Способ получения производных N-деметил-морфинов Советский патент 1988 года по МПК C07D489/06 

см

Изобретение касается усовершенствованного способа получения соединений общей формулы I

рода, или атом водорода и гидроксильная группа в об-положении,

10 в течение 10 ч производят нагревание при перемешивании при температуре кипения реакционной смеси. Реакционный сосуд промьшают азотом. Неорганическую соль отделяют фильтрованием. Содержащий 1,2-дихлорэтан раствор промывают три раза 5%-ной соляной кислотой (охлажденной льдом), используя каждый раз по 20 мл последней, после чего органическую фазу упаривают в

RiO

уксусной кислоты).

ПМР-спектр (CDC1,): 6,66 (dd, Н- 1,2; 2Н);. 4,7 (S, Н-5 р ; Ш); 3,9 (S,

. 35

путем N-деметшшрования морфиналкало-20 вакууме. К остатку прибавляют 100 мл идов общей формулы течение 5 ч нагревают

на водяной бане. Затем смесь охлаждают и п)и температуре 10 С подщела- чивают концентрированным раствором гидроокиси аммония (рН 9-10). После экстрагирования хлороформом (3 50 мл) органическую фазу промьтают раствором хлористого натрия, а затем сушат „ -.„, над сернокислым магнием. Выход 2,33 г

где R,, R,, Z и Y имеют указанные вы- 30 () . Т.пл. 50-15Гс (этиловьш эфир ше значения, и использования в каче- f

стве N-деметилирующего агента фосгена или дифосгена с гидролизом пол-у ченного промежуточного N-хлоркарбо- нилпроизводного соединения I.

Цель изобретения упрощение прО цесса за счет использования более до- I стзтного фосгена или дифосгена при I получении соединений I. ; Температуры плавления определяют 40 в аппарате Коффлера, данные не исправлены. Для исследований с помощью хроматографии в тонком слое применяют MEPSK 5554 силикагелъ, 60 F фольгу. Элюирующее средство; бензол:метанол 45 |3:2; хлороформ : метанол 9:1 или хлороформ : ацетон ; этиламин 5:4:1 (V/V) . Пятна проявляют УФ-светом и реактивом Драгендорфа. Спектры ПМР получают в аппарате типа BRUKER JQ W 200 SY при 200 МГц. Химический сдвиг указан в J ( ). Масс-спектры (МС) получают на аппарате VG-7035 (GC-MS- D3) посредством ионгсзации электронным ударом.55

Пример. М-деметиддигидроко- деиион.

3 г (10 ммоль) дигидрокодеинона растворяют в 60 мл 1,2-дихлорэтана,

ОСИ,; зн).

НС, т/е: 285 23%.

Из 5%-ного соляно-кислотного раствора в результате подщелачивания концентрированным раствором гидроокиси аммония и экстрагирования хлороформом регенерируют 0,4 г (13%) дигидрокодеинона.

Пример 2. N-деметилдигидро- морфинон.

3,3 г (10 ммоль) 3-0-ацетилдигид- роморфинона растворяют в 60 мл 1,2- дихлорэтана, к раствору прибавляют 1 г (10 ммоль) углекислого натрия, после чего при температуре О С к смеси прибавляют по каплям при перемешивании 19,8 г (12 мл, 100 ммоль) дифосгена. Смесь в течение 30 мин перемешивают при температуре 0°С, затем дают ей возможность нагреться до комнатной температуры, после чего смесь нагревают при перемешивании в течение 15 ч при температуре кипения. Промывают реакционный сосуд азотом, а затем неорганическую соль отфильтровывают. Затем реакционную смесь три рараствор смешивают с 1 г (10 ммоль) углекислого натрия, после чего при перемешивании и температуре О С к

смеси прибавляют по каплям 19,8 г (12, мл, 100 ммоль) дифосфгена.Смесь перемешивают в течение 30 мин при температуре 0°С, затем нагревают ее до комнатной температуры, после чего

0 в течение 10 ч производят нагревание при перемешивании при температуре кипения реакционной смеси. Реакционный сосуд промьшают азотом. Неорганическую соль отделяют фильтрованием. Содержащий 1,2-дихлорэтан раствор промывают три раза 5%-ной соляной кислотой (охлажденной льдом), используя каждый раз по 20 мл последней, после чего органическую фазу упаривают в

0 вакууме. К остатку прибавляют 100 мл течение 5 ч нагревают

уксусной кислоты).

