Способ получения ксантоновых производных Советский патент 1989 года по МПК C07D493/04 A61K31/353 A61P1/00 

t

Изобретение относится к способу получения ксантоновых прризводаых, обладаКицих диуретическим (урикозу- ; рическим) действием при низкой ток- личности.

Цель изобретения - получение ксантоновых производных, обладанщих цен- ньми биологически активными свойствами.

Пример 1. К смеси 2-алкид-З- окси-4-метш1-9-оксо-9Н-ксантена (11 г) и хлороформа (800 мл) до(5ав- -яют 9,5 г мета-хлорнадбензойной каслоты. Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 ч, после чего смесь отстаивают в течение ночи. К этой смеси добавляют карбонат калия (20 г) и воду (500 мл) Образующуюся смесь подвергают экстракции хлороформом. Хлороформный слой высушивают, растворитель отгоняют. Остаточный продукт отгонки пе- ректисталлизовывают из этанола.

Получают 10 г 2,3-дигидро-2-окси- метил-11-метил-5-оксо-5Н-фуро(3,2-Ь) ксантена, т. пл. 242-243 С.

С

4

см

Целевое соединение имеет масс- йпектр, включающий молекулярный ионный пик при т/е 282.

Пример2, К охлажденной льдом (1меси 16,1 г 2,3-дигидpo 2-oкcимeтил- 11-метил-5-оксо-5Н-фуро (3,2-Ь )ксан- Уёна, полученного по примеру 1, и ЗООО мл ацетона добавляют по каплям с; одновременным перемешиванием смесь трехокиси хрома (57 г), воды (280 мл) и концентрированной соляной кислоты (84 г). Полученную смесь .выдерживают li течение ночи и фильтруют. Фильтрат

1ыпаривают досуха в вакууме. После

добавления воды твердые кристаллы 1 звлекают путем фильтрации, промываю одой и высушивают.

I После перекристаллизации из смеша ijoro растворителя метанола с дихлор- Jteтaнoм 11,1 г 2,3-дигидро- 1-метнп-5-окср-5Н-фуро(3,2-Ь)ксан- тен-2-карбоновой кислоты, т. пл. : 97-299 С.Целевое соединение имеет масс- спектр, включающий молекулярный ион- ггый пик при т/е - 296.

П р и м е р З. Смесь 4 аллил-8- (3)тор-3-окси-9-оксо-9Н-ксантена (1,4 г 1 |1ета-хлорнадбензойной кислоты (1,2 г lit хлороформа (250 мл) перемешивают йри комнатной температуре в течение $ ч и затем выдерживают в течение . После добавления карбоната калия 2 г) и воды (50 мл) смесь экс 1 рагируют хлороформом. Хлороформньй слой высушивают, растворитель отгоняют. Остаточный продукт отгонки Йерекристаллизовьшают из этанола.

Получают 1,2 г 7-фтор-1 ,2-дигид- ()о-2-оксиметил-6-оксо-бН фуро(2,3-е) Ксантена,. т. пл. 220-22l c. Целевое (Соединение имеет масс-спектр, вклю- Чающий молекулярный пик при ш7е 286.

Пример4. К охлажденной льдо фмеси 8,0 г 7-ФТОР-1,2-дигидpo-2 0кcимeтил-6-oкco-6H-фypo(2,3-c)кcaн t: eнa, полученного по примеру 3, и 1000 мл ацетона добавляют по каплям И-одновременным перемешиванием смесь Трехокиси хрома (14 г), воды (70 мл) и концентрированной серной, кислоты 24 г). Полученную смесь выдерживают течение ночи и фильтруют. Фильтрат йьшаривают досуха в вакууме. После добавления воды твердые кристаллы извлекают гутем фильтрации, п1)омы- вают водой и высушивают.

JQ

15

35

20

25

, о

Q 5

0

5

После перекристаллизации из N,N- диметилформамида (ДМФ) получают 8,1 г 7-фтор-1,2-дигидро-6-оксо-бН-фуро (2,3-с)ксантен-2-карбоновой кислоты, т. пл. 262-265°С.

Целевое соединение имеет масс- спектр , включающий молекулярный ионный пик при т/е 300.

