Способ получения производных фуробензизоксазола Советский патент 1991 года по МПК C07D491/04 A61K31/343 A61K31/423 A61P9/12 C07D498/04 

Изобретение относится к способу получения новых производных фуро- .бензизоксазола, обладающих гипотони- ческЪй, урикозурной и мочегонной активностью, которые могут найти применение в медицине.

Цель изобретения - получение но- ,вых производных фуробензизоксазола, Обладающих ценными биологически активными свойствами с минимальным побочным эффектом

Пример 1 о В охлажденный льдом раствор /-аллил-6-окси-З-фенил- -1,2-бензизоксазола (17,5 г) в хлористом метилене (500 мл) добавляют

небольшими порциями м-хлорнадбензой- ную кислоту (20,8 г) при перемешивании, и смесь подвергают дефлегмации в течение 4 ч„ После охлаждения данной смеси добавляют воду и водный раствор 2Н гидроокиси натрия (80 мл), и данную смесь экстрагируют хлористым метиленом Слой хлористого метилена промывают водой и сушат Путем отгонки растворителя получают 18 г /,8-дигидро-З-фе нилфуро(2,3-d)-1,2- -бензизоксазол-7-метанола, ТоПЛ„ 10/ 109°С(, Это соединение характеризуется масс-спектром, имеющим молекулярный ионный пик при т/е 26/.

о

XI

Ј

СЛ

ю

со

16 1,2 г /,8-ди

Пример 20 Смесь

гидро -3-фенилфуро (2,3-d) -1,2-бензиэок сазол-/-метанола, полученного в примере 1, 35 мл уксусного ангидрида и 160 мл бензола подвергают дефлегмации в течение 5 ч„ После отгонки растворителя под вакуумом остаток растворяют в 200 мл хлористого метилена и в этот перемешиваемый раствор медленно добавляют 4,8 г брома После продолжающегося в течение 10 ч перемешивания при комнатной температуре растворитель отгоняют Остаток очищают при помощи капиллярной хроматографии, используя в качестве элюента хлористый метилен, и получают 1,6 г /-ацетоксиметнл-5-бром- /, 8-дигидро- -3-фенилфуро(2,3-с1)-1,2-бензизоксазо- ла« Часть (1,5 г) этого соединения перемешивают с 30 мл этанола и 10 мл водного раствора 2Н гидроокиси натрия, и эту смесь подвергают дефлегмации в течение 10 мин„ После охлаждения эту смесь делают кислой добавлением 15 мл 2Н НС1. В смесь добавляют воду, и полученные в результате кристаллы отделяют фильтрацией. Промывают данные кристаллы водой, получают 0,9 г 5-бром-/,8-дигидро-З-фе- нилфуро(2,3-с)-1,2-бензиэоксазол-/- Метанола, тс пл 164-165,5 С„ Это соединение характеризуется масс- спектром, имеющим молекулярный ионный пик при tn/e 345 и 34/„

i

Пример 3. Часть (0,7 г) 5-бром-/,8-дигидро-З-фенилфуро(2,З-d -1,2-беизизоксазо-/-метанола, полученного в примере 2, растворяют в 50 мл ацетона В перемешиваемый раствор постоянно по каплям добавляют смесь окиси хрома (VI) (1 г), воды (3 мл) и концентрированной серной кислоты (1,4 г), и раствор затем перемешивают при комнатной температуре в течение 6 ч Нерастворимые веществ отфильтровывают всасыванием,, После отгонки ацетона в остаток добавляют воду, и смесь экстрагируют простым эфиром.Слой этого этилового эфира про мывают водой и сушат «После отгонки растворителя остаток рекристаллизуют ацетоном - водой, и получают 0,4 г 5-бром-/,8-дигидро-З-фенилфуро(2,З-d -1,2-бензизоксазол-/-карбоновой кис- лоты, TO плс 241,5-243°С (с разложением) t

Элементный анализ„

,-

/6452 10

15

20

25

- -С 53,36; Н 2,80;

