Способ получения производных триазолилдиоксоланов-1,3 Советский патент 1989 года по МПК C07D405/06 A01N43/653 C07D405/06 C07D317/00 C07D249/08 

315

(4 г) в безводном rpei-бутаноле (40 мл) и безводном тетрагидрофура- не (80 мп) при 0°С 3 атмосфере азота.

Эвакуируют оборудование реакции при температуре , добавляют перфторпропилен и реагирующую смесь держат при этой температуре в течение 2 ч, а затем при комнатной температуре еще 10 ч.

Реагирующую смесь выпаривают и полученный остаток растворяют в хлористом метилене и воде. Отделяют

нию 7., за исключением полосы в

органическую фазу, сушат над сульфа- is вает ИК-спектр аналогичньй соедине- том натрия, вьтаривают до сухости и получают масло темного цвета (5,5 г), которое подвергают сили- кагелевой хроматографии, в качестве

20

растворителя для элюирования используют смесь н-гексана и этилацетата в соотношении 1:1.

Вьщеляют 2,4 г масла оранжевого цвета, которое характери зуется как смесь соединений 5 и 6.

Вьщеленное соединение имеет следующие характеристики.

ИК-спектр, см- : 1760, 1500, 1200, 1050.

1760 см , которая отсутствует, а ЯМР-спектр кроме сигналов, указанных для соединения 7, также S 4,7 (dm, 1Н).

П р и м е р 3. Получение 2-(4-хлорфенил)-2-(1,2,4-триазолил)-ме- тил-4-(1,1 2,2-тетрафторэтокси)этил-1,3-диоксалана (соединение 9). 25Гидрид натрия (0,2 г в 80% суспен

зии в масле) добавляют к раствору 2Ч4-хлорфенил)-2-(2,1,2,4-триазолил)41етил-4-гидрЬксиэтил-1,3-диоксолана (4 г) в безводном диметилформамиде

41етил-4-гидрЬксиэтил-1,3-диоксолана (4 г) в безводном диметилформамиде

Н-ЯМР (60 МГц) ТМС в CCl.fi :30 (50 мп) при в атмосфере азота.

3,50-3,90 (т, 4Н); 3,90-4,36 (т, 1Н); Затем температуру поднимают до ком- 4,45 (S широкий, 2Н); 7,40 (S, 4Н); 7,70 (S, 1Н); 8,10 (S, 1Н).

Выделенное соединение 6 показынатной. и реагирующую смесь перемеши вают 1 ч. После нового охлаждения до О С оборудование реакции звакуинатной. и реагирующую смесь перемешивают 1 ч. После нового охлаждения до О С оборудование реакции звакуивает ИК-спектр такой же, как и у сое-. руют, добавляют перфторэтилен и все динения 5, за исключением того, что полоса в 1760 отсутствует, а ЯМР-спектр показывает кроме сигнаэто оставляют в атмосфере указанного газа на 5 ч. Затем реагирующую смесь вьшивают в воду и экстрагируют с помощью хлористого метилена, отделяют органический экстракт и промывают водой, сушат над сульфатом натрия и выпаривают до сухости. Полученный остаток (5,2 г) подвергают силикагелевой хроматографии, в качестве 45 растворителя для элюирования используют смесь н-гексана и этилацетата в соотношении 1:1.

ов, указанных для соединения 5, также 5 4,7 (dm, 1Н).

Пример 2. Получение 2-(2,4- дихлорфенил)-2-(1,2,4-триазол-1-ил)- метш1-4-(1,1,2,2,-тетрафторэтокси)- метил-1,3-диоксолана (смесь диасте- реоизомеров А+В) (соединение 3). Повторяется способ, описанный в примере 1,с тем исключением, что полученное в результате реакции окрашенное масло злюируют с помощью силикагелевой хроматографии более длительное время, и полученное красноватое масло характеризуется как смесь диастереоизомеров А+В соединения, указанного в названии примера.

Такая характеристика вьп-екает из ледующих спектроскопических данных. ИК-спектр совпадает с соединением 1 (диастереоизомер А).

