Способ получения спиропроизводных пиразоло @ 1,5- @ /1,2,4/-триазинов Советский патент 1985 года по МПК C07D487/04 A61K31/4162 A61K31/4196 A61P41/00 

Изобретение относится к способа получения новых спиропроизводных пиразоло 0,2,4} триазинов общей формулы №)„ и . где R, и R, атом водорода или ал кильная группа с 1-4 атомами, углерода; атом водорода, линей ная или разветвленна алкильная группа с 1 атомами углерода, алл атом водорода, нераз ветвленная или разве ленная алкильная гру па с 1-4 атомами угл рода 1щклоалкипьная 5-6 атомами группа с углерода; число 4-6. Цель изобретения - получение но вых соединедагй, обладакш х ценными физиологическими свойствами. Поставленная цель достигается способом получения соединений обще формулы t заключающимся в том, чт соединение общей формулы Bi Кг L:-IliP CI