30

40

45

50

Вычислено, N 3,89„

С,6Н10ВМОФ

Найдено, %: С 53,66; Н 2,89; N 3,/3„

Пример 4. Часть (10 г) /,8-дигидро-З-фенилфуро(2,3-d)-1,2- бензизоксазол-/-метанола, полученного в примере 1, растворяют в 300 мл хлористого метилена„ В охлажденный льдом раствор при перемешивании добавляют хлористый сульфурил (9 г). Затем эту смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 8 ч, Растворитель, отгоняют, и полученный в результате остаток очищают при помощи капиллярной хроматографии, используя в качестве элюента хлористый метилен,, Получают 3,3 г 5-хлор-7,8- дигидро-3-фенилфуро(2,3-й)-1,2-бенз- изоксазол-/-метанола. Это соединение (3,3 г) растворяют в 100 мл ацетона, и к этому перемешиваемому раствору по каплям добавляют смесь окиси хрома (VI) (4 г), воды (6 мл) и концентрированной серной кислоты (5,9 г)„ Затем этот раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 2,5 ч. Нерастворимые частицы отфильтровывают при помощи отсасывания После отгонки ацетона в этот остаток добавляют воду, и смесь экстрагируют простым эфиром Слой простого эфира промывают водой и сушат, после чего отгоняют растворитель Данный оста- ток рекристаллизуют ацетонитрилом, и получают 1 г 5-хлор-/,8-дигидро-3- -фенилфуро(2,3-d)-1,2-бензизоксазол- /-карбоновой кислоты, т.пл, 221 - 224 С. Это соединение характеризуется масс-спектром, имеющим молекулярный ионный пик при т/е 315

Пример охлажденный льдом раствор /-аллил-5-хлор-З- -(2-фторфенил)-6-окси-1,2-бензизокса- зола (9,5 г) в хлористом метилене (200 мл) по небольшим порциям добавляют при перемешивании м-хлорнад- бензойную кислоту (16,4 г) и этот раствор последовательно дефлегмируют в течение 3 ч„ После охлаждения раствора добавляют воду и 100 мл водного раствора 2Н гидроокиси натрия, и смесь экстрагируют хлористым метиле-, ном Слой хлористого метилена промывают водой и сушат. Путем отгонки растворителя получают 6,5 г 5-хлор- -/.8-дигидро-З-(2-фторфенил)фуро

51

(2,3-d)-1,2-бензизоксазол-7-метано- ла, Toiui. 136-139°С, Это соединение характеризуется масс-спектром,имеющим молекулярный ионный пик при т/е 319.

Пример 6„ Часть (6,4 г) 5-хлор-7,8-дигидро-3-(2-фторфенил)- -фуро(2,З-d)-1,2-бензизоксазол-/-метанола , полученного в примере 5, растворяют в 150 мл ацетона„ К перемешиваемому раствору по каплям добавляют смесь окиси хрома (VI) (/,2 г), воды (15 мл) и концентрированной серной кислоты (10,2 г), и эту смесь перемешивают в течение 8 ч при комнатной температуре. Нерастворимые вещества отфильтровывают всасыванием,, После отгонки ацетона добавляют воду, и смесь экстрагируют этиловым эфиром Этот слой этилового эфира промывают водой и сушат После отгонки растворителя остаток рекрис- таллизуют ацетоном-водой,и получают 6,0 г 5-хлор-7,8-дигидро-3-(2-фтор- .фенил)фуро(2,3) 1-2 -бензизоксазол- -7-карбоновой кислоты, т0пл0 199-200° Это соединение характеризуется масс- спектром, имеющим молекулярный ионный пик при т/е 333

Элементный анализ, .. Вычислено, %: С 57,59; Н 2,/2; N 4,20,

C,6H9ClFNO j,

Найдено, %: С 57,50; Н 2,77; N 4,40„

Пример /.В охлажденный льдом раствор /-аллил-5-хлор-З- -(2-хлорфенил)-6-окси-1,2-бензизокса- зола (4,5 г) в хлористом метилене (200 мл) при перемешивании небольшими порциями добавляют 6,6 г м-хлор- надбензойной кислоты смесь последовательно дефлегмируют в течение

- (2,6-дифторфенил)-6-окси-1,2-бенэ- изоксазола (3,1 г) в хлористом метилене (80 мл) при перемешивании небольшими порциями добавляют 6 г

35 м-хлорнадбенэойной кислоты,-и эту смесь дефлегмируют в течение 5 ч. После охлаждения смеси добавляют воду и водный раствор 2Н гидроокиси натрия, и смесь подвергают экстраги40 рованию хлористым метиленом,, Слой хлористого метилена промывают водой и сушато Путем отгонки растворителя получают 2,8 г 5-хлор-З-(2f6-дифторфенил) -/,8-дигидрофуро(2,З-d)-1,24 ч. После охлаждения смеси добавляют 45 -бензизоксазол-7-метанола,, т0пл. воду и 50 мл водного раствора 2Н гид- 166-169°С. Это соединение характе- роокиси натрия, и эту смесь.экстра- ризуется масс-спектром, имеющим молекулярный ионный пик при т/е 337. Пример 10 В перемешиваемый

