Способ получения алкилендиаминов или их фармакологически совместимых солей Советский патент 1987 года по МПК C07C87/14 

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения алки- лендиаминов, а также их фармакологически совместимых солей. Соединения, полученные по предлагаемому способу, соответсствуют общей формуле (I)

i«5

;он н-сн-СШ2,)п-9н-К

R. R, R/i 6

де

R. и R, Ry и R

низший алкил или атом галогена;

водород или низшая ал- кильная группа; низшая алкильная группа или вместе с соседним атомом азота образуют 1,4-оксазин-4-ил, пиперазин-1-ил или пиперидин- I -ил, или 1 .

Целью изобретения является упрощение процесса.

Пример 1 (метод А).

1 -(2,6-диметилфениламино)-2-диме- тиламинопропан.

0,5 г (2,7 моль) 3-(2,6-диметилфе- нил ) -5-метил- 1,2,3-оксатиазолидин- 2,2-диоксида и 5 мл содержащего 0,8 (17,7 ммоль) диметиламина этанольно го раствора диметиламина нагревают в стальной бомбе 3 ч на масляной бане с температурой 120-125 С. После охлаждения смесь выпивают в 30 мл воды и встряхивают 3 х 10 мл хлороформа. Объединенные органические фазы промывают 3 X 10 мм воды, сушат над сульфатом магния и выпаривают при пониженном давлении. Получают 0,40 г (93%) целевого соединения. ..Т.кип. (53 Па).

Исходное соединение 3-(2,6-диме- тилфенил)-5-метил-1,2,3-оксатиазоли- дин-2,2-диоксид получают следующим образом.

Стадия А.

К раствору 18 г (100 ммоль) 1- (2,6-диметилфениламино)-2-пропанола в 300 мл безводного пиридина на ледяной бане при прикапывают 1 1 м (18,1 г, 150 ммоль) тионилхлорида. Затем смесь перемешивают в течение

часа на ледяной бане и в течение ча- gg диметилфенил)-5-метил-1,2,3-оксатиа- са при комнатной температуре. Смесь золидин-2,2-диоксида в 25 мл этаноль- выливают в 1000 мл ледяной воды, вы- кого раствора диметиламина с концент- павший осадок отфильтровывают, промы- рацией 15,4 г 100 мл (85 ммоль) дивают водой и затем высушивают. Таким

образом получают 16,7 г (74%) 3-(2,6- диметилфенил)-5-метил-1,2,3-оксатиа- золидин-2-оксида в виде кристаллического, окрашенного в светло-песочный

цвет вещества, в котором соотношение

(в отношении 5 О-группы в 2-положе- нии и метильной группы в 5-положе- нии) цис-изомера к транс-изомеру согласно исследованиям 1Н -ЯМР-спектро- скопии составляет примерно 4:6. Перекристаллизованный из изопропанола продукт плавится при 87-90 С и имеет цис: транс-соотношение 3:1.

Соединение также можно получать, используя в качестве растворителя вместо пиридина 1,2-дихлорзтан и в качестве кислотосвязующего средства - триэтиламин. Полученный таким образом 3-(2,6-диметилфенил)-5-метил-1,2, З-оксатиазолидин-2-оксид после перекристаллизации из изопропанола плавится при 100-104 с, соотношение цис: транс составляет 8:2. Стадия Б. К раствору 13,5 г (60 ммоль) 3- (2,6-диметилфенил)-5-метил-1,2,3-ок- сатиазолидин-2-оксида в 300 мл уксусной кислоты при 20-22 С при периодическом охлаждении ледяной водой прикапывают раствор 23,6 г (150 ммоль) перманганата калия в 300 мл воды в течение примерно 15 мин. Затем смесь перемешивают при комнатной темпера-

туре в течение часа и после этого смешивают со 120 мл 10%-ного водного раствора бисульфита натрия. Смесь перемешивают в течение следующего получаса на ледяной бане, потом осадок

отфильтровывают, промывают водой и высушивают. Получают 6,15 г (42%) 3-(2,6-диметилфенил)-5-метил-I,2,3- оксатиазолидин-2,2-диоксида в форме кристаллического вещества, которое

после перекристаллизации из изопропанола плавится при 116,5-118,5.

Окисление можно осуществлять так-- же в диоксане в качестве растворитет ля с помощью 30%-ной водной перекиси водорода в качестве окислителя. При таком способе работы выход, однако, составляет только 9%. Метод В. Смесь из 2,0 г (8,3 ммоль) 3-(2,6

метиламина перемешивают в течение

8 ч при комнатной температуре и затем оставляют стоять в течение ночи. На следующий день растворитель и избыточное количество амина отгоняют при пониженном дав1 1ии. Вязкий остаток растворяют в 15 мл воды. К раствору добавляют 15 мл концентрированной соляной кислоты и смесь выдерживают в течение часа при бО-бЗ С. После охлаждения полученный желтый раствор разбавляют 30 мл воды, затем на ледяной бане с помощью примерно 20 мл 10 и раствора гидроксида натрия подщелачивают до рН 10 и Экстрагируют 3 раза по 20 мл 1,2-дихлорэтаном. Объединенные органические фазы промывают 3 X 10 мл воды, сушат над безводным сульфатом натрия и освобождают от растворителя при пониженном давлении. Получают 1,66 7 (97%) целевого соединения в виде светло- желтого масла.

