2-(П-Толуолсульфонил)-1,2,3,4-тетрагидропиразино(1,2-а)-бензимидазол в качестве промежуточного продукта в синтезе 2-замещенных 1,2,3,4-тетрагидропиразино(1,2-а)-бензимидазолов, обладающих биологической активностью Советский патент 1989 года по МПК C07D487/04 

Изобретение относится к органической химии, а именно к новому 2-(п- толуосульфонил)-1,2,3,4-тетрагидро- пиразино(1,2-а)бензимидазолу формулы

(1)

L t -SOgCeH CHs

который может быть использован в качестве полупродукта в синтезе биологически активных 2-замещенных 1,2, 3,4-тетрагидропиразино(1,2-а)бензими- дазолов.

Цель изобретения - создание нового полупродукта для синтеза биологически активных веществ в ряду 1,2, 3,4-тетрагидропиразино(1,2-а)бензими- дазола, позволяющего повысить выход целевых продуктов и сократить число стадий получения целевых соединений.

Пример 1. 2-(п-Толуолсуль- фонш1аминометил)бензимидазол (IV)- Смесь 10,9 г (0,1 моль) 0-фенилен- диамина и 15,34 г (0,08 моль) п-то- луолсульфонилглицина нагревают при температуре 130 С в течение 7 ч. После охлаждения реакиионную массу перекристаллизовывают из водного

СП

о

1чЭ СП

N9

2(СН2)20Н

NOz

ooccm.

Н

СНоОН NH2 I СООН

Н

Изобретение касается гетероциклических соединений , в частности, 2-(п-толуолсульфонил)-1,2,3, 4-тетрагидропиразино(1,2-а)бензимидазола - полупродукта для синтеза биологически активных соединений. Цель - создание новых полупродуктов для указанного назначения с лучшими выходами. Синтез ведут реакцией О-фенилендиамина с п-толуолсульфонилглицином при 130°С (7 ч) с последующей обработкой диброметаном в среде диметилсульфоксида в присутствии NAOH при комнатной температуре (15 ч). Выход 88,6%, т.разл. 226-227°С, брутто-формула C₁₇H₁₇N₃O₂S. Путем снятия тозильного радикала и последующего ацилирования или алкилирования незамещенного 1,2,3, 4-тетрагидропиразино(1,2-а)бензимидазола получают целевые биологически активные вещества с лучшим выходом при меньшем количестве стадий в процессе.

.N Нг Р

.

L, Г.1П

-С1 С1

где R - алкил.

Недостатком указанного способа получения соединения (II) является низ- кий выход (8,6-15,6%). Кроме того, для получения 2-ациальных производных 1,2, 3,4,-тетрагидропиразино(1,2-а)-бензи- мидазола указанным способом необходимо получить 2 бензил I ,2,3,4 тетрагидропи- О разино(1,2-а)бензимидазол (11ж), снять бензильную защиту и лишь затем ацили- ровать д незамешенный I , 2 ,3 , 4-тетра- гидропиразино( 1 ,2-а) бензимидазол (На) что увеличива ет схему синтеза еще на 55 две стадии.

2-(п-Толуолсульфонил)-1,2,3,4-тет- рагидропиразино-(1,2-а) бензимидазол

(I) получен в две стадии, исходя из о-фенилендиамина и п-толуолсульфонил- глицина, взаимодействие которых приводит к 2-(п-толуолсульфониламино- метил)-бензимидазолу (IV) с выходом 70%. Последний при действии дибромэтана образует соединение (1) с выходом 89%. Путем снятия тозильного остатка (выход 88%) и последующего ацилирования или алкилирования незамещенного 1,2,3,4-тетрагидропирази- но( 1 ,2-а)-бензимидазола (На) соединение (1) превращается в целевые вещества (II) (выходы 66-89%).Суммарный выход соединений (II) составляет 36-48,8%.

NH2

TsMHCH2COOH|

NH,

Ш НН ОгСбН СНз l k/N S02C6H(CHз

Па

Примеры 3-9 иллюстрируют по-пучеиие биологически активных со- единеиий (Иб-ж) из (1)

.Пример 3. I,2,3,4-Teтpaгид poпиpaзииo-( 1 ,2-а)бензимидазол (Па)

К 4,51 -г (0,014 моль) соединения (1) приливают смесь 2,2 мл уксус- ной и 5,2 мл серной кислоты, реакционную массу нагревают 4 ч прн 100°С и выливают на лед. Полученный раствор подщелачивают 50%-ным раствором NaOH до рН 10-11 и зкстрагируют хлор формом. Органический слой отделяют н сушат над . После отгонки растворителя получают 2,1 г(80%) соединения (II) с т.пл. 126-127 С, которое можно без очистки использо- вать на следующей стадии. После перекристаллизации из смеси бензол- петролейный эфир имеет выход.81%, т.пл 126-128 С (по известному способу т.пл. 130-131°С).

