Способ получения производных пиридо (3,4- )-асимм-триазина или их солей Советский патент 1981 года по МПК C07D471/04 A61K31/53 A61P29/00 

яизуют, целевые продукты ввделяют в виде основания или соли. На первой стадии реакции .предлагаемого способа осуществляют синтез производных З-нитро-4-ацилгидразино пиридина формулы W , для чего 4-галоид-3-нитропиридин вводят во взаим действие с алифатическими, аралифат ческими или ароматическими гйдразидами карбоновых кислот, в случае необходимости в присутствии кислото связующего средства. Если не исполь зуют никакого кислотосвязующего средства, то образуются гидрогалогениды соединений формулы IV., Полученные таким образом соединения формулы IV или гидрогалогенид целесообразно восстанавливать в кис лой среде химическим восстановителем циклизовать. Для этой цели можно использовать солянокислый раствор двуххлористого олова. Уменьшающее интенсивность воспале действие соединений формулы подтверж дается тем, что они при 1/10 значении 11Д,--активны против индуцированovного у крыс с помощью каррагенина отека и даже в концентрациях 0,1 мкг/мл обладают тормозящим действием, особенно в случае устойчивы к антибиотикам бактерий, напри|1ер устойчивых к стрептомицину и гидраз ду изоникотиновой кислоты бактерий или М.Kansas i i. Токсичность новых соединений незначительна. Соединения формулы Х где R озна чает п-оксифенильную группу или 3,5 -ДИМетокеифенильную группу, характе ризуются очень хорошие, уменьшающим интенсивность воспаления действием . В то время как те соединения, в которых R - октильная, тридецильная или п-метоксифенильная группа, являются отличными антибактериальными веществами. Данные по активности некоторых пoJ yчeнныx согласно изобретению соединений представлены в таблице. Уменьшающее интенсивность воспаленияБолеутоляйяцее3 Продолжение таблицы ДействиеТерапевтический показатель1,Н-октил 1,Я-феI,R-nШ1ПЭТИЛ-анизил Понижакицее температуру-5-10 Тормозящее желудочную и кишечную перистальтику 25-50 10-50 Примечани e.Zсоединениеформулы I Полученные согласно изобретению соединения в концентрации 550 мкг/мл обладают значительным действием против широкого спектра патогенных грибков (например Trichophyton rubrum, Candida albicans, Candida t гор i calls, Penici ll Iuffl digttatum, Trichoptyton mentagrophytes, Aspergtilus fIavis и др.). Соединения формулы, где R означает 3,5-ди-, метоксифенильную группу или п-оксифенильную группу, крайне енны в этом отношении. Новые соединения в концентрации 1-5 мкг/мл обладают хорошим антитуберкул оста тическ ом действием также против бактерий, которые устойчивы к гидразиду изоникотиновой кислоты и стрептомицину, например, М,Kansasti, M.ranae и т.д. В зтом отношении особенно активны п-анизил- и тридецилсоединения. Пример 1. 3-(4-Пиридил)-1,2-дигидропиридо-(3,4-е)-асимм-триазин-гидрохлорид. 15,85 г (0,1 моль). 4-хлор-З-нитропиридина вводят во взаимодействие с 13,71 г (0,1 моль) гидразида изоикотиновой кислоты в 400 мл этанола при 45-50°С. Примерно по истечении ервого часа начинается выпадение садка, который после перемешивания течение следующих 2 ч отфильтровыают и затем промьшают этанолом. олучают 26,9 г (90,8%) 4-изоникоиноилгидразино-3-нитропиридин-гидохлорида, т.пл. 272 27зс (из этаола) . 0,14 моль 4-нзоникотиноилгидразио-3-нитропиридин-гидрохлорида вносят в раствор 98,3 г (0,44 моль) дигидрата двуххлористого олова в 580 мл воды, затем прибавляют по каплям 1000 мл кондентрированной соляной кислоты. Смесь кипятят в течение 1 ч. Образовавшийся осадо1 Т фильтровьшают и высушивают. 3-(4-11и ридил)-,2-дигидропиридино-(3,4-е)-асимм-триазин-гидрохлорид получают с выходом 95,3%, т.