Полученное после отгонки этанола и избыточного амина вязкое масло так- же можно растворять в 15 мл концентрированной соляной кислоты. Раствор оставляют стоять в течение 24 ч при комнатной температуре и после разбавления водой продукт экстрагируют описанным образом.

Получение гидрохлорида.

1,66 г полученного основания растворяют в 5 мл этанольного раствор соляной кислоты (12 г НС1/100 мл раствора). Раствор при перемещивании разбавляют 15 мл этилацетата и затем перемешивают 1 ч нри комнатной температуре и I ч на ледяной бане. Выпавший в осадок кристаллический продукт отфильтровывают , промывают этилацета том и высушивают при комнатной температуре. Выделяют 2,11 г (91%) ди- гидрохлорида. Т.пл. (в закрытой трубке) 195-197°С.

Примеры 2-10.

Как описано в примере 1, из соответствующих исходных соединений получают представленные в табл.1 алкилен диамина общей формулы (I).

Используемые в примерах 2-10 ис- ходные соединения получают в две стадии.

Стадия Л.

Как указанно в примере 1, путем взаимодействия соответственно замещенных аминоспиртов общей формулы в пиридине с тионилхлоридом получают представленные в табл.2 1,2,3-окса

тиазолидин-2-оксиды (1,2,3-оксатиа- зин-2-оксиды).

Стадия Б.

Как указано в примере 1,путем взаимодействия указанных соединений об щей формулы (II) с уксуснокислым водным раствором перманганата калия получают представленные в табл.3 1,2, З-оксатиазолидин-2,2-диоксиды (1,2,3- оксатиазин-2,2-диоксид).

Предлагаемьп способ прост по сравнению со способом-прототипом.

Формула изобретения

Способ получения алкилендиаминов формулы

-RI.Re

;O) СН- (,CH-2,)-CH-N

3

k

5 Кб

5

0

5

где R и R

R, и R4.

RC и R« НИЗКИЙ алкил или атом галогена;

водород ил и низшая алкиль-. ная группа;

низшая алкильная группа или вместе с соседним атомом азота образуют I,4-оксазин-4-ил, пипе- разин-1-ил или пиперидин- 1 -ил; п - О или 1,

или их фармакологически совместимых солей, отличающийся тем, что, с целью упрощения процесса, соединения формулы II

40

R, О SYCH-R

45

где к, Kj, к, К и п имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с амином

R,

х

формулы HN

в растворе низшего

спирта при 20-125°С и целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде соли, причем в случае проведения процесса при комнатной температуре полученный продукт дополнительно обрабатывают минеральной кислотой.

С1

CjHj

01

СН,

СН.

н н н

СИ,

н

СИ, СН, СН,

н

СН,

о о о о 1

С 2-мя эквивалентами тионилхлорида Силикагель G в тонком слое, бензол : этилацетат 3:1

Таблица 3

Редактор М. Циткина

Составитель Л. Иоффе Техред М.Ходанич Корректор А. Тяско

Заказ 3596/58 Тираж 371Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж-35, Раушская наб. д.4/5

Производственно-полиграфическое предприятие, г. Ужгород, ул. Проектная, 4

/40 3 9 69

0,75

0,85

0,7

0,8

0,85

75

80

87

69

61

2:8 1:2 1:9 2:8 45:55

Изобретение касается замещенных алкилендиаминов (АДА), в частности получения соединений общей формулы 2R,,5R -NH-CHRj(СН )„ CHR NRsRe , где R и RJ- низший алкил или галоген; R. и R,-H, низший алкил; и R - низший алкил или вместе с атомом азота они образуют I,4-оксазин-4-ил, переразин-1-ил или пиперидин-1-ил; п О или 1, или их фармакологически совместимых солей, которые используют в медицине. Для упрощения процесса его ведут аминированием, например, 3-(2,6-диметилфенил)-5-метил-1,2,3- оксатиазолидин-2,2-диоксида в среде низшего спирта (этанола) при 20-125 с с последующим вьщелением в свободном виде или в виде соли. Если процесс ведут при комнатной температуре, то полученный продукт дополнительно обрабатывают минеральной кислотой. Эти условия позволяют сократить стадийность процесса и получить выход АДА до 96%. 3 табл. СО С N5 СО сн