Н-ЯМР (60 МГц) ТМС в 3,60- 4,55 (m, 4Н); 4,00-4,45 (m, Е) 4,75 (S широкий, 2Н); 5,65 и 5,90 (2tt, 1Н); 7,10-7,65 (т, ЗН); 7,80 (S, 1Н); 8,10 (S, 1Н).

Из хвостов вьщеляется диастерео- изометр В, указанный в табл. 1 как соединение 2.

Н-ЯМР (60 МГц) ТМС в 3,45- 3,55 (m, 5Н); 4,70 (М, 2Н); 7,10-- 7,65 (т, ЗН); 7,70 (S, 1H)j 8,10 (S, 1Н).

Выделенное соединение 8 показы

нию 7., за исключением полосы в

is вает ИК-спектр аналогичньй соедине-

20

1760 см , которая отсутствует, а ЯМР-спектр кроме сигналов, указанных для соединения 7, также S 4,7 (dm, 1Н).

П р и м е р 3. Получение 2-(4-хлорфенил)-2-(1,2,4-триазолил)-ме- тил-4-(1,1 2,2-тетрафторэтокси)этил-1,3-диоксалана (соединение 9). 25Гидрид натрия (0,2 г в 80% суспензии в масле) добавляют к раствору 2Ч4-хлорфенил)-2-(2,1,2,4-триазолил)41етил-4-гидрЬксиэтил-1,3-диоксолана (4 г) в безводном диметилформамиде

30 (50 мп) при в атмосфере азота.

Затем температуру поднимают до ком-

натной. и реагирующую смесь перемешивают 1 ч. После нового охлаждения до О С оборудование реакции звакуируют, добавляют перфторэтилен и все

это оставляют в атмосфере указанного газа на 5 ч. Затем реагирующую смесь вьшивают в воду и экстрагируют с помощью хлористого метилена, отделяют органический экстракт и промывают водой, сушат над сульфатом натрия и выпаривают до сухости. Полученный остаток (5,2 г) подвергают силикагелевой хроматографии, в качестве растворителя для элюирования используют смесь н-гексана и этилацетата в соотношении 1:1.

Вьщеляют 3,1 г желтого масла, которое характеризуется как 2-(4- -хлорфенш1)-2-(1,2,4-триазолилметил)- -4-тетрафторэтоксиэтил-1,3-диоксо- лан.

ИК-спектр, 1500, 1280, 1200, 1120.

Н-ЯМР (60 МГц) ТМС в СС1,5 : 1,65 (т, 2Н); 3,30-4,20 (т, 5Н); 4,35 (S широкий, 2Н); 5,65 (tt, 1Н); 7,45 (S, 4Н); 7,65 (S, 1Н); 8,00 (S, 1Н).

515

П р и м е р 4. Получение 2-(2,4- дихлорфенил)-2-(1,2,4-триазолил)- метил-4-(1,1,2-трифтор-2-хлорэтокси)- -метил-1,3-диоксолана (соединение 17) и 2-(2,4-дихлорфенил)-2-(1,2,4-три- азолш1)-метил-4-(1,2-дифтор-2-хлор- этенокси)-метил-1,3-диоксолана (соединение 18).

Указанные соединения получают

способом, аналогичным указанному в примере 5, начиная с 2-|(2,4-дихлор- фенил)-2-(1,2,4-триазолил)-метил-4- гидроксиметил-1,3-диоксолана и мо- нохлорфирифторэтилена.

Характеристика соединения 17.

ИК-спектр, 1600, 1270, 1170, 1130, 1050.

Н-ЯМР (60 МГц) ТМС в CDClj. 3,55-4,30 (m, 5Н); 4,70 (S широкий, 2Н); 5,85 (dt, 1Н); 7,00-7,65 (т, ЗН); 7,75 (S, Ш); (S, 1Н).

Характеристика соединения 18.

ИК-спектр см- : 1760, 1510, 1280, 1180, 1040.

Н-ЯМР (60 МГц) ТМС в CDCl.S : 3,55-4,50 (m, 5Н); 4,75 (S широкий, 2Н); 7,00-7,60 (т, ЗН); 7,75 (S, Ш); 8,10 (S, 1Н).