гируют хлористым метиленом Слой

хлористого метилена промывают водой и

сушат. Путем отгонки растворителя по- 50 раствор 2,8 г 5-хлор-З-(2,6-дифтор-

лучают 4,6 г 5-хлор-З-(2-хлорфенил)- фенил)-7,8-дигидрофуро(2,3-d)-1,2-бензизоксазол-7-метанола, полученного в примере 9, в ацетоне (50 мл)

по каплям добавляют смесь оксида

-7,8-дегидрофуро(2,З-d)-1,2-бензизок- сазол-7-метанола, т.пл, 162-163°С„ Это соединение характеризуется масс- спектром, имеющим молекулярный ионный 55 хрома (VI) (3„0 г), воды (7 мл) и пик при т/е 335.концентрированной серной кислоты

Пример 80 Часть (4,5 г) 5-хлор-З-(2-хлорфенил)-7,8-дигидро- фуро-(2,3)-1,2-бензизоксазол-7-мета(4,2 г). Перемешивание продолжают при комнатной температуре в течение 9 ч. Нерастворимые вещества отфильт

нола, полученного в примере /, растворяют в 200 мл ацетона„ В перемешивав мый раствор по каплям добавляют смесь

окиси хрома (VI) (4,9 г), воды (10мл) и концентрированной серной кислоты (.6,9 г), и результирующую смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 8 ч Нерастворимые вещества отфильтровывают всасыванием. После отгонки ацетона в остаток добавляют . воду, и раствор экстрагируют этиловым эфиром Слой этилового эфира промывают водой и сушат„ После отгонки

5 растворителя остаток рекристаллизуют из смеси ацетон - вода и получают 2,6 г 5-хлор-З-(2-хлорфенил)-7,8-ди- гидрофуро(2,З-d)-1,2-бензиэоксазол- 7-карбоновой кислоты, т3пл, 220

221,5 С. Это соединение характери5

зуется масс-спектром, имеющим молекулярный ионный пик при т/е 349,

Элементный анализ„

Вычислено, %: С 54,88; Н 2,59-; N 4,00,

Cf6H9ClzN04

Найдено, %: С 54,86; Н 2,66; N 4,01„

Пример 9. В охлажденный

0 льдом раствор 7-аллил-5-хлор-3- (2,6-дифторфенил)-6-окси-1,2-бенэ- изоксазола (3,1 г) в хлористом метилене (80 мл) при перемешивании небольшими порциями добавляют 6 г

5 м-хлорнадбенэойной кислоты,-и эту смесь дефлегмируют в течение 5 ч. После охлаждения смеси добавляют воду и водный раствор 2Н гидроокиси натрия, и смесь подвергают экстраги0 рованию хлористым метиленом,, Слой хлористого метилена промывают водой и сушато Путем отгонки растворителя получают 2,8 г 5-хлор-З-(2f6-дифторфенил) -/,8-дигидрофуро(2,З-d)-1,25 -бензизоксазол-7-метанола,, т0пл. 166-169°С. Это соединение характе- ризуется масс-спектром, имеющим молекулярный ионный пик при т/е 337. Пример 10 В перемешиваемый

по каплям добавляют смесь оксида

хрома (VI) (3„0 г), воды (7 мл) и концентрированной серной кислоты

(4,2 г). Перемешивание продолжают при комнатной температуре в течение 9 ч. Нерастворимые вещества отфильтровывают всасыванием Ацетон отгоняют В остаток добавляют воду и раствор экстрагируют этиловым эфиром Слой этилового эфира промывают водой и сушат о После отгонки растворителя остаток рекристаллизуют из смеси ацетон - вода и получают 1,0 г 5-хлор-З-(2,6-дифторфенил) - /, 8-ди- гидрофуро(2,3-с1)--1,2-бензизоксазол- -/-карбоновой кислоты, тспл„ 239,5- 241 С. Это соединение характеризуется масс-спектром, имеющим молекулярный ионный пик при т/е 351