П р и м е р 5. Смесь 2-аллил-8- фтор-3-окси-4-метил-9-оксо-9Н-ксан- тена (9,0 г), мета-хлорнадбензойной кислоты (8,0 г) и хлор.оформа (1000мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 5 ч и вьщерживают в течение ночи. К данной смеси добавляют карбонат калия (20 г) и воду (500 мл). Полученную смесь экстрагируют хлороформом. Хлороформный слой высушивают, растворитель отгоняют. Остаточный продукт отгонки растворяют в ацетоне (1000 мл). К перемешанному раствору добавляют смесь трехокиси хрома (21 г), воды (120 мл) и концентрированной серной кислоты (36 г). Добавление осуществляют по каплям при комнатной температуре. После вьщержки в течение ночи смесь фильтруют, фильтрат выпаривают досуха в вакууме После добавления воды образующиеся твердые кристаллы извлекают путем фильтрации, промьгеают водой и высушивают .

После перекристаллизации из этанола получают 5,0 г 6-фтор-2,3-ди- гидро-11-метил-5-оксо-5Н-фуро(3,2-Ь) ксантен-2-карбоновой кислоты, т.пл. 292-295°С.

Целевое соединение имеет ма.сс- спектр, включающий ионный молекулярный пик при т/е 314.

П р и м е р 6. Смесь 4-аллил-8- хлор-3-окси-9-оксо-9Н-ксантена (15 г), метахлорнадбензойной кислоты (14 г) и хлороформа (1000 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 5 ч и вьздерживают в течение ночи. К данной смеси добавляют карбонат калия (20 г) и воду (500 мл). Полученную смесь экстрагируют хлороформом. Хлороформный спой высушивают, растворитель отгоняют. Остаточный продукт отгонки растворяют в ацетоне (2000 мл), К перемешаннсжу раствору добавляют по каплям при комнатной температуре смесь трехокиси хрома (15 г), воды (90 мл) и концентрированной серной кислоты (26 г). После вьщержки в течение ночи смесь фильтсмесь фильтруют, фильтрат выпаривают досуха в вакууме. После добарления воды твердые кристаллы извлекают путем фильтрации, промывают водой и высушивают.

После перекристаллизации из этанола получают 0,9 г 11-xлop-2,3-ди- гидpo-5-oкco-5H-фypo(3,2-b)кcaнтeн- . 2-карбоновой кислоты, т. пл. 290- ° 2934. .

Целевое соединение имеет масс- спектр, включающий молекулярный ионный пик при т/е 316.

П р и м е р 9. Смесь 2-аллил- 4-хлор-8-фтор-3-окси-9-оксо-9Н-ксан- тена (2,8 г), мета-хлорнадбензойной кислоты (4,7 г) и хлороформа (100 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 5 ч и затем вьщерживают в течение ночи. К данной смеси добавляют карбонат калия (10 г) и воду (200 мл) и полученную смесь экстрагируют хлороформом. Хлороформный слой

15

20

руют, фильтрат выпаривают досуха в вакууме. После добавления воды твердые кристаллы извлекают путем фильтрации, промывают водой и высушивают. После перекристаллизации из этанола получают 8,0 г 7-хлор-1,2-дигид- ро-6-оксо-бН-фуро(2,3-е)ксантен-2- карбоновой кислоты, т. шт. 283-286 С.

Целевое соединение имеет масс- спектр, включающий молекулярный ионный пик при т/е 316.

П р и м е р 7. Смесь 4-ajijraji-3- окси-9-оксо-9Н-ксантена (10 г), мета-хлорнадбензойной кислоты (21 г) и хлороформа (1000 мл) перемещивают при комнатной температуре в течение 5 ч, затем вьщерживают в течение ночи. К данной смеси добавляют карбонат калия (40 г) и воду (1000 мл). Полученную смесь экстрагируют хлороформом. Хлороформный слой высушивают растворитель отгоняют. Остаточ- ГТ рЛа Р . ;«

вору добавляют по каплям при комнат тоне (500 мл). К перемешанному

гл:-Го п - ™ : .и ;„Г f - 30 U а ;,. 0. ое .,„ .0.-

руют, фильтрат выпаривают Досуха в „„, „,,„ ,есь

фильтруют, фильтрат выпаривают в вакууме досуха. После добавления воды твердые кристаллы извлекают путем фильтрации, промьгоают водой и высушивают.

