Способ получения производных пиридо/3,4-е/-асимм.-триазинов или их солей Советский патент 1979 года по МПК C07D471/04 A61K31/53 

Яйзуют и попученное соединение окнспяют при 10-150 С с последующим выделением цепевохт продукта в виде основания ипи сопи.

В первой стадии способа, предпагаемого согласно изобретению, синтез производных 3 нитро 4 ацилгидразинопиридина общей формулы (IV) осуществляют таким образом, что 4-гапоид-3-нитропиридин вводят во взаимодействие с аиифатическими, аралифатическями или ароматическими гидразиДами карйоновых кислот при lO-lSO C в присутст ВИИ кислотосвязываюшего средства. Если кислогосвязываюшее средство не применяют, то образуются гидрога1|огентщы соединения обшей формулы ( f),

Полученные таким образом соединения общей формулы ( V) или их гидро гапогениды целесообразно восстанавливать в кислой среде при использовании химического восстановителя и циклизо-вать. Для этой цели моЖно применять предпочтительно солянокислый раствор двуххлористого олова.

Последнюю стадию окисления можно осуществить, используя кислород воздуха либо окисляющее вещество. В первом случае дигидроййридо-асИ лм.триа- ЗИН получают предпочтительно в вакууме при интенсивном токе , при этом протекает реакция ароматизации. Последний способ применяют в основном тогда, когда предварительно дигидропиридо- ,4-е|-асимм.-триазины получают в виде гидрогалогенйдов,

В качестве окислителей испол ьзуют, например, цианоферрат (Ш} калия, перекись водорода в этаноле и в известных случаях хлорное железо (,11).

При мер 1. 3-(п-Aниэил)ЧIИpидo- 3,4-ej-асимм.-триазин.

- 25,0 г to, 158 MOHbJ 4-хлор-3-ни1 ропиридина вводят во взаимодействие с 26,18 г 0,158 моль) гидразида анисовой кислоты в 500 мл атанопа , до прекращения выделения теПла реакции. Выпадение осадка жептотх) цвета заканчивается примерно за 60 мин. Его отфильтровывают и промывают этанолом. Получают 44,9 г (88,9%) гидрохпорида 4-(п-анизил)-гидразино-3-нитропиридина в виде продукта желтого цвета, т. пл. 28Ос (из е-ганола).

42,1 г 10,14 моль) гидрохлорида 4-(п-аниз л)-гидразино-3-нитропиридина вносят в раствор 98,3 г (0,44 моль дигидрата двуххлористого олова в

580 мл воды, а затем добавляют по каплям 1000 мл концентрированной соляной кислоты. Далее смесь кипятят в течение 1 ч. Обр азов авщийся осадок кирпичного цвета отфильтровывают, хорощо отсасывают и еще во влажном, состоянии вносят в 48О мл охлажденного до О С 209о-ного раствора цианоферрата (111) калия, который предварительно подщелачивают 100 мл концентрированной гидроокиси аммония. Смесь выдерживают в течение 1 ч при 5С, . затем обр;ззовавщийся осадок отфильтровывают, высущйвают и экстрагируют горячим хлороформом. Путем . концентрирования раствора получают 20г 58,2%) целевого продукта, т.пл, 198-199С.П р и м е р 2. 3 Фенилэтил)-пиридо(3,4-е)-асимм.триазин.

К -раствору 1б,4 г (ОД мопь) гидразида фенилпропионовой кислоты в 400 мл этанола при перемешивании добавл5цот 15, 85 г (0,1 моль) 4-хлор-3-нитропиридина. Вследствие протека:ния умеренной экзотермической реакции температура смеси -повыщается от 23 до 30 С, причем смесь выдерживают при этой температуре примерно 6 ч. Затем смесь охлаждают до 10 С, отфильтровывают образовавшийся осадок желтого цвета и промывают этанолом. Получают 29j5 г (91,6%) гидрохлори- да 4-фенил-пропионилгидразино-3-кит- ропиридина, т.пл. 244-245°С (из метипцеллозольва).