Элементный анализ„ ,

Вычислено, %: С 54,64; Н 2,29; N 3,98. C,6HSC1FN04

Найдено, %: С 54,77; Н 2,29; N 3,980

Пример 11,. Часть (1,51 г) 5-хлор-7,8-дигидро-3-фе нилфуро(2,3-d -1,2-бензизоксазол-/-метанола растворяют в 80 мл 2-дихлорэтанас К раствору добавляют 1,11 г перманганата калия и 185 мг 18-Краун-6, и смесь перемешивают в течение 16 ч при температуре, лежащей в пределах от комнатной до 50°Сс, После этого добавляют 126 мг сульфита натрия и 30 мл воды, и смесь перемешивают при комнатной температуре. После добавления разбавленной НС1 и этилацетата нерастворимый остаток отфильтровывают и сложноэфирный слой промывают насы- ценным водным раствором кислого карбоната натрия. К полученному водному щелочному раствору добавляют водный раствор 4Н I1C1 и этилацетаТс Этил- ацетатньй экстракт промывают водным раствором NaCi, сушат и отгоняют этилацетаТс После перекристаллизации из смешанного растворителя, состоящего из тетрагидрофурана и ацетона, получают 5-хлор-/,8-дигидро-3-фенил- фуро(2,3-сО-1,2-бензизоксазол-/-кар- боновую кислоту в количестве 500 мг (выход 32%), тлшо 253-255°С„

Пример 12. 5-хлор-/,8-ди- гидро-3-фенилфуро(2,3-с)-1,2-бензизо ксазол-/-метанол (1,8 г) растворяют 80 мл 1,2-дихлорэтана. К раствору добавляют 2,8 г перманганата калия и 1,9 мл ТДА-1 (СН3ОСН2СНгОСНгСН7)3кЗ и смесь кипятят при нагревании в течение 1,25 чс Пйсле охлаждения смеси добавляют 1,9 г сульфита натрия и 80 мл воды, и смесь перемешивают в течение 30 мин при комнатной темпе

0 с Q 5

5

ратуре При перемешивании к смеси добавляют 20 мл водного раствора 4Н НС1 и простой эфир и нерастворимый осадок отфильтровываютс Эфирный слой промывают 0,5 Н гидроксидом натрия и к полученному щелочному водному раствору добавляют водный раствор 4Н НС1 и простой эфир о Эфирный экстракт промывают водным IfeCl, сушат и отгоняют простой эфир о После перекристаллизации из смешанного растворителя, состоящего из тетрагидрофурана и ацетона, получают 5-хлор-7,8-дигидро-З-фенил- фуро(2,3-(1)-1,2-бензизоксазол-7-кар- боновую кислоту в количестве 800 мг (выход 43%), т0пл0 253-255°С„

Пример 13 Воду (20 мл) добавляют к 3,58 г перманганата калия,, К этому раствору-, охлажденному на бане с ледяной водой„ добавляют раствор Aliquet 336, торговая марка фирмы Henkel А„С для (СН3)7-СН3 3С1 в 4 мл толуола После этого добавляют суспензию в толуоле (6 мл) 1,0 г 5-хлор-/,8-дигидро-З-фенил- фуро(2,3-d)-1,2-бензизоксазол-7-мета- нола, а затем еще 20 мл толуола. После 23-часового перемешивания при температуре от комнатной до 50°С добавляют 4,8 г гептакристаллогидрата сульфита натрия и небольшое количество воды, и смесь перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре. После добавления разбавленной НС1 и простого эфира нерастворимый осадок отфильтровывают и органический слой промывают водным раствором 1Н гидроксида натрия К полученному водному щелочному раствору добавляют водный раствор 4Н НС1 и простой эфир, Эфирный экстракт промывают водным раствором NaCi, сушат и эфир отгоняют, в результате чего получают 5-хлор- -7,8-дигидро-3-фенилфуро(2,З-d)-1,2- -бензизоксазол-7-карбоновую кислоту в количестве 300 мг (выход 28%), Топл 252-255°С„

Предлагаемые соединения обладают гипотонической, урикозурной (urico- soric) и мочегонной активностью и, следовательно, полезны для лечения гиперурикемии, отеков и гипертонии,

Известны соединения, которые имеют урикозурную и мочегонную активности, как и предлагаемые соединения, и являются феноксиуксусными кислотами, типичным представителем которых служит тиениловяя кислота,,

