из них представляет собой низший алкил, а могут быть объее г

16

единены с атомом азота ем 1-пирролидинила или группы.

1

I

Изобретение относится к ароматическим амидам,- в частности к получению производных бенэамида ф-лы }-СОМНСН2-(3-ОСН1СН2Ъ : Л Ri. TV . , . , Rs где R-H, низший алкокси, гидрокси, низший алкил, галоген, амино, нитро, цианогруппа, сульфамоил, который может быть заменен низшим алкилом, R i - V, низший алкокси, гндрокси, галоген, амино, нитро, или Я, +R2 - метилендиокгигруппа, RJ - Н, низший алкил, галоген, амино, Ец RV (о-и- наконые или различные) каждый - низший алкил или R4:iRs могут быть соединены с N с образованием 1-пнрроли- динила или пиперидиногруппы, которые обладают способностью активировать гастритную функцию. Мель - разработка способа получения соединений,обладающих указанной активностью. Получение ведут реакцией соответствующего ангидрида, смешанного ангидрида или хлорангидрида кислоты с соответствующим аминосоединением в среде органического растворителя и при необходимости в присутствии основания. 5 табл. « (Л

Доза, которая вызывает 50%-ное сокращение, вызванное ацетилхолином.

допамик

допамин

+ допамин

+ допамин

+ допамин

НС1 + допамин

д«НС1 + допамин 30

30

30

30

30

30

30

Существенно отличные от групп, леченных допамином, при ,05. Существенно отличные от групп, леченных допамином, при ,01

Таблица 2

0

0

0

0

0

0

0

10 12 11 11 12 10 10 10 10 12 13 12 10 10

11

22

22

9

22 22 13

|+4,7

53,3t2 31,7±3 43.9+2 53,3+2 31,7+3 44,0+4 50,1+3 25,0+3 43,0+6 51,8±1 35,9+2 45,2+3 54,5+3 32,9+3 46,5+3 50,9+2 32,1±2 37,2+3 50,9+2 32,1+2 38.2+3

,0

й

,0 ,2..

,0

,/«-

,о

,

,1

,4

,1

,0

,2

,1

,0

,3

56,5 56,9 71,7 58,5 63,4 27,1 32,4

4-KHt 3-CN

. -

3-tBu 3-C1 3-C1 Z-F

Me Гидрохло- В/п иглы 171-173C,8HMN,Ot-2HCl РИД (МеОН)

Ь/ц крис- 99-100C,,H2,N,Ci таллы (AcOEt-i r20)

Гидрохло- Ь/ц призмы 155-157С „Н г, N}0г-НС1 рип (EtOH)

Б/ц пласти- 142-144Сг Н,вК±Оз ны (MezCO-iPr70)

Гидро-Б/ц иглы 132-134С,9Н г,С1гИ,02«

хлорид(EtOH)«HC1 1/2НгО

63-64СмНг,С1г.,Ог (AcOEt)

Б/ц призмы 80-82C ,8H,,F,N,Ot (AcOEt)

55,96; ,52;10,8855,89; 6,69;10,88

70,57; 6,55;12,9970,65, 6,51;12,99

63,42, 6,16;11,6863,32, 6,14;11,73

73,20; 8,98;6,5773,47; 8,96;6,29

50,54; 5,42;9,8250,55; 5,51i9,71

58,631 5,68;10,2959,00, 6,04;10,19

61,36; 5,44;7,9561,32; 5,71;7,98

fj

-4

ON N5 -J О 00 IsJ

81 Э-ЗОуИН-М 4-Cl H MeMe

82 3-SOcHHs 4-Cl H-(СН4)4- Желтое масло

83

3-SOfNH-Me 4-Cl И-(СНЯ)4- Келтое масло

СОННСН О-ОСНгСН.

5

Таблица, 5

Бесцветное масло 427, 425 (1:3)

елтое масло

439, 437 (1:3)

4,47 (2Н, д, J - 5,5 Гц), 6,78 (2Н, д. J - 9 Гц), 7,07 (1Н, T.J-5,5 Гц), 7,49 (111, л, J - 8,5 Гц), 7,92 (1Н, дд, J - -8.5, 2 Гц), 8,32(1Н, д, J - 2 Гц)

16502,32 (6Н, с), 2,62 (ЗН, с), 2,71 (2Н, т, .

(00)J - 5,5 Гц), 4,04 (2Н, т,Л - 5,5 Гц),

4,54 (2Н, fl.J - 5,5 Гц), 5,88 (1Н, ш), 6,85 (2Н, л, J 9 Гц), 7,25 J2H, д, J -9 Гц), 7,56 .ОН, л, J - в.5 Гц), 7.99 (Ш, M,J -8,5, 2Гц), 8,ЗТ (1Н, д, J -2 Гц)

16441,55-1,97 (4Н, м), 2,32-2,72 (4Н, м),

(00)2,87 (2Н, т. J - 6 Гц), 4,07 (2Н, т,

J - 6 Гц), 4.52 (2Н, ш), 6,82J2H, д, J - 9 Гц), 7,09 (2Н, д.л . 9 Гц), 7,36 (1Н, д, J - 8,5 Гц), 7,70 ( Ш, ш), 7,83 (1Н, дд, J - 8,5, 2 Гц), 8,34 (1Н, д, J - 2 Гц)

о го

j О СО

ю

U)

о

16441,57-1,98 (4н,м), 2,34-2,77 (4Н, м),

(С-0)2,83 (2Н, т, J - 5,5 Гц), 4.С8 (2Н, т,

J 5,5 Гц), 4,53 (2Н, д, J - 5,5 Гц), S,84 (2H, д, J - 9 Гц), 7,16 ОН, ш), 7,25 (2Н, дд, J - 9 Гц), 7,55 (1Н, д, J - 8,5 Гц), 8,03 (1Н, дд, J - 8,5, 2 Гц), 8,40 (1Н, д. J - 2 Гц)

85 р 4-ОНв Н-(СИ4)4-

86 2-F 4-Р 5-F -(СНС),.- Желто масло

Светло-желтое мисло

461

16461,62-1,8 4Н, м), 2,45-2,75 (АН, м), 2,83

(С-0)(6Н, с), 2,89 (2И, т, J - 6 Гц), 3,96

(ЗН, с), 4,10 (2Н, TKJ-6 Гц), 4,55 (2Н, д. J - 5,5 Гц), 6,88 (2Н, д, J - 9 Гд), 7,05 (1Н, д, J « 8,5 Гц), 7,27 (2Н, д, J - 9 Гц), 8,12 (1Н, дд,Л-8,5, 2 Гц). 8,22 (1Н, д, J - 2 Гц)

«

N

-J О СО N1

1660 1,57-2,10 (4Н, м), 2.48-2,80 (4Н, м), (С-0) 2,90 (2Н, т, J - 6 Гц), 4,10 (2Н, т,

J - 6 Гц), 4.48-4,72 (2Н, м), 6,67-7,14 (2Н, м), 6,89 (2Н. д. J 9 Гц), 7,25 (2Н, д, J - 9 Гц), 7,73-8,13 (1Н, т).