ПМР-спектр (CDC1,): 6,66 (dd, Н- 1,2; 2Н);. 4,7 (S, Н-5 р ; Ш); 3,9 (S,

() . Т.пл. 50-15Гс (этиловьш эфир f

ОСИ,; зн).

НС, т/е: 285 23%.

Из 5%-ного соляно-кислотного раствора в результате подщелачивания концентрированным раствором гидроокиси аммония и экстрагирования хлороформом регенерируют 0,4 г (13%) дигидрокодеинона.

Пример 2. N-деметилдигидро- морфинон.

3,3 г (10 ммоль) 3-0-ацетилдигид- роморфинона растворяют в 60 мл 1,2- дихлорэтана, к раствору прибавляют 1 г (10 ммоль) углекислого натрия, после чего при температуре О С к смеси прибавляют по каплям при перемешивании 19,8 г (12 мл, 100 ммоль) дифосгена. Смесь в течение 30 мин перемешивают при температуре 0°С, затем дают ей возможность нагреться до комнатной температуры, после чего смесь нагревают при перемешивании в течение 15 ч при температуре кипения. Промывают реакционный сосуд азотом, а затем неорганическую соль отфильтровывают. Затем реакционную смесь три ра313987764

за промьшают 5%-ной соляной кисло- MCj m/e: 265 100%; 215 (50%).

той, используя каждый раз по 20 мл последней, и органическую фазу упаривают в вакууме. К остатку прибавляют 100 мл воды и смесь нагревают при температуре кипения в течение 8ч. Затем смесь охлаждают до температуры 10 С. Хлоргидрат продукта выделяют в осадок в виде кристаллического вещества. Его отфильтровывают и про- мьюают холодной водой. Выход 2,15 г (70%); хлоргидрат. Основание, полуПример А. N-деметилдигидро- кодон.

3,34 г (10 ммоль) 6-0-ацетшщи- гидрокодеина N-деметилируют по примеру 3. После кислотного гидролиза в результате охлаждения соляно-кислую соль проду1ста не выделяют из раство10 ра в осадок, поэтому ее, после непосредственного подщелачивания концентрированным раствором гидроокиси аммония, получают посредством экстраги10 ра в осадок, поэтому ее, после непосредственного подщелачивания концентрированным раствором гидроокиси аммония, получают посредством экстрагиченное из него, имеет т.пл.

По примеру 1 из 5%-ного соляно-кис лотного раствора регенерируют ирход- ное вещество.

Приме р 3. N-деметилкодеин.

3,4 г (10 ммоль) б-О-ацетилкодёща растворяют в 80 мл 1,2-дихлорэтана, к раствору прибавляют 1 г (10 ммоль) углекислого натрия, после чего при перемешивании и температуре О С к смеси прибавляют 19,8 г (12 мл, 100 ммоль) дифосфгена. Смесь перемешивают в течение 30 мин при температуре , затем дают ей возможность нагреться до комнатной температуры, после чего смесь при перемешивании нагревают в течение 20 ч при темпера туре кипения. Реакционный сосуд промывают азотом, неорганическую соль отфильтровьтают. Органическую фазу три раза промьшают 5%-ной соляной кислотой, используя каждьй раз по 20 мл последней, и затем упаривают. Остаток с 60 мл 5%-ной соляной кислоты нагревают в течение 5 ч при температуре кипения смеси. Затем смесь охлаждают до температуры ниже , в осадок вьщеляют кристаллический продукт, который отфильтровьшают и промьшают водой, охлажденной льдом.Крис таллический хлоргидрат растворяют в воде, раствор подщелачивают концентрированным раствором гидроокиси аммония, проводят экстрагирование хлороформом, содержащую хлороформ фазу сушат и упаривают. Полученное указанным способом основание кристаллизуют из ацетона или этилового эфира уксусной кисло1Ъ1. Выход 2,3 г (80%). Т.пл. 185°С.