пл. 287-288 с (из диметилформамида). Пример 2. 3-(3,4,5-Триметоксифенил)-,2-дигидропиридо-(3,4-е -асимм-триазин-гидррхлорид. Раствор 4,35 г (0,019 моль) гидразина 3,4,5-триметоксибензойной кислоты в 50 мл этанола смешивают с 3,05 г (0,019 моль) 4-хлор-З-нитропиридина. В результате нагревания д получают прозрачный раствор, из которого в течение первого часа реакции выпадает оранжево-желтого цвета осадок. Смесь вьщержйвают в т чение 2 ч при 50 С, затем охлаждают и осадок отфильтровывают. Получают 6,5 г (97,2%) 4-(3,4,5-триметоксибензоил)-гидразино-3-нитропиридин-гидрохлорида, т.пл. . После перекристаллизации сырого продукта из 50 мл этанола (после предварительной обработки содержащим эквивалентное количество соляной кислоты этилацетата и последующего фильт рования) получают моногидрохлорид, т.пл. 249-250 0. 4-(3,4,5-Триметоксибензоил)-гидразино-3-нитропиридин-гидрохлоридописанным в примере 1 методом восст навливают и циклизуют. Получают 3-(3,4,5-триметоксифенил)-1,2-дигидропиридо-(3,4-е)-асимм-триазин-гидрохлорид. Выход 95%, т.пл. 266-267 Пример 3. 3-(о-Оксифенил)-1,2-дигидропиридо-(3,4-е)-асимм-триазии-гидрохлорид. 19,0 г (0,1 моль) 4-метокси-3-иитропиридин-гидрохлорида кипятят 2 ч с 15,2 г (0,1 моль) гидразида салициловой кислоты в 250 мл этанол Образовавшиеся оранжевого цвета криста.плы после охлаждения отфильтр вывают и промьшают этанолом. Получают 29,5 г (95,2%) 3-(о-оксибензоил)-гидразино-3-нитропиридин-гидрохлорида, т.пл. (разл.). 3-(о-Оксибензоил)-гидразино-3-нитропиридин-гидрохлорид восстанав ливают и циклизуют, как в примере 1 Получают 3-(о-оксифенил)-1 ,2-дигидр 4 пиридо-(3,4-е)-асимм-триазин-гидрохлорид. Выход 93%, т.пл. 298-299 0 (из диметилформамида). Пример 4. З-Бензил-1,2-дигидропиридо- (3,4-е)-асимм-триазин-гидрохлорид. 15,85 г (0,1 моль) 4-хлор-З-нитропиридина подвергают взаимодействию с 15,0 г (0,1 моль) фенилацетилгидразина в 200 мл этанола до тех пор, пока не закончится наблюдаемое с самого начала реакции вьщеление тепла. После концентрирования раствора получают 27,8 г .(90,2%) 4-фенилацетилгидразино-3-нитропиридин-гидрохлорида, т.пл. 229-230°С (из этанола) . 4-Фенилацетилгидразино-З-нитропиридин-гидрохлорид восстанавливают и циклизуют, как в примере 1. Получают 3-бензош1-1,2-дигидропиридо-(3,4-е)-асимм-триазин-гидрохлорид с выходом 96,7%, т.пл. 278-280с (из этанола). Пример 5. Дихлоргидрат 3-(п-оксифенил)-1,2-дигидропиридо-(3 ,4-е)-асимм-триазина. 5 г(о,018 моль) хлоргидрата 3-(п-оксибензоил)-гидразина-3-аминопиридина кипятят в 100 мл изопропанола, содержащего 3 экв. соляной кислоты, в течение 2 ч с обратным холодильником. Первоначальное вещество бледно-розового цвета превращается в красные блестящие кристаллы. Послте охлаждения смеси в конце реакции кристаллы отфильтровываютj получая в результате 4,9 г (91,6 г) продукта, т.пл. 317-318 С. После перекристаллизации из диметилформамида температура плавления оставалась неиз-;. менной. Пример 6, Хлористоводородная соль 3-(2 -окси-3 -нафтоил)-1,2-дигидропиридо-(3,4-е)-асимм-триазина., 35,1 г (0,095 моль) 3-(2-окси-3-нафтоил)-гидразино-3-аминопиридина кипятят в 300 мл изопропанола, содержащего Г5% соляной киcлotы в течение t ч, затем смесь охлаждают, образовавшийся красный осадок отфильтровьшают и промьшают этанолом, получая 30,3 г (97,2%) продукта, . т.пл. 246-247 С (из изопроп&нола; . Пример 7. Хлористоводородная соль 3-(3,5-дийетоксифенил)-1,2-дигидропиридо-(3,4-е)-асимм-триазина. 16,2 г (0,049 моль) 3-(3,5-димет оксибензоил)-гидразино-3-аминопириди на кипятят в 400 мл изопропанола, содержащего 15% соляной кислоты, в течение 2 ч при перемешивании. Мгновенно образовавшийся осадок отфильтровывают только после завершения реакции, затем смесь охлаждают. Выход 13,2 г (86,3%) кирпично-красных небольших иглообразных кристаллов, т.