Способ получения 6,8-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-7-(1-пиперазинил)-1-винилхинолин-3-карбоновой кислоты или его гидрохлорида Советский патент 1987 года по МПК C07D401/04 A61K31/4709 A61K31/496 A61P31/04 

1

Продолжение та 2

Г

Изобретение относится к способу получения нового соединения 6,8-ди- фтор-1,А-дигидро-А-оксо-7-(1-пипера- зинил)-1-винилхинолин-3-карбоновой кислоты или его гидрохлорида, обла- 5 Pseudomonas aeruginosa V-1 0,20 дающего высокой антибактериальной активностью.Р. aeruginosa I FO 12689 1,56

Цель изобретения - синтез нового

соединения, обладающего ценными свой- Acinetobacter anitratus ствами. .Ш IID 87612,5

Антибактериальная активность пред. лагаемого соединения приведена в Alcaligenes faecalis табл. 1.

Таблица 1

0104002

1,56

Bacillus subtilis PCI 219 0,39

Staphylococcus aureus 209

S. atireus Terajuma S. epiderimidis IID 866

Escherichia coli NIHT TC

E. coli ATCC 10536

Proteus vulgaris I FO 3

P. mirabilis IID 994

P. morganii IJD 602

Klebsiella pneuraoniae

I FO 3512

Enterobacter cloacae

IID 977

Citrobacter freundii

IID 976

Serratia marcescens

IID 618

Shigella sonnei IID 969

Salmonella enteritidis

IlD 604

Versinia enterocolitica

IID 981

1

Продолжение табл.1 2

Г

aeruginosa V-1 0,20 sa I FO 12689 1,56

Alcaligenes faecalis

0104002

1,56

ШК - минимальная ингибирующая концентрация.

Свойства и преимущества известного и предлагаемого соединений приве- дены в табл. 2 (защитное действие против экспериментального инфециро- вания мышей Е. coli MZ 4707).

Т а б. л и ц а 2

25

АМ-782 - известное соединение 6- фтор-1 винил-7-(1-пиперазинил)-4- -оксо-1,4-дигидро-хинолин-З-карбоио- вая кислота;

АМ-838 - предлагаемое соединение 6,8-дифтор-1-БИНШ1-7-(1-пиперази- нил)-4-оксо-1,4-дигидро-хинолин-З- -карбоновая кислота.

Как видно из табл. 2, предлагаемое соединение обладает двукратной антибактериальной активностью по сравнению с известным по защитному действию против экспериментально инфецированной мьшам Е. coli MZ4707.

Пример 1, Гидрохлорид 6,8- -дифтор-1,4-ДИГИДРО-4-ОКСС-7-(I-пи- перазинил)- -винилхинолин-3-карбонс- вой кислоты.

К раствору, содержащему 0,2 г гидроксида натрия, 2,5 мл воды и 2,5 мл этанола, добавляют 0,2 г этилового эфира 7-(4-ацетил-1-пиперазинил ) -1-(2-хлорэтил)-6,8-дифтор- -1,4-дигидро-4-оксохинолин-Згкарбо- новой кислоты и смесь нагревают при перемешивании 3 ч при 80-90 С. После

313

охлаждения смесь сильно подкисляют концентрированной соляной кислотой.

Осадок отфильтровывают и перекрис- таллизовывают из воды, получают гиД- рохлорид 6,8-дифтор-1,4-дигидро-4- -оксо-7-(I-пиперазинил)-1-винилхино- лин-3-карбоновой кислоты, т.пл. 267- 270°С (с разл.) масс-спектр щ/е 335 ().

Исходный продукт этиловый эфир 7-(4-адетил-1-пиперазилин)-1-(2-хлор- этил)-6,8-дифтор-1,А-дигидро-4-сксо- хинолин-3-карбоновой кислоты получен следующим образом.

Смесь этилового эфира 6,7,8-три- фтор-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-кар- боновой кислоты (4,1 г), безводного карбоната калия (5,2 г), 2-бромэтано- ла (9,5 г) и ДМФ (90 мл) пер емешива- ют при 100°С в течение 10 ч. После выпаривания смеси досуха остаток об- рабатьшают водой, экстрагируют дихлор метаном, промывают водой, сушат и отгоняют.