П р и м е р 5. Следуя процессам, указанным в предшествующих примерах, получены соединения 1-4, 10-16, 19- 21, указанные в табл. 1.

Соединение 1, 2-(2,4-дихлорфенил)- -2-(1,2,4-триазол-1-ил)-метил-4- -(1,1,2,2,-тетрафторэтокси)-метокси- -1,3-диоксолан(диастереоизомер А).

ИК-спектр, см- : 1500, 1280, 1210, 1110.

Н-ЯМР (60 МГц) тетраметилсилан

в ССЦ.: .3,60-4,55 (т, 4Н) ; 4,00- 4,45 (т, 1Н); 4,75 (S широкий, 2Н); 5,90 (tt, 1Н); 7,10-7,65 (т, ЗН); 7.,80 (S, 1Н); 8,10 (S, 1Н).

Соединение 4.

Н-ЯМР (60 МГц) ТМС в СС1 §: 3,50-4,00 (т, 4Н); 4,00-4,35 (га, 1Н); 4,50 (S широкий, 2Н); 5,90 (tt, Ш); 7,45 (S, 4Н); 7,75 (S, Ш); 8,15 (S, 1Н).

Соединение 10.

Н-ЯМР (60 МГц) ТМС в CDC1 Г: 1,45-1,90 (т, 2Н); 3,65-4,30 (т, 5Н); 4,70 (S широкий, 2Н); 5,60 (tt, 1Н); 7,00-7,60 (т, ЗН); 7,80 (S, Ш); 8,05 (S, 1Н).

Соединение 12.

Н-ЯМР (60 МГц) ТМС в CDCl.5 : 3,5-4,4 (т, 5Н); 4,45 (S широкий, 2Н);

Ю

15

20

25

зо

.

35

45

0

5

596

5,8 (tt, 1Н); 7-7,65 (т, 3 ароматических И + 3 имидазолических Н).

Соединение 13.

Н-ЯМР (60 МГц) ТМС в CDC1, S 3,6-4,2 (m, 5Н); 4,45 (S широкий, 2Н); 5,6 (S, 1Н); 6,9-7,8 (т, 3 ароматических Н + 3 имидазолш1еских Н) .

Соединение 15.

Н-ЯМР (60 МГц) ТМС в CDClj.tT. 1,20-2,00 (m, 2Н); 5,20-4,20 (m, 5Н) ; 4,35 (S широкий, 2Н); 4,90 (dm, 1Н); 7,30 (S, ЗН); 7,75 (S, 1Н); 8,00 (S, 1Н).

Соединение 16.

П-ЯМР (60 МГц) ТМС в CDClj . S : 1,30-2,00 (m, 2Н); 3,20-4,50 (m, 5Н); 4,65 (S широкий, 2Н); 5,10 (dm, Ш); 7,00-7,70 (m, ЗН); 7,80 (S, Ш); 8,05 (S, 1Н).

Соединение 19.

Н-ЯМР (60 МГц) ТМС в : 3,15-3,45 (га, 2Н); 3,50-4,30 (т, 7Н); 4,75 (S широкий, 2Н); 5,75 (tt, Ш); 7,00-7,65 (т, ЗН); 7,80 (S, Ш); 8,15 (S, 1Н).

Соединение 20.

Н-ЯМР (60 МГц) ТМС в CDC1,5 : 3,20-4,30 (m, 9Н); 4,70 (S широкий, 2Н); 5,55 и 65,70 (2tt, 1Н); 7,05- 7,75 (т, ЗН); 7,80 (S, Ш); 8,15 (S, 1Н).

Соединение 21.

Н-ЯМР 60 МГц) ТМС в CDCl. : 0,80-1,90 (m, 2Н); 3,40-4,20 (m, 5Н); 4,45 (S, 2Н); 5,70 (tt, 1Н); 7,00- 7,50 (m, ЗН); 7,70 (S, 1Н); 8,15 (S, 1Н).

П р и м е р 6. Получение 2-(2,4- дихлорфенил)-2-бромметил-4-(1,1,2,2- тетрафторэтокси)метил-1,3-диоксана.