После перекристаллизации из этанола получают 1,0 г 11-хлор-6-фтор- 2,3- дигидро-5-оксо-5П-фуро(3,2-Ь)ксантен- 2-карбоновой кислоты, т. пл. 300-С.

Целевое соединение имеет масс- , включающий ионный молекулярный пик при т/е 334.

Пример 10. Смесь 4-аллил-2- хлор-3-окси-9-оксо-9Н-ксантена

(2,9 г), мета-хлорнадбензойной кислоты (3,5 г) -и хлороформа (3000 мл) перемешивают при комнатной температуре в .течение 5 ч и затем выдерживают ° в течение ночи. К данной смеси добавляют карбонат калия (10 г) и воду. , (200 мл), полученную смесь экстраги- руют хлороформом. Хлороформный слой

«- - „ -, „- высушивают, растворитель отгоняют.

мешанному раствору «« авляют gS полученный А-хлор-1,2-дигидро-2-ок- лям при комнатной температуре смесь „ б-оксо-6Н-фурр(2,3-с)ксантен трехокиси хрома (1,7 г), воды (.10 мл; ацетоне (300 мл). К перемешанному раствору добавляют по

вакууме. После добавления воды твердые кристаллы извлекают путем филь т- ;рации, промывают водой и высушивают.

После перекристаллизации из эта- 35 нола получают 4 г 1,2-дигидpo-6-oкco- 6H-фypo(2,3-c)кcaнтeн-2-кapбoнoвoй

кислоты, т. пл. 283-286 С.

Целевое соединение имеет масс- спектр, включающий ионный молекуляр- 40 ный пик при т/е 282.

П р и м е р 8. Смесь 2-аллш1-4 - хлор-3-окси-9-оксо-9Н-ксантена (2,0 г), мета-хлорнадбензойной кислоты (3,6 г) и хлороформа (100 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 5 ч и затем выдерживают в течение ночи. К данной смеси добавляют карбонат калия. (8 г) и воду (200 мл), полученную смесь экстрагируют хлороформом. Хлороформный слой высушивают, растворитель отгоняют. Остаточный продукт отгонки ра- створяют в ацетоне (400 мл), К переr JISAWIvriX.ri. . 7 - f г

я концентрированной серной кислоты (3 г). После выдержки в течение ночи

019А

смесь фильтруют, фильтрат выпаривают досуха в вакууме. После добарления воды твердые кристаллы извлекают путем фильтрации, промывают водой и высушивают.

После перекристаллизации из этанола получают 0,9 г 11-xлop-2,3-ди- гидpo-5-oкco-5H-фypo(3,2-b)кcaнтeн- . 2-карбоновой кислоты, т. пл. 290- ° 2934. .

Целевое соединение имеет масс- спектр, включающий молекулярный ионный пик при т/е 316.

П р и м е р 9. Смесь 2-аллил- 4-хлор-8-фтор-3-окси-9-оксо-9Н-ксан- тена (2,8 г), мета-хлорнадбензойной кислоты (4,7 г) и хлороформа (100 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 5 ч и затем вьщерживают в течение ночи. К данной смеси добавляют карбонат калия (10 г) и воду (200 мл) и полученную смесь экстрагируют хлороформом. Хлороформный слой

15

20

. ;«

каплям при комнатной температуре Смесь трехокиси хрома (3,3 г), воды (17 мл) и концентрированной серной Кислоты (5 г). После вьщержки в течение ночи к данной смеси добавляют йзопропанол (10 мл). Полученную смесь фильтруют, фильтрат выпаривают дб- суха в вакууме. После добавления во- твердые кристаллы извлекают путем фильтрации, промьшают водой и высу- 1пивают.