Пример 4. 2-Диэтилкарбамо- ил-1 ,2,3,4-тетрагид11опиразино( 1,2-а) -бензимидазол (116). К раствору 2,41 г (0,014)моль соединения (На) в 25 мл хлороформа прибапляют 20 г (0,07 моль) десятиводного карбоната натрия и раствор 1,77 мл (0,014 моль) диэтилкарбамоилхлори- да в 5 мл хлороформа. Реакционную массу кипятят 12 ч, разбавляют водой органический слой отделяют, промывают водой и сушат над .Растворитель отгоняют, получают 3,8 г (97,5%) соединения (II) с т.пл. 111-113 С. После перекристаллизации из циклогексана выход 89%, т.пл. 112-114 с.

Найдено, %: С 66,53, Н 7,47, N 20,52.

C yHioN,,0.

Вычислено,%: С 66,15, Н 7,40, N 20,47.

ИК-спектр, см : 1645.

.Ъf2

5

0 5 Q

Q . Q

Пример 5. 2-Бензоил-1,2,3, 4-тетрагидропиразино(1,2-а)-бензимидазол (Ив) . Получают аналогично соединение (Ив) (пример 4) из амина соединения (На) и бензоилхлорида. После прибавления бензоилхлорида реакционную массу перемешивают 30 мин, далее обрабатывают как описано в примере 4. Выход соединения (Ив) 73Z, т.пл. 148-150 С (из смеси зтилацетат- петролейный эфир)

Найдено, %: С 73,75, Н 5,47, N 15,03.

C..

Вычислено,%: С 73,63, Н 5,45, N 15,15.

ИК-спе:стр, : 1650.

Пример 6. 2-Цикяогексилкар- бонил-1,2,3,4-тетрагидропиразино- (1,2-а)-бензимидазол (Иг). Получают аналогично соединение (Иб) (пример 4) из амина (На) и хлор- ангидрида циклогексанкарбоновой кислоты. После прибавления хлоран- гидрида реакционную массу перемешивают 1 ч при комнатной температуре, далее обрабатывают как описано в примере 4. Выход соединения (Иг) 79Z, т.пл 141-142 с (из смеси ацетон - петропейный эфир.)

Найдено,%: С 72,03, Н 7,44, N 15,13.

.

Вычислено,%: С 72,05, Н 7,47, N 14,83.

ИК-спектр, 1648.

Пример 7, 2-Фенилкарбамо- ил-1,2,3,4-тетрагидропиразино(1,2-а) -бензимидазол (Ид) К раствору 2,07 г (0,012 моль)амина (На) в 30 мл абсолютного бензола постепенно прибавляют раствор 1,43 г (0,012моль) фенилизоционатав 10 мл абсолютного бензола. Реакционную массу перемел вают I ч при комнатной температуре, растворитель отгоняют, остаток пере- кристаллизовывают. Получают 2,19 г (70%) соединения (Ид), т.пл.213- (из смеси диоксан - петролей- ный эфир).

Найдено,%: С 69,48, Н 5,53; N 18,85. .

10

Вычислено,%: С 69,84, Н 5,52, N 19,17.

ИК-спектр, 1600, 1678, 3280.

Пример 8. 2-Фенилтиокарба- моил-1,2,3,4-тетрагидропиразино(1,2-а) -бензимидазол (Не). К раствору 1,66 г (0,0096 мпль)амина (На) приливают раствор 1,66 г (0,012 моль) фенилизотиоционата в 20 мл спирта. Выпавший осадок обрабатывают 40 мл кипящего спирта, охлаждают и отфильтровывают. Получают 2,57 г (87%) соединения (Не), т.пл. 204-206°С .

15025728

ацетонитрила прибавляют 0,63 г (5 ммоль) бензилхлорида и нагревают при кипении в течение 3 ч. Растворитель отгоняют, к остатку приливают 15 мл воды, осадок отфильтровывают, высушивают и перекристаллизо- вывают из гептана. Получают 0,9 г (66%) соединения (Нж) т.пл. 122- 123 С, (по известному способу т.пл. 124-124,).

Таким образом, использование 2-(п- -толуолсульфонил)-,2,3,4-тетрагид- пиразино(1,2-а)-бензимидазола (1) в качестве исходного продукта в синтезе 2-замещенных 1,2,3,4-тeтpaгидpoпи- paзинo(l ,2-а)-бензимидазолов (Н) существенно повышает выход целевых продуктов и позволяет получать как алькильные, так и ацильные производ- н ые с меньшим количеством стадий по сравнению с известным способом.

20

Формула изобретения

Найдено,%: С 6S,9I, Н 5,44, N 17,93, S 9,88,

.бМ ЗВычислено,%: С 66,21, Н 5,21, N 18,17, S 10,40.

ИК-спектр, 1600, 3200.

Пример 9. 2-Бензил-1,2,2, 4-тетрагидропиразино(1,2-а)-бензимидазол (Нж) . К смеси 0,87 г (5 ммоль) амина (Па) и 1 ,38( 10 ммол безводного карбоната калия в 10 мл

Формула изобретения

2-(п-Толуолсульфонил -1,2,3,4- -тетрагидропиразино(1,2-а)-бензимидазол формулы

-:

35

30

l T -SOgCeH/ CHj

в качестве промежуточного продукта в синтезе 2-замещенных 1 ,2,3,4-тетра- гидропиразино(1,2-а)-бензимидазолов, обладающих биологической активностью.