Гидрид натрия (0,48 г в масле в суспензии 55-60%) добавили к 2-(2,4- дихлорфенил)-2-бромметил-4-гидрокси- метил-1,3-диоксолану (8,9 г), разбавленному в диметилформамиде 90 мл) при в атмосфере азота.

Затем температуру поднимают до комнатной и перемешивают реагирующую смесь в течение 30 мин. После охлаждения до оборудование реакции эвакуируют, добавляют перфторэтилен и все это оставляют в атмосфере этого газа на 20 ч при комнатной температуре.

Затем реагирующую смесь выпивают в воду и экстрагируют с помощью этилового эфира, эфирный экстракт прог-швают водой, сушат над сульфатом натрия и выпаривают до сухости.

Получают красноватое масло (8,5 г), которое используется для реакции в примере 1.

ЧК-спектр, см- : 1280, 1210, 1120.

Н-ЯМР (60 МГц) ТМС в CCl.S : 3,80 (S 1(шрокий, 2Н); 3,90-4,70 (т, Q 5Н); 5,50 и 5,70 (2tt, 1Н); 7,10- 7,70 (т, ЗН).

Пример 7. Получение 2-(2,4- ихлорфенил)-2-бромметил-4-(1,1,2,2,- тетрафторэтокси)метил-1,3-диоксо- J5 ана.

Смесь 4-(1,1,2,2,-тетрафторэток- си)метип-2,2-диметил-1-1,3-диокс ола- на ( г), 2-бром-1-(2,4-дихлорфе- нил)этанола (6 г), серной кислоты20

(0,3 МП при 96%) нагревают при 120 С в течение 3 ч, образованный во время реакции ацетон отгоняют.

После охлаждения реагирующую смесь разбавляют хлористым метиленом и про-25 мьшают водой, затем органическую фазу сушат над сульфатом натрия и выпаривают до сухости.

Получают масло темного цвета (8,8 г), которое имеет ИК-спектр и ,„ ЯМР аналогичные спектру соединения, полученного в..примере 8.

П р и м е р 8, Получение 4-(1,1,2, 2-тетрафторэтокси)метш1-2,2-диме- тил-1,3-диоксолана.

Гидрид натрия (0,91 г в 50% сус- пензии в масле) добавляют к раствору 4-гидроксиметил-1,3-дноксолана (5 г) в безводном диметилформамиде (70 мл) при в атмосфере азота.

Затем тe fflepaтypy повьшают до ком- натной и реагирующую смесь перемешивают в течение 30 мин.

После эвакуации оборудования ре- акхщи добавляют перфторэтилен и все это оставляют в атмосфере этого газа на 20 ч. Охлаждают, чтобы избежать повышения температуры.

Реагирующую смесь затем вьиивают в воду и экстрагируют с помощью этилового эфира, экстракт эфира промы- 50 вают водой, cjraiar над сульфатом натрия и выпарива:ют до сухости.

Получили масло оранжевого цвета (5 г), которое используется и реакции 55 примера 9.

ИК-спектр, 1270, 1210, 1120, 1090.

Н-ЯМР (60 МГц), ТМС в CCl4.: 1,35 (S, ЗН); 1,40 (S, ЗН); 3,65- 4,50 (т, 515; 5,75 (tt, 1Н).

Соединения, приведенные в табл. 1 считаются смесями диастереоизоимеров если нет других ссыпок.

Соединения общей формулы обладают фунгицидным действием особенно проти растительноядных грибков, которые вредят хлебным злакам (Cucurbitaceal винограду, фруктовым деревьям.

Примеры болезней растений, с которыми можно бороться предлагаемыми соединениями следующие: Erysiphe graminis на хлебных злаках; Sphaero- teca fucigenia of Cucurbitaceal (например, на огурце); Puccinia на хлеб ньк злаках; Septoria на хлебных злаках; Helminthosporium на хлебных злаках; Rhyncosporium на хлебных злаках Podosphaera leurotricha на яблонях; Uncinula necator на винограде; Ven- turia naeguelis на яблонях; Piriae- laria oryzae на рисе; Botrgtis cine- rea, Fusarium на хлебных злаках и другие болезни.

