Способ получения гетероциклических соединений Советский патент 1989 года по МПК C07D285/04 A61K31/433 A61P37/08 

149838

в организме, я также в изменении выработки слизи, уменьшении сокращений сердца и т.д. Указанное свойство предполагает возможность применения г пединений формулы (Т) в медицине для профилактики и лечения различных аллергических заболеваний (например, бронхиальной астмы, аллерг ичегкого насморка и т.д.) и ишемических болез-10 1ей сердца и мозга, вызываемых SRS-A.

Цель изобретения - получение новых гетероциклических соединений, ттроявляющих новый вид биологической активности, - антагонистов анафилактического соединения SRS-A в Р яду производных типдиазола.

Пример 1 (справочный)15

H-N j cHjbBr

HS S SCHjCOOCjHj Br(CHi)S S SCHjCOOCiHs

Смесь 3 г этил- 5-меркапто-1 , 3, 4-тиадиаэол-2-ил)тио ацетата, 9 г 1,З-дибромпропана, 2,02 г безводного карбоната калия, 0,01 г тетра- н-бутиламмоний бромида и 20 мл мети этилкетона интенсивно перемешивают в течение 3 ч при 60°С. В реакционную смесь прибавляют толуол и резул тирующую смесь промывают водой, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давл НИИ. Полученный остаток наносят на хроматографическую колонку с силика гелем, элюируют смесью толуола и этилацетата (9:1) и получают 1,35 г этил- ц5-(3-бромпропил)тио-1,3,4- тиадиазол-2-ил тио|ацетата.

Т.пл. 118-120 С.

Пример о

N-N

+i 1

ОН Br(CHj)jS S SCrtjCOOCiHj

о

HO V

N-N

Л i 0(CHj)j-S S SCHjCOOCiHs

nPr

Смесь 0,45 г 2,4-диокси-З-пропилацетофенона и 0,75 г этил-{ 5-(3- бромпропил)тио-1,3,4-тиадиазол-2-ил тио 1ацетата, безводного карбоната калия в метилэтилкетоне кипятят с обратным холодильником в течение 2,5 ч при интенсивном перемешивании. После охлаждения нерастворимые соединения отфильтровывают и фильтрат концентрируют при пониженном дапле- нии. К получон)ому ОС1ЛТКУ приПавлчг10

15

25

30

ют 200 мл ттилацетатп и 150 мл толуола, cNiecf- пром1-1влют разбавленным нодщ.п ;incTHopoM гидроокиси натрия и .rio;i, cyiiim нал безводным сулbf ),)Tc-iM млт иия и кониг-нтрируют при понижеипог-1 давлении. Полученный остаток нчносят на хроматографическую колонку с силик,1гелем, элюируют CMeciiVi толуола и этилацетата (10:1) и получают 0,2 г этил-1 5- (3-) 4-ацетил-3-окси -2-цропилфенокси кропил) тио-1 ,3 ,4-тиадиазол-2-ил J jaiieraTa.

Г.пл. 71-72,5°С. Вычислено,%: С 51,04;П 5,57; N 5,95; S 20,44. C,,1I,,,N,0,S,. Найдено,-г : С 51 ,07; Н 5,49;

20 N 5,79; S 20,17.

(лтедипения общей формулы (i ) являются СИЛТ.НЫМИ антагонистами по от П(11 1ению к действию SRS-A и, следовательно, п 5игодны для профилактики и различных аллергических заболеваний (например, бронхиальной астмы, аллергического насморка, уртикарии и пр.), вызываемых SRS-A, а также ишемических болезней серд-- ца и мочга, воспалений и пр., вызываемой SRR-A.

Кроме Г1Ло, предлагаемые соединения вк.шочают в сепя наряду с соединениями, обладающими антагонистической

35 активностью по отнощению к действию SRS-A, также соединения, обладающие активностью, ингибирующей выработку и выведение SRS-A, и бронхо- диллборным действием наряду с ука40 за}1ной активностьи). Предлагаемые соединения пригодны также в качестве противоязвенных агентов.

Ингибирование сокращений илеума и трахеи, вьгзываемых SRS-A и LTD.

45 У морской свинки.

Методика . С амцов морской свинки Хартлей, весящих 500-700 г, забивают ударом по сердцу. Полоски илеума и трахеи, полученные по методике Сопr,Q stantine (1965), ставят под растягивающей нагрузкой 1,0 г в ванну для изолированных органов, содержащую 10 мл раствора Тироде, уравновешенно- 141 по отнощению к смеси 95% кислоро51; да и 5% углекислот О газа при .

Ткани доводят до равновесного COCTI IH- 1П1Я в 1 ечение 60 мин. В течение зч о- гп периода раствор Тироде меняюч каждые 1 5 мин и расгяг ивающую нагрч зо I

но

А

о COONfl

40

где А

R а и Het

имеют указанные значения; X - галоген,

при их молярных соотношениях 1,2-1: :1-1,2 в органическом растворителе.

Изобретение касается гетероциклических веществ, в частности получения соединений общей формулы 4-R₁-3-OH-2-R₂-C₆H₂-O-A₁-S-Гет- S-A₂-R₃, где R₁ - низший ацил

R₂ - низший алкил

Гет - радикал тиадиазола

R₃ - низший алкоксикарбонил

A₁ и A₂ - низшие алкиленовые группы, которые являются антогонистами медленно реагирующего анафилоктического соединения SRS-A, представляющего собой смесь лейкотриенов-липоксигеназных продуктов полиненасыщенных жирных кислот, что может быть использовано в медицине для лечения аллергических заболеваний. Цель изобретения - создание новых веществ с активностью, не характерной для данного класса. Синтез ведут реакцией соответствующего диоксизамещенного соединения с галогенсодержащим продуктом ф-л П и Ш 4-R₁-3-OH-2-R₂-C₆H₂-OM (П) X-A**1-S-Гет-S-A₂-R₃ (Ш), где R_1-3, A_1-2 даны выше

M-H или щелочной метил

X - галоген при их молярном соотношении 1,2-1:1-1,2, в среде органического растворителя. Новые вещества малотоксичны (LD₅₀*981000 мг/кг), обладают пролонгированным действием и более высокой абсорбционной способностью при оральном введении. 1 табл.