ПМР-спектр (CDCl): 6,65 (dd, Н-1,2; 2Н); 5,7 (га, Н-8; 1Н); 5,3 (т, Н-7; 1Н); 4,9 (d, Н-5|а; Ж); 4,2 (т, Н-6/3; IH); 3,8 (S, ОМе; ЗН).

300-303 с, рования хлороформом, а затем кристал- 15 .лизуют из этилового спирта. Выход

.

1,9 г (66%). Т.пл. 194 С.

ПМР-спектр (CDC1,): 6,7 (dd, Н-1,2 2Н); 4,6 (d, 1Н); 4,1 (т, Н-6р; 1Н); 3,8 (S,OM.e; ЗН) .

20 МС, m/e: 287 100%.

П р и м е р 5. N-деметилморфин. 3,7 г (10 ммоль) 3,6-ди-О-ацетил- морфина растворяют в 100 мл 1,2-дихлорэтана, после чего по примеру 3

25 производят N-деметилирование. После охлаждения соляно-кислотного раствора значение рН доводят до 9 посредством прибавления концентрированного раствора гидроокиси аммония. Продукт вы30 деляют в осадок в кристаллическом виде, отфильтровывают и промьшают холодной водой. Выход 2,1 г (77%); первой фракции 1,8 г; из щелочного раствора в смеси хлороформа и изопропано35 ла (3:1, об/об) в результате экстра- гирования получают вторую фракцию в количестве 0,3 г. Т.пл. 274-7 С.

ПМР-спектр (ДМСО-de): 6,4 (dd, Н-1,2; 2Н); 5,6 (т, Н-8; 1Н); 5,2 (т,

40 Н-7; 1Н); 4,7 (dd, Ш); 4,1 (т, Ш). ,

МС, га/е: 271 /М ; 100%; 201 (51%). П р и м е р 6. N-деметилдигидро- морфин.

45 3,71 г (10 ммоль) 3,6-0-ацетил- дигидроморфина растворяют в 100 мл 1,2-дихлорэтана, после чего по примеру 5 производят деметилирование. Выход 1,65 г (60%). Т.пл. 262-6°С.

50 ПМР-спектр (ДМСО-dg): 6,5 (dd,

Н-1,2; 2Н); 4,2 (d, Н-5/3; 1Н); 3,8 (т, Н-.6р; 1Н).

МС, m/e: 273 100%; 228%; 150 (45%).

55 П р и м е р 7. 3-Этиловый эфир N-деметилморфина.

3,55 г (10 ммоль) 6-0-ацетилэтнл- морфина подвергают N-деметилированию

Пример А. N-деметилдигидро- кодон.

3,34 г (10 ммоль) 6-0-ацетшщи- гидрокодеина N-деметилируют по примеру 3. После кислотного гидролиза в результате охлаждения соляно-кислую соль проду1ста не выделяют из раствора в осадок, поэтому ее, после непосредственного подщелачивания концентрированным раствором гидроокиси аммония, получают посредством экстрагирования хлороформом, а затем кристал- лизуют из этилового спирта. Выход

по примеру 3, -Хлоргидрат продукта выделяют в осадок в р€.зультате охлаждения. Его отфильтровывают и промьша- ют холодной водой, Из полученного вещества получают основание, которое кристаллизуют из этилового спирта. Выход 2,5 г (84%). Т„пл. 156-7 с,