Соединения формулы еще обладают фунгицидным действием как лечебного, так и профилактического характера, а также полной устойчивостью.

Ер и м е р 9. Определение фунги- цидного действия против оидиума огурцов (Sphaerotheca fuliginea (Sclech) Salmon) .

Проифилактическое действие.

У растений огурца, сорт Marneter, выращенных в горшке в кондиционируемой среде, бьша опрыснута нижняя поверхность листьев испытуемым продуктом в растворе воды и ацетона с 20% ;ацетона. Затем растения оставили на .1 день в кондиционируемой среде, после чего опрыскали верхнюю поверхность листьев водной суспензией конидии Sphaerotheca fuliginea (200000 конидиии на 1 мп). Затем растения вновь поместили в кондиционируемую среду.

К концу инкубационного периода грибка (8 дней) определили степень зараженности по шкале от 100 (здоровые растения) до О (полностью зараженные растения).

Лечебное действие.

У растений огурца, сорт Marketer, выращенных в горшке в кондиционируемой среде, бьта опрыснута верхняя часть листьев водным раствором кондиции Sphaerotheca fuliginea (200000 конидии на 1 мл), Через 24 ч после внесения инфекции растения обработали исследуемым продуктом в растворе воды и ацетона с 20% ацетона, опрыскав обе стороны листьев.

К концу инкубационного периода грибков (8 дней), в течение которого растения находились в подходящей кондиционируемой среде, опре целили степень зараженности по шкале от 100 (здоровые растения) до О (полностью зараженные растения).

Пример 10. Определение фун- гицидного действия против оидиума пшеницы (Erysiphe graminis П„С-.) .

Профилактическое действие.

Листья пшеницы, сорт- Irnerio, выращенной в горшке в кондиционируе- мой среде, обработали путем опрыскивания с двух сторон испытуемым продуктом в растворе воды и ацетона с 20% ацетона.

Через день после нахождения в кон иционируемой среде при 20°С и относительной влажности 70% листья растений опрыскали с двух сторон водным раствором Erysiphe graminis (200000 конидии на 1 мл.). Через 24 ч нахождения в насыщенной влагой среде при 21 С растения проержали в кондиционируемой среде для нкубации грибков. В конце инкубационного периода ( 12 дней) визуально определили степень зараженности; ее коэффициент основан на шкале от 100 (здоровые растения) до О (полностью зараженные растения).

Лечебное действие.

Листья пшеницы, сорт Irnerio, выращенный в горшке в кондиционируемой среде, опрыскали с двух сторон водной суспензией Erysiphe graminis (2000000 конидии на 1 мл). Через 24 ч нахождения в насыщенной влагой среде при листья обработали испытуемым продуктом в растворе воы и ацетона с 20% содержанием ацетона с двух сторон.

К концу инкубационного периода (12 дней) бьша визуально определена степень зараженности, ее коэффициент основан на шкапе от 100 (здоровые растения) до О (полностью зараженные астения).

Результаты приводятся в таблице 2.

Пример 1. Определение фун- гицидного действия против линейной

10

И

20

25

30

35

40

45

50

55

ржавчины пшеницы (Рисс inia graminis Pers).

Профгшактическое действие. Листья пшеницы, сорт Irnerio, выращенной в горшке в кондиционируемой среде, опрыскали с двзлс сторон испытуемым продуктом в 20%растворе воды и ацетона. Через день после нахож,г(ения в кондиционируемой среде при 23 С и относительной влажности 70% листья растений опрыскали с двух сторон смесью пор Puccinia graminis Pers в тальке (100 мг спор) на 5 г талька) . Через 48 ч нахождения в насы- щеннор1 влагой среде при 21°С растения держали в ковдиционируемой среде для инкубации грибов.