После перекристаллизации из этанола получают 1,7 г. 4-хлор-1,2-дигид- :ю-6-oкco-6H-фypo(2,3-c)кcaнтeн-2- шрбоновой кислоты, т. шт. 292-295 С I Целевое соединение имеет масс-т рпектр, включаюпщй ионный молекуляр- |ный 1тик при т/е 316,

I П р и м е р 11. Смесь 4-аплил-1- хлор-3-окси-9-оксо-9Н ксантена (3,0 г), мета-хлорнадбензойной кислоты (7,2 г) и хлороформа (500 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 5 ч и затем вьщержи- вают в течение ночи,. К данной смеси добавляют карбрнат калия (20 г) и воду (400 мл), полученную смесь экстрагируют хлороформом. Хлороформный слой высушивают, растворитель отгоня |Ют. Остаточный продукт отгонки растворяют в ацетоне (300 мл), К перемешанному раствору добавляю:т по кап- |лям при комнатной температзгре смесь трехокиси хрома (3,3 г), воды (17 мл и концентрированной серной кислоты (5 г). Прсле выдержки в течение ночи смесь фильтруют, фильтрат выпаривают досуха в вакууме. После добавления воды твердые кристаллы извлекшот пу тем фильтрации, промьгоают водой и высушивают.

После перекристаллизации из этанола получают 1,6 г 5-хлор-1,2 -дигид- ро-6-оксо-6Н-фуро(2,3-с:)ксантен- 2-карбоновой кислоты, т. пл. 255- 258°С.

Целевое соединение имеет масс- спектр, включающий ионный молекулярный пик при т/е 316. - Пример 12. Смесь 4-аллил- 3-окси-1-метш1-9-оксо-9Н-ксантена (3,00 г), мета-хлорбензойной кислоты (8 г) и хлороформа (500 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 5 ч и затем выдерживают в течение ночи. К данной смеси добавляют карбонат калия (20 г) и воду (400 :УЛ) , полученную смесь экстрагируют хлороформом. Хлороформный слой высушивают, растворитель отгоняют. Остаточный продукт отгонки растворяют в ацетоне (500 мл). К перемешанному раствору добавляют по каплям при комнатной температуре смесь трехокиси хрома (5,5 г), воды (25 мл) и концентрированной серной кислоты (8,5 г). После вьздержки в течение ночи смесь фильтруют и фильтрат выпаривают досуха в вакууме. После добавления воды твердые .кристаллы извлекают путем фильтрации, промывают водой и высушивают.

После перекристаллизации из этанола получают 1,5 г 1,2-дигидро-5- метил-6-оксо-6Н-фуро(2,3-с)ксантен- . 2-карбоновой кислоты, т. пл. 231- 234°С.

Целевое соединение имеет масс- спектр, включающий ионный молекулярный пик при т/е 298.

Пример 13. Смесь 4-аллил- 2-хлор-З-окси-1-метил-9-оксо-9Н- ксантена (2,8 г), мета-хлорнадбензойной кислоты (6,4 г) и хлороформа (ЗОО мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 5 ч и затем выдерживают в течение ночи. К данной смеси добавляют карбонат калия (20 г и воду (400 мл), полученную смесь экстрагируют хлороформом. Хлороформный слой высушивают, растворитель отгоняют. Полученньш остаточный продук отгонки растворяют в ацетоне (500 мл К перемешанному раствору добавляют по каплям при,комнатной температуре смесь трехокиси хрома (5 г), воды (25 мл) и концентрированной серной кислоты (8 г). После выдержки в течение ночи смесь фильтруют, фильтрат вьтаривают досуха в вакууме. После добавления воды твердые кристаллы извлекают путем фильтрации, промывают водой и высушивают.

После перекристаллизации из этанола получают 1,6 г 4-ХЛОР-1,2-ди- гидpo-5-мeтил-6-oкco-6H-фypo(2,3-c) ксантен-2-карбоновой кислоты, т.пл. 284-287 С. Целевое соединение имеет масс-спектр, включаюш 1й молекулярный ионный пик при ш/е 330.