Приме р 8 о 3 Этиловый эфир N-деметилдигидроморфина. 3,57 г (10 ммоль) 6 -0 -ацетилдигвд |роэтилморфина подвергают N-деметили- Ьованию по примеру 4., Из соляно-кис- 1ЛОТНОГО раствора в результате подще- |лачивания и экстрагирования получают |продукт5 который кристаллизуют из этилового эфира уксусной кислоты, Вьг- |ход 2,32 г (77%). Тлшо 128-131° С. : ПМР-спектр (CDC1,); 6 .,6 (dd, Н-1,2 2Н); 4,5 (d, Н-5В; 11) ; 4,1 (m, ,; 2Н) ; 3,,95 (m, Н-6/3; 1Н); 1,4 (t, 0-СН.,-СН,; ЗИ) .

П р и м е р 9. Н-деметилд,езокси- |кодеин-Е.

I 1,42 г (5 ммоль) дезоксикодеина-Е |растворяют в 50 мл 1,2-дихлорэтана„ К раствору прибавляют 0,5 г (5 ммоль) углекислого натрия, после чего к приготовленной суспензии при перемешикристалли шский гидробромид. Т.пл.307 (теор. т.пл. 311-312 С).

П р и м е р 10. N-димeтиJщигидpoр. дезоксикодеин-Е.

В качестве исходного соединения применяют 1,4 г (5 ммоль) дигидродез- оксикодеина-Е и по примеру 9 получают после экстрагирования хлороформом

10 0,45 г (33%) кристаллического N-деме- тилдигидродезоксикодеина-Е. После кристаллизации из этилового эфира уксусной кислоты его т.пл. 91-92 С (теор. пл. 92-94°С).

15 Пример 11 -(дополнительньй). К-деметилдигидрокодеинон,

1,5 г (5 ммоль) дигидрокодеинона растворяют в 50 мл безводного бензола, суспендируют в приготовленном

20 растворе 0,5 г карбоната натрия и добавляют к суспензии по каплям в течение 1 ч при перемешивании и температуре 1.0-15 С раствора 6 мл (50 ммоль дифосгена в 30 мл бензола. После это25 го смесь перестают охлаждать, перемешивают ее и кипятят в течение 24 ч. Затем ее охлаждают до комнатной температуры и отфильтровывают неорганическую соль, а раствор обрабатьшают вании и охлаждении прибавляют по кап- 30 по примеру 1. Выход 0,85 г (61% от лям 6,0 мл (50 мм:оль) дифосгена. Пос- теоретического выхода) N-деметилди- в

Пример 12 (дополнительный). N-деметилирование кодеина с помощью 35 фосгена..

3,4 г (10 ммоль) 6-0-ацетилкодеи- на растворяют в 30 мл безводного то40

ле перемешивания в течение 30 мин охлаждение прекращают. После этого смесь в течение 15 ч нагревают при пе ;ремешивании при ттпературе ее кипе- 1ния. После охлаждения промьтают азо- том, неорганическую соль отфильтро- вьшают5 а органическую фазу промьшают |два раза холодной соляной кис- лотЬй, применяя каждьш раз по 20 мл этой КИСЛОТЫ} и раствором хлористого натрия. Дихлорэтан отгоняют в вакууме, к полученному остатку прибавляют 60 мл воды, после чего смесь нагревают на водяной бане в течеР1ие 8 ч, После охлаждения подщелачивают (рЫ 10) концентрированным раствором гидроокиси аммония и три раза экстрагируют хлороформом, применяя каждый раз по 30 мл последнего. После сушки хлороформной фазы сернокислым магнием получают в результате упаривания в вакууме N-деметилдезоксикодеин-Е (О, 6 г, 60%), который по данным хроматографии в тонком слое представляет собой гомо-55 генное вещество. Основание не является кристаллическим, но когда его спиртовой раствор подкис-пяют 49%-ной бро- мисто-водородной кислотой получают

луола и добавляют к приготовленному раствору по каплям при перемешивании 40 мл 20%-ного раствора фосгена в толуоле. Реакционную смесь оставляют стоять при комнатной температуре в течение 5 дней. После промьшки реакционной смеси азотом ее обрабатьшают 45 по примеру 3.