В конце инкубационного периода (14 дней) бьша визуально определена степень зараженности, которой дали о коэффициент на шкале от 100 (здоровые растения) до О (полностью зараженные растения). Лечебное действие. Листья пшеницы, стэрт Irnerio, выраженные в горшке в кондиционируемой среде,опрыскали с двух сторон смесью спор Ruccinia graminis в тальке (100 мг спор на 5 г талька). Через 48 ч нахождения в насьш;енной влагой среде при листья обработали испытуемым продуктом в 20% растворе ,воды и ацетона, опрыскав с двух сторон.

В конце инкубационного периода (14 дней) бьша визуально определена степень зараженности, которой дали коэффициент на . от 100 (здоровые растения) до О (полностью пораженные растения).

Результаты испытаний приводятся в таблицах 2 и 3.

Соединение А (2,4-дихлор- феннл)-4-11ропил-1,3-диоксолан-2-ил- -метилТ -1Н-1,2,4-триазол(общепринятое название Пропиконазол).

Соединение В 1-Г2-(2,4-дихлорфе- нил)-4-(2-хлорэтокси)-1,3-диоксолан- -2-ил-метил -1Н-1,2,4-триазол (Патент США № 4338327, соединение № 17, табл. 1).

Пример 11. Профилактические действия соединений 3 и Пропиконазола . против Puccinia graminis на пшенице были определены как указано в примере 16, но обработка листьев проводилась во время вегетативного периода колошения, а заражение грибками провели через 21 день после обработки. Результаты приводятся в табл. 4.

Из этого видно, соединения общей формулы обладают более высокой фун- гицидной активностью по сравнению с аналогами по структуре и действию, о чем свидетельствуют данные табл. 3 и 4,

Формула изобретения Способ получения производных три- азолилдиоксоланов-1,3 общей

-(CH2)m-0-R2

R

СН

i N

где m 1 или 2;

Rj ;- водород или хлор;

R г.1 алкил с 4-6 атомами

фтора или -CF CF-CF, , отличающийся тем, что соединение общей формулы

в их стереохимической изомерной форме.

(CH)tt;-OH

ЧСН2

N (T N

II и

Nгде m и R имеют указанные значения, подвергают взаимодействию со фторо- лефином общей формулы

CF,CC 1

I

где Х - фтор или трифторметил, в среде диполярного апротонного растворителя или спиртового растворителя в присутствии каталитического или стехиометрического количества сильного основания в температурном интервале от 0 С до температуры окружающей среды, вьщеляют целевой продукт в виде смеси диастереоизомеров и разделяют ее на отдельные изомеры.

Таблица 1

Изобретение касается гетероциклических соединений ,в частности, способа получения производных триазолилдиоксоланов -1,3 формулы 1:R₂-O-[CH₂]_M-CH-O-CXY-O-CH₂ в их стереохимической изомерной форме, где M=1 или 2

R₂-C₂-C₃- алкил с 4-6 атомами F или -CF=CF-CF₃

X- группа формулы -CH₂-N-N=CH-N=CH

Y- группа формулы -C=CH-CH-CCL-CH=CR₁ при R₁ -H или CL , обладающих фунгицидным действием, что может быть использовано в сельском хозяйстве. Цель - получения новых более активных соединений указанного класса. Синтез ведут реакцией соединений формул П и Ш:HO-[CH₂]_M-CH-O-CXY-O-CH₂ (II) и CF=CFX₁ (III), где M,X,Y см.выше, а X₁- F или CF₃, в среде диполярного апротонного или спиртового растворителя в присутствии каталитического или стехиометрического количества сильного основания при 0-25°С. Целевой продукт выделяют в виде смеси диастереоизомеров и разделяют ее на отдельные изомеры. Новые соединения активны в отношении грибков, паразитирующих на хлебных злаках, винограде, фруктовых деревьях. Кроме того они обладают фунгицидным действием как лечебного, так и профилактического характера при полной устойчивости. 4 табл.

(CH2)m-0-R

1315001591

Таблица 2 (Sphaerotheca fuliginea /Erysiphe graminis/ Puccinia graminis)

Таблица 3 Лечебное действие против Puccinia graminis (пшеница)

35

Таблица А

Профилактическое действие против Puccinia graminis (пшеница)

45

Соединения А и В уже были определены в примере 17.