25 г (0,087 моль) гидрохлорида 4--фенилпропионилгидразино-3-нитро- пиридина вносят в раствор 59 г (0,26 моль) дигидрата двуххлористого олова в 350 мл воды, а затем прикапывают 610 МП ко1щентр фованной соляной кислоты с такой скоростью, чтобы реакционная смесь умеренно кипела. После кипячения смеси в течение следущего часа выделившийся осадок охлаждают до , отфильтровывают и промывают водой до исчезновения кислой реакции. Получают 40,5 г окрашенного в цвет яичного желтка комплекса олова, который после высушивания вносят при перемешивании в 320 мл подшелочетюго 50 мл концентрированного раствора гидроокиси аммония водного раст вора 4О г (0,012 моль) цианоферрата (Ш) калия. -Затем смесь выдерживают в течение 1 ч при 0-5 С и осадок от фильтровывают хлороформом, после чего растворитель концентрируют. Попучают 10,6 г {5L,7%) блестящих крисгаллов коричневого цвета, т.пл. 7677 С (этанол). П р и м е р 3. 3-Нонйппиридо-(3,4 -е)-асимм.-триааин. 3,О8 г (0,02 моль) 4-метокси-З-нитропирид-ина кипятят с 3,72 г (0,О2 моль) гидразина капрнновой 1кислоты в 60 мл этанола при перемешивании в течение 4 ч. Раствор фильтруют горячим, затем отфильтровывают выдели шийся при охлаждении светло-желтъгй осадок, отсасывают и промывают этанолом. Получают 3,ОЗ г (53,6%) 4.деканоилгидразино-3-нитропиридина, т.пл, 119-120С. 28 г (0,1 моль) 4-деканоилгидразино-3-нитропиридина растворяют в 360 мл 1в%-ного раствора дигидрата двуххлористого олова, а затем к полученному раствору прикапывбоот 450 мл концентрированной соляной кислоты. Смесь кипятят 1 ч с обратным холодильником. Выделившийся при охлаждении осадок желтого цвета отфильтровы- . веют и промывают водой. Еще во влажном состоянии его вносят в 450 мл подщелоченного 75 мл концентрированного раствора гидроокиси аммония 18%- , ноге раствора цианоферрата (Hi) калия и смесь выдерживают 1 ч при , Образовавшийс5а осадок коричневого . цвета отфильтровывают, высушивают и экстрагируют -хлороформом. Получа.ют 15 г (65,2% целевого продукта т,пл. 46-47 с .(из этанола). Приме р-4, 3-Октилпиридо-(3,4 -е)-асимм,-триазин, 3,16 г (О,О2 моль) 4-хлор-З-нитропиридина -вносят в раствор 3,44 г (0,02 моль) гидразида пепаргоновой киспоты в 80 мл этанола. После добавления наблюдается слабая экзотермичео кая реакция. Реакционную смесь перемешивают в 4 ч при этой тем пературе, затем фильтруют, и, наконец, концентрируют растворитель. Получают 45,7 г (78,8% кристаллического гйдр хлорида -4-пеларгоилгидраз 1но-3-нитро- пиридина желтого цвета, т.пл, 188189С. К раствору 40 г (0,12 моль) полученного соединения и 91,7 г (021 мол дигидрата двуххлористого олова в 500 мл водь добавляют по каплям 8ОО мл концентрированной соляной кис : ты, причем в процессе добавления смес поддерживается в состоянии слабого кипения. После добавки кипячение продол- жают в течение 1 ч, выделившийся оса- док желтого цвета отфильтровывают, промывают водой, а затем без какоголибо высушивания вносят в раствор 138 г (0,42 моль) цианоферрата (1U калия в-смеси 7ОО мп воды и 113 мл концентрированной гидроокиси аммония. Температуру суспензии при перемешивании поддерживают в течение 1 ч при G-5 С. После отфйльтровывания осадок промывают водой, а после высушивания настаивают с хлороформом. Удалив растворитель, продукт кристаллизуют из этанола. Получают 14, 75 г (5О%/ слоистых кристаллов красного цвета, т.пл, 46-47°С. П р и м е р 5, 3-Тридецилпиридо-( 3,4-е) -аси мм.