Выход 1,4 г (49% от теоретического выхода) норкодеина.

50

Формула изобретения

Способ получения производных N-де- метил-морфинов общей формулы I

. RZ

У

кристалли шский гидробромид. Т.пл.307 (теор. т.пл. 311-312 С).

П р и м е р 10. N-димeтиJщигидpoдезоксикодеин-Е.

В качестве исходного соединения применяют 1,4 г (5 ммоль) дигидродез- оксикодеина-Е и по примеру 9 получают после экстрагирования хлороформом

0,45 г (33%) кристаллического N-деме- тилдигидродезоксикодеина-Е. После кристаллизации из этилового эфира уксусной кислоты его т.пл. 91-92 С (теор. пл. 92-94°С).

Пример 11 -(дополнительньй). К-деметилдигидрокодеинон,

1,5 г (5 ммоль) дигидрокодеинона растворяют в 50 мл безводного бензола, суспендируют в приготовленном

растворе 0,5 г карбоната натрия и добавляют к суспензии по каплям в течение 1 ч при перемешивании и температуре 1.0-15 С раствора 6 мл (50 ммоль дифосгена в 30 мл бензола. После этого смесь перестают охлаждать, перемешивают ее и кипятят в течение 24 ч. Затем ее охлаждают до комнатной температуры и отфильтровывают неоргани

уола и добавляют к приготовленному раствору по каплям при перемешивании 40 мл 20%-ного раствора фосгена в толуоле. Реакционную смесь оставляют стоять при комнатной температуре в течение 5 дней. После промьшки реакционной смеси азотом ее обрабатьшают по примеру 3.

Выход 1,4 г (49% от теоретического выхода) норкодеина.

Формула изобретения

Способ получения производных N-де- метил-морфинов общей формулы I

. RZ

R.

Z

J

где R - водород, С,-С,-алкил; vj - водород;

-группа -CHj -CHj- или -СН СН-кислород или два атома водорода, или атом водорода и гидроксильная группа в ей-положении,

путем N-деметилирования соответствующих N-метилпроизводиых общей формулы I с помощью деметилирующего агента в среде органического растворителя в присутствии основания, отличающийся тем, что, с целью упрощения процесса и расширения ассортимента целевых продуктов способа, в качестве деметилирукяцего агента используют фосген или дифосген при молярном соотношении N-метилпроиэвод- ное морфина: фосген или дифосген « 1:10, в качестве органического растворителя используют хлорированный углеводород, такой как 1,2-дихлорэтан, или ароматический углеводород, такой как бензол или толуол, в качестве основания используют карбонат щелочного металла при молярном соотношении N-метилпроизводное морфина: карбонат щелочного металла 1:1 и процесс проводят при 20 - 100 С с последующим гидролизом полученного N-хлоркарбонилпроизводного соединения общей формулы I нагреванием до кипения с в.одой или 5%-ным водным раствором соляной кислоты.

Изобретение касается гетероциклических соединений, в частности получения произ.водкых N-деметил-морфи нов, общей формулы I: . R,o 0 а где R, - И, С -Cj-алкил; R - Н; Z - группа Y- а) кислород или 2Н; б) 2Н; в) Ни ОН в об-положении, проявляющих активные свойства.Цель-упрощение процесса и расширение ассортимента целевых продуктов. Синтез ведут реакцией N-ме- тилпроизводных формулы I с фосгеном или дифосгеном в среде растворителя (l,2-дихлорэтан, бензол, толуол), в присутствии карбоната щелочного металла (их молярное соотношение 1 : : 10 : 1 ) при 20-100 С. Затем полученное N-хлоркарбонилпроизводное гид- ролизуют нагреванием до кипения с или 5%-ным раствором НС1. Способ позволяет упростить процесс за счет использования более доступных исходных веществ. § О) 00 со сх | 1 СХ)