П р и м е р 14. Смесь 4-аллил-2- бром-3-окси-9-оксо-9Н-ксантена (3,0 мета-хлорнадбензойной кислоты (10 г) и хлороформа (250 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 5 ч, затем выдерживают в течение но9U70194

чи. К данной смеси добавляют карбонат калия (20 г) и воду (400 мл). Полученную смесь экстрагируют хлороформом. Хлороформный слой высушивают, растворитель отгоняют. Остаточный продукт отгонки растворяют в ацетоне (300 мл). К перемешанному раствору добавляют по каплям при комнатной температуре смесь трехокиси хрома (5 г), воды (25 мл) и концентрированной серной кислоты (8 г). После выстаивания в течение ночи смесь фильтруют, фильтрат выпаривают досуха в вакууме. После добавления воды твертЗ дые кристаллы извлекают путем фильтрации, промывают водой и высушивают.

После перекристаллизации из этанола получают 1,5 г 4-бром-1,2-дигидро /rt о -N- rrrrtdTJ ЙППЛ

10

10

могут использоваться для лечения эдемы или гипертонии.

Диуретические средства,- известные ранее, которые обладают действием урикозурия, аналогично предлагаемых соединениям представляют собой фенок- сиуксусные кислоты, типичным приме ром которых является тиениловая кислота.

Обычные диуретические гипертонические средства широко используются в качестве основных лекарств для лечения гипертонии, но они способны вызвать гиперурикемию как побочный эффект. Кроме того, гипертония часто осложняется гиперурикемией и многие случаи гиперурикемии вызываются нарушением выделения мочевой кислоты.

ла получают 1,5 г -6P°«-b/-№™ - ш таких обстоятельствах имеется 6-оксо-6Н-фуро(2,3-с)ксантен-2-кар6о-20 f //-;;,, необходимость в разО и ли. U и 11 vjjjft v - - -

новой кислоты с температурой плавления 283-286°С.

Целевое соединение имеет масс- спектр, включающий ионный молекуляр- ньй пик при т/е 360.

Пример 15. Смесь 4-аллил-3- окси-2-метил-9-оксо-9Н-ксантена (12 г), мета-хлорнадбензойной кислоты и хлороформа (700 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 5 ч, затем-выдерживают в течение ночи. К данной смеси добавляют 20 г карбоната калия и 400 мл воды. Получей- ную смесь экстрагировали хлороформом. Хлороформный слой высушивают, растворитель отгоняют. Остаточный продукт отгонки растворяют в ацетоне (2000 мл). К перемешанному раствору добавляют по каплям при комнатной температуре смесь трехокиси хрома (34 г), воды (70 мл) и концентрированной серной кислоты (30 мл). После выдержки в течение ночи смесь фильтруют, фильтрат выпаривают досуха в

25

JO

35

40

lllJri чснхггл, V--

очень большая необходимость в разработке диуретических средств, обладающих активностью урикозурия. Тиениловая кислота является потенциальным диуретическим средством, обладающим активностью урикозурия, но она может вызывать расстройство

печени. .

Б результате различных исследований установлено, что ксантоновые про- изводные обладают как действием урикозурия, так и диуретическим действием, и одновременно с этим вызывают минимальные побочные эффекты.

Фармакологическая активность предлагаемых соединений.

Диуретическое действие соединений.

Крыс разновидности Вистар-Имамиши шестинедельного возраста, которым не. давали пищу в течение 24 ч, разделили на группы по 4 или 5 крыс в каждой , так что животные каждой группы выделяли почти одинаковое количество мочи . После вызванного искусственного

руют, -. „,,,,., мочеиспускания в организм крыс вводивакууме. .После добавления воды ер45 испытуемые соединения, кодые кристаллы извлекают ,J, суспензировали в физиологичесрации, промывают водой и высушивают. растворе, содержащем 3%

после и ШФаравийской камеди. Объемная доза ввошанного растворителя этанола и ДПФ -ос .,„ „

-„л -1 -1 От-гтт-ПтТ ГГТМ -Л- МР-ТТЮ j «|

V

получают-8,7 г 1,2-дигидро-4-метил- 6-ОКСО-6Н-ФУРО(2,3-с)ксантен-2-кар- . боковой кислоты, т. пл. 2У/-/УЗ ..