-триазин. Реакция 1,54 г (0,01 моль) 4-метокси-3-нитропиридйна с 2,42 г (0,01 моль) гидразида миристиновой кислоты в этаноле, осуществляемая, как в абзаце 1 примера 3, приводит к получейи1ю 24,6 г (67,3%) 4-миристилгидразино-3-нитропиридина. Продукт плавится при С (поспе перекристаллизации из этанола), 36,4 г (ОД моль 4-миристилгидразино-3 нитропиридина вносят в раствор 67,5 г (0,3 моль) дигидрата двуххлористого олова в 400 мл водь:, а затем к раствору прикапывают 7ОО мл концентрированной соляной кислоты. Затем раствор или образующийся позднее осадок в течение 1,5 ч кипятят с обратным холодильником. После охлаждения и отфильтрования осадок промывают водой. Полученный комплекс олова без высушивания вносят в предварительно подщелоченный 75 мл концентрирован- ,ной гидроокиси аммония раствор 98,5 г (О,3 моль) цианоферрата (Ш) калия в 500 мл воды. Смесь выдерживают 1 ч при СХ-5 С, После отфильтровыванияосадок промешают водой, высушивают и настаивают с хлороформом. Остаток после концентрирования растворителя кристаллизуют из этанола. Получают 19,5 г (62,2% кристаллов красного цвета, , С, П р и м е р 6, 3-(4 -Пирндил)-пиридо-(3,4-е)-асимм.-триазин. 15,85 г (о, 1 моль) 4-хлор-3-НИ1 ропиридина вводят во взаимодействие с 13,71 г (0,1 моль) гидразида изоникотиновой кислоты в 400 мл этанола при 45-50°С. Примерно в конце первого 76 чаёа взаи(у1одействия начинает выпадать осадок, который после следующего перемешивания в течение 2 ч отфильтровывают и промывают этанолом. Получают 26,9 г (90,Ь%/.гидрохпорйда 4-иэоникотиноилгидраэино-З-нитропиридина, т. пл, 272-273 С (из этанола). . Полученный продукт восстанавливают как в примерах 1-5, циклизуют и окисляют. Получают 3-(4 -йиридил)-пиpидo-(3,4- }-acимм,-тpиaзин с выходом 43,9%, т.пл. 169-170 С (из хлороформа) . П р и м е р 7. 3-(3,4,5-Триметдкс фенип)-пиридо-(3,4-е)-асимм.-триазин. Раствор 4,35 г (0,019 моль) гндра зида 3,4,5-триметоксибензойной кислоты, в 50 мл этанола смешивают с 3,05 (0,019 моль) 4-хпор-3-нитропиридина. Путем нагревания до 50 С получают ис тинный раствор, иэ которого в первый час реакции выпадает осадок оранжевожелтого цвета. Смесь выдерживают 2 ч при 50 С, затем охлаждают и осадок отфильтровывают. Получают 6,5 г (97,) гидрохлорида 4-(3,4,5-триметоксибензоил)-гидразино-3 нитропиридина, т.пл. 24О°С. После перекристаллизации сырого продукта из 50 мл этанола (после предварительной обработ ки (содержащим эквивалентное количество соляной кислоты этилацетатом и последующего за этим фильтрования) образуется моногидрохлорид, т, пп. 249- 25О°С. Полученный продукт восстанавливают циклШуют и окисляют,как в примерах 1-5, Получают 3-(3,4,5-тримётоксифенил)-пиридо-( 3,4-е)-асиым.-триазин в виде кристаллического вещества красного цвета. Выход 68,2%, т.пл. 204 2О5°С (из хлороформа). П р и м е р 8 3-(3,5-Диметоксифенип)ч1:иридо-(3,4-е)-асимм.-триазин. 38,0 г (0,2 моль) гидрохлорида 4-метокси-3-нитропиридина подвергают взаимодействию с 39,2 г (0,2 моль) гидразида 3,5-диметоксибензойной кисл ты в 600 мл этанола при кипячении в течение 8 ч. После охлаждёния смеси отфильтровывают ватообраэный осадок цвета охры. Получают 62,0 г (87,8% гидрохлорида 4-( 3,5-диг 5етоксибензоил) -гидразино-3-нитропиридина. После пер кристаллизации из изопропанола, т.пл. его 252-253с. Образовавшийся продукт восстанавливают, циклизуют и окисляют по при2мерам 1-5. Получают 3-(3,5-диметоксйфенип)-пиридо-( 3,4-е)-асимм.-триазин, выход 93%, т.пл. 1S8-159 C. П р и м е р 9. 3-(2-Окси-3-нафтил)-пиридо-(3,4-е)-асимм.-триазин. 