пл. 212-21-fc. Пример 8. 3-Октилпиридо-(3,4-е)-асимм-триазин. К раствору 40 г (0,12 моль) 4-пеларгоилгидразино-3-нитропирйдинаи 91,7 г (0,41 моль) дигидрата двзгхлористого олова в 500 мл воды по каплям добавляют 800 мл концентриро ванной соляной кислоты и смесь поддерживают при слабом кипении. После кипячения еще в течение 1 ч образовавшийся желтый осадок фильтруют, промывают водой, сушат. Выход 50 г, т.пл. 78-79 С. Без высушивания добавляют к раствору 138 г (42 сантимоль) цианоферрата калия (|И) в смеси 700 мл воды и 113 мл концентрированной гидроокиси аммония. Температуру суспензии поддерживаю в течение 1 ч при при перемешивании. После фильтрования осадок промывают водой, высушивают и экстрагируют с помощью хлороформа. Посл выпаривания растворителя продукт подвергают кристаллизации из этанол Выход 14,75 г (50%), т.пл. 46-47 с. Пример 9. 3-(Фенилэтил)-пиридо-(3,4-е)-асимм-триазин. К раствору 25 г (0,087 моль) 4-фенилпропионилгидразино-3-нитропиридина в растворе 59 г (0,26 моль) дигидрата двухлористого олова в 350 мл воды ПС каплям добавляют 610 мл концентрированной соляной кислоты со скоростью, необходимой для нагревания реакционной смеси до слабого кипения. После кипячения смеси в течение 1 ч и охлаждения ее до 10с образовавшийся осадок фильт ют и промывают водой до отделения его от кислоты. Получают 40,5 г комплекса олова, окрашенного в желтый цвет, затем его сушат. Выход 75%, т.пл. 1&5-106 с. Полученный продукт при перемешивании добавляют к раствору 40 г (0,012 моль) цианоферрата калия (III) в 320 мл воды. превращенному ранее в щелочной с помощью 50 мл концентрированной гидроокиси аммония. После вьщерживания смеси в течение 1 ч при 0-5С осадок фильтруют и промьшают зтанолом. После высушивания растворителя получают 10,6 г (51,7%)блестящих коричневых кристаллов, т.пл. 7(-77°С (из этанЬла). Пример 10. 3-(п-Анизил)-пиридо-(3,4-е)-асимм-триазин. 42,1 г (0,14 моль) 4-анизилгидразина-3-нитропиридина добавляют к раствору 98,3 г (0,44 моль) дигидрата двухлористого олова в 580 мл воды, затем после добавления по каплям 1000 мл концентрированной соляной кислоты смесь кипятят в течение 1 ч. Полученный кирпично-красный осадок отфильтровьшают, тщательно отсасывают и добавляют еще во влажном состоянии к 480 мл 20%-ного раствора цианоферрата калия (III), охлажденного до О С и превращенного ранее в щелочной с помощью 100 мл концентрированной гидроокиси аммония. Смесь вьщерживают в течение 1 ч при , затем образовавшийся желтый осадок отфильтровывают и сушат. Выход 90%, т.пл. 113-114 С. После выд,ушивания его экстрагируют горячш хлороформом. Выпарив - растворитель, получают 20 г (58,2%) продукта, т.пл. 198199С. Формула изобретения Способ получения производных пиридо-(3,4-е)-асимм-триазина общей формулы где R - Сд--(алкил, фенил замещен; НЫЙ ГИДРОКСИЛЬНОЙ ГРУППОЙ или одной или несколькими алкоксигруппами, фенил-С -С г -алкил, оксинафтил или пиридил, или их солей, .отличающийся тем, что производное пиридина общей ормулы Сг

9 88882310

где X - атом галогена или (L -С -алк-где R имеет указанные выше значения,

оксигруппа, вводят во взаимодействиев кислой среде восстанавливают и

с ацилгидразином общей формулы циклизуют с последующим вьоделением

R-CO-NH-NHj, где R имеет указанныецелевых продуктов в виде основания

вьше значения, полученный ацилгидра-s или соли,

зинонитропиридин общей формулыИсточники информации,

| Y-HH NH-dO R принятые во внимание при экспертизе

Mo JLtltl 1. Патент США № 3882111 ,

«V- ll«2кл. 260-238, опублик. 1975.