Целевое соединение имеет масс- спектр, включающими ионньй молекулярный пик при т/е 296.,5

Предлагаемые соединения формулы могут быть применены в качестве диуретических (или мочегонных) средств, обладающих действием урикозурия, и

C L CЮrl-rlV--i - . --I-1-- димого соединения составляла 25 мл на 1 кг веса тела. Суспензии вводили в количестве 100 мг/кг. В организм контрольных крыс вводили орально физиоло гический . солевой раствор, содержащий 3% аравийской камеди..Животных заключали в отдельные метаболические клетки. Мочу, выделяемую каждым животным, собирали в течение 6 ч после ввода испытываемых соединений

З

0

10

могут использоваться для лечения эдемы или гипертонии.

Диуретические средства,- известные ранее, которые обладают действием урикозурия, аналогично предлагаемых соединениям представляют собой фенок- сиуксусные кислоты, типичным приме ром которых является тиениловая кислота.

Обычные диуретические гипертонические средства широко используются в качестве основных лекарств для лечения гипертонии, но они способны вызвать гиперурикемию как побочный эффект. Кроме того, гипертония часто осложняется гиперурикемией и многие случаи гиперурикемии вызываются нарушением выделения мочевой кислоты.

ш таких обстоятельствах имеется 20 f //-;;,, необходимость в таких обстоятельствах имеется 0 f //-;;,, необходимость в раз5

JO

35

40

lllJri чснхггл, V--

очень большая необходимость в разработке диуретических средств, обладающих активностью урикозурия. Тиениловая кислота является потенциальным диуретическим средством, обладающим активностью урикозурия, но она может вызывать расстройство

печени. .

Б результате различных исследований установлено, что ксантоновые про- изводные обладают как действием урикозурия, так и диуретическим действием, и одновременно с этим вызывают минимальные побочные эффекты.

Фармакологическая активность предлагаемых соединений.

Диуретическое действие соединений.

Крыс разновидности Вистар-Имамиши шестинедельного возраста, которым не. давали пищу в течение 24 ч, разделили на группы по 4 или 5 крыс в каждой , так что животные каждой группы выделяли почти одинаковое количество мочи . После вызванного искусственного

,., мочеиспускания в организм крыс вводиаравийской камеди. Объемная доза вво -ос .,„ „

C L CЮrl-rlV--i - . --I-1-- димого соединения составляла 25 мл на 1 кг веса тела. Суспензии вводили в количестве 100 мг/кг. В организм контрольных крыс вводили орально физиологический . солевой раствор, содержащий 3% аравийской камеди..Животных заключали в отдельные метаболические клетки. Мочу, выделяемую каждым животным, собирали в течение 6 ч после ввода испытываемых соединений

или физиологического солевого раствора после полного голодания. Объем мочи определяли непосредственно с помощью измерительного цилиндра после искусственного мочеиспускания в этот цилиндр. Количество мочи рас- считьшали на 1 кг веса животного, Ис Пользуя метод уриказы-каталазы, оп- |ределяли количество выделяемой мо- чевой кислоты в моче. ; Результаты биологических испыта- |ний предстайдены в таблице. 1 Как видно из таблицы, все соеди- |нения проявляют значительную диурети ческую и урикозурическую активность. ; Кроме того, предложенные соедине- ния низко токсичны.

: LDjo при оральном применении для :мышей составила мг/кг.

Формула изобретения

Способ получения ксантоновых про- изводшлх общей формулы

О

II .. X

где X и Y - независимо друг от друга водород или галоген, или С -С4-алкил; W - водород или галоген;

причем W не является водородом, когда X и Y - каж- дый водород,

отличающийся тем, что, соединение общей формулы О

X

,

W-E 1

сн -Сн-СНг

is

где W, X и Y имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с надкислог- 20 той в среде органического раствори- теля и полученное соединение общей

;формулы

25

СН20Н

где W, X и Y имеют указанные значения, по;Ь(вергают взаимодействию с триок13

1470194

lA.. Продолжение таблицы

Изобретение касается ксантонов,ык производных, в частности получения соединений общей формулы -SU-..1470194 A3

Примечание:а:р 0.05; b : р 0,01; с:: р 0,001.