30,8 г (0,2 моль) 4-метокси-3-нитропиридина подвергают взаимодействию с 40,4 г (0,2 моль) гидразида 2-окси-З-нафтойной кислоты в 600 мл этанола при кипячении в течение 5 ч. После охлаждения смеси отфильтровывают осадок, который затем перекристал- лизбвывают из диметипформамида. Получают 57,9 г (89,4%) 4-(2-окси 3-нафтоип)- гидразино- 3-нитропиридина в виде кристаллического вещества желтого цвета, т.пл, 261-262°С. Образовавшийся продукт восстанавливают, циклизуют и окисляют . ,по примерам 1-5. Получают 3-(2-окси-3-нафтил)Пиридо-( 3,4,-е)-асимм.-триазин, выход 38,2%-, т.пл. 256-257 0 (из диметилформамида). Пример 10, З-(о-Оксифенил) -пиридо-(3,4-е)-асимм.-триазин. 19,0 г (0,1 моль) гидрохлорида 4-ме токе и-3-нитропиридина кипятят 2 ч с 15,2 г (0,1 моль) гидразида салициловой кислоты в 250 мл этанола. Образовавщиеся кристаллы оранжевого цвета после охлаждения отфильтровывают и промывают, этанолом. Получают 29,5 г (95,2%) гидрохлорида 3-(о-оксибенэоил)-г идразино-3-нитро- пиридина, т.пл. (с разл). Образовавщийся Продукт восстанавливают, циклизуют и окисляют, как в примерах 1-5, Получают 3-(о-оксифенил)-пиридо-(3,4-е)-асимм.-триазин в виде блестящего кристаллического ве-; щества, выход 69,3%, т.пл. 182-18. Пример 1, 3(п-Оксифенил)-пиридо-( 3,4-е)-асимм.-триазин, 15,85 г (ОД моль) 4-хлор-3-нитропиридина подвергают взаимодействию с 15,2 г (О,1 моль) гидразида п-оксибрнзойной; кислоты в 200 мл этанола при 40 С, После протекания реакции в течение примерно 30 мин начинается выделение из раствора кристаллов желтого цвета. Их отфильтровывают по истечении 2 ч и прокрывают этанолом. Получают 26,0 г (83,7%)сырого гидрохлорида 4-(п-оксибензоИл)-гидразино-3-нитропиридина. 1 После повторногоi растворения в щелочном растворе т.пл. 28а-281°С, 9 Образовавшееся соединение восстанавливают, цикпизуют и окисляют п6 примерам 1-5. Получают З(п-оксифени -пиридо-(3,4-е)-асимм.-триазин, выход 91,7%. Кристаллическое вешество кирпичного цвета плавится при 288289 СЧиз атанола). Пример 12, 3-(Бензил)-пири- . до-(3,4-е)-асимм,-триазин, 15,85 г (0,1 моль) 4-хлор-3-нитропиридина подвергают взаимодействию с 15,0 г (1 моль) фенипацетилгидрази на в 20О мл этанола при комнатной температуре до прекращения наблюдаемогчэ сначала выделения теппа. После концентрирования рартвора получают ;27,8 (90,2%) гидрохлорида 4 -фенилацетигегидразино-З-нитропиридина, т.пл. 229-230 С (из этанола). Образовавшийся продукт восстанавли вают-, циклизуют и окисляют, как в при ёме pax 1-5. Получают 3-(бензил)-пиридо-(3,4-е)-асимм.-триазин в виде аморфного вещества светло-коричневого цвета, выход 89%, т.пл. 1б7-168°С (из этайола). Формула изобретения Способ получения производных пири- до-(3,4-е)асимм.-триазинов формулы фенил, заС - Г - где К 20 мещенный одной или гидроксилом или 12 несколькими алкоксигруппами, .фенил Cj- С - алкил, оксинафтип или Пиридил, или их солей, отличающий с я тем, что производное пиридина общей формулы где X - атом галогена или с, -с,алкоксигруппа, в присутствии кислото. связывающего средства при 10-15Cfb подвергают взаимодействию с ацилгидразином общей формулы R - СО ЫН - МНг (П1) образовавСаийса при этом ацилгидразиноо нитропирадин общей формулы жн-кя-Оо-в де R имеет вышеуказанные , осстанавливают в кислой среде и цик- изуют и полученное соединение при 1О-150 С окисляют с последующим выделением целевого продукта в виде oci. нования или соли. Источники 1нформации, принятые во внимание при экспертизе 1. Патент США М 3882111, кл. 26О-248, О6.05.75.