Твердый остаток перекристаллизовывают из этанола, получают этиловый эфир 6,7,8-трифтор-1,4-дигидро-1-(2- -оксиэтил)-4-оксохинолин-3-карбоно- вой кислоты (т.пл. 175-177 С).

Смесь приведенного выше эфира

1-(2-оксиэтил)-хинолина (1,2 г), .пиперазина (1,7 г) и пиридина (10мл) кипятят с обратным холодильником в течение 4 ч. После выпаривания смеси досуха остаток обрабатывают водой подщелаченной карбонатом калия, и экстрагируют дихлорметаном. Органический слой промывают родой, сушат, испаряют, получают этиловый эфир 6,8-дифтор-1 ,4-дигидро-1-(2-оксиэтил) -4-ОКСО-7-(1-пиперазинил)-хинолин-3- -карбоновой кислоты.

К раствору указанного эфира 7-(1- -пиперазинил)-хииолина (1,1 г) и.ук-

Редактор Е.Папп Заказ 2375/58

Составитель .Жукова Техред В.Кадар

Корректор

Тираж 371Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР

по делам изобретений и открытий П3035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-полиграфическое предприятие, г. Ужгород, ул. Проектная, 4

0

5 0

5

0

Q

с

5

14

сусной кислоты (6,5 мл) добавляют 0,4 г уксусного ангидрида и смесь перемешивают при 80°С в течение 1 ч. После отгонки растворителя остаток обрабатывают водой и экстрагируют дихлорметаном. Органический слой промывают водой, сушат и отгоняют, получают этиловый эфир 7-(4-ацетил-1-пиперазинил) -6 ,8-дифтор-1,4-дигидро-1- -(2-оксиэтил)-4-оксохинолин-3-карбо- новой кислоты.

К охлажденному льдом раствору, содержащему указанные эфир 7-(4-аце- тил-1-пиперазинил)-хинолина (1,0 г), пиридин (0,27 г) и хлороформ (30 мл), по каплям добавляют раствор, содержащий . тионил хлорид (3,2 г) и хлоро форм (13 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре 15 ч. Растворитель отгоняют.

Остаток слегка подщелачивают водным раствором карбоната калия, экстрагируют хлороформом, промывают водой , сушат и испаряют. Остаток очи щают хроматографированием на окиси алюминия, использовав в качестве элю- ирующего агента хлороформ, получают этиловый эфир 7-(4-ацетил-1-пиперазинил) -1-(2-хлорэтил)-6,8-дифтор-1 ,4- -дигидро-4-оксо-хинолин-З-карбоновой кислоты.

Формула изобретения

Способ получения 6,8-дифтор-1,4- -ДИГИДРО-4-ОКСО-7-(1-пиперазинил)-1- -вилилхинолин-3-карбоновой кислоты или ее гидрохлорида, отличающийся тем, что этиловый эфир 7-(4-ацетил-1-пиперазинил)-1-(2-хлор- этил)-6,8-дифтор-1,4-ДИГИДРО-4-ОКСО- хинолин-3-карбоновой кислоты обрабатывают щелочью и целевой продукт выделяют или переводят в его гидрохло- рид.

Корректор Г.Решетник

Изобретение касается замещенных хинолинкарбоновых кислот, в частности получения 6,8-дифтор-1,4- ДИГИДРО-4-ОКСО-7- l -пиперазинил -1- винилхинолин-3-карбоновой кислоты (ХК) или ее гидрохлорида (ГХК),которые обладают антибактериальной активностью и могут быть использованы в медицине. Цель - создание новых более активных веществ указанного класса. Получение ХК ведут из этилового .эфира 7- 4-ацетш1-1-пиперази- 2-хлорэтилЗ-6,8-дифтор-1,4- дигидро-4-оксихинолин-3-карбоновой кислоты и щелочи в водно-этанольной среде при нагревании с последующим вьщелением ХК или превращением ее в гидрохлорид обработкой конц. НС1 ГХК имеет т.пл. 2в7-270°С (с раз- лож.). Испытания показывают, что ГХК обладает в два раза большей антибактериальной активностью, чем 6-фтор-1-винил-7- l-пиперазинил -4- оксо-1,4-дигидрохинолин-З-карбоновая кислота. 2 табл. I СО СлЭ Од СП О)