Обычные мочегонные гипотонические агенты широко используются как лекарства первой помощи при лечении гипертензии, но они могут вызвать с большой долей вероятности в качестве побочного эффекта гиперурикемию. Более того, гипертензия часто усложняется гиперурикемией и считается, что многие случаи гиперурикемии вызыва- ются нарушениями в выделении мочевой кислотьи Известно, что тиениловая кислота должна быть потенциальным мочегонным средством, имеющим урикозур- ную активность, но продажа или раз- работка этого соединения в большинстве стран приостановлена из-за высокой вероятности появления побочного эффекта, такого, как нарушения работы печенио

Предлагаемые соединения имеют как урикозурную так и мочегонную активность и оказывают минимальные побочные эффекты на печень

;

Мочегонную и урикозурную активности предлагаемых соединений опре- деляют при помощи следующего эксперимента

Методика эксперимента

Семинедельных крыс Wistar-Luamichi которые голодали в течение 24 ч, делят на две группы из четырех или пяти особей так, что животные каждой группы должны выделять почти одинако- вое количество мочи. После вынуж- . денного мочеиспускания крысам перо- рально вводят испытываемые соединения, которые суспендированы в физиологическом растворе хлористого нат- рия, содержащем 3% аравийской камеди, в дозированном объеме 25- мл на 1 кг живого веса0 Предлагаемые соединения обычно вводятся в количестве 10 мг/кг Контрольным крысам дают только фи- зиологический раствор хлористого натрия, содержащего 3% аравийской камеди Животные размещаются в индивидуальных металлических клетках,и моча, выделенная каждым животным, собирается в течение 6-24 ч после введения испытываемых соединений или физиологического раствора хлористого натрия после полного голодания. Объем мочи непосредственно считывается по измерительному цилиндру после принудительного мочеиспускания в него, и вычисляется количество мочи на 1 кг веса животного о Количество мочевой кислоты, выделенной в моче, определяется при помощи способа урнказа-каталаял , Результаты эксперимента предстап- лены в табл, 1 и 2 (номера соединений, приведенные в таблицах, связаны с номерами примеров)

Как следует из табл. 1 и 2 предлагаемые соединения проявляют значительные уровни мочегонной и урикозур ной активностей, которые являются пролонгированными и зависящими от дозы.

Яри сравнении активности экскреции мочевой кислоты предлагаемых соединений с экскрецией тиениловой кислоты по методике, аналогичной приведенной, первые проявляли уместную активность при пониженном уровне дозы по сравнению с последним

Установлено, что предлагаемые соединения обладают низкой токсичностью Например LD (мышь, оральное применение) соединения примера 4 имеет токсичность 1,1 г/кг о Это подтверждает, что все другие предлагаемые соединения обладают такой же низкой токсичностью, как это соединение.

Формула изобретения

1о Способ получения производных фуробензизоксазола общей формулы

1

ы

R,

соон

R и R - водород или галоген;

R.J - галоген,

отличающийся тем, что соединение общей формулы

° СН2ОН. где R - R имеют указанные значения подвергают окислению действием окислителя в среде инертного органического растворителя J

2. Способ по пэ1, отличающий с я тем, что окислитель выбирают из группы, состоящей из оксидов металлов, таких, как окись хрома или перманганат калия.

Таблица 1

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению производных фуробенз- изоксазола ф-лы 1- -соон где оба радикала R 1 и R - Н или атомы галогена и R-J- атом галогена, обладающих гипотонической, урикозурной и мочегонной активностью. Цель - раэ- гработка способа получения указанных соединенийо Получение ведут окислени- ем соответствующего спирта до кислоты. Предпочтительно окислитель выбирают из группы, состоящей из оксидов ме- J таллов, таких, как окись хрома или перманганат калия„ 1 з0п0 ф-лы, 2 табл„ сл

Ислытываеное соединение

Количество мочи

3 rpvirna 10

0-6 ч кл/кгI

5,,9 24,,9 20,,8 22,,1 16,,1 20,5+3,0

100

152,6

100

113,8

100

125,3

34,,8 39,,/ 36,9.1,1 39,2i1,1 32,3+1,0 39,,9

Т а 6 л я в 2

2,23+0,15

3,85+0,20 3,23+0,09

4,52+0,12 3,61+0,16

4,14+0,43

IOO11,6Э±0,83

119,013,76+0, 76

10010,95+0,36

139,813,30+0,71

10011,11+0,60

114,815,20+1,01

100

118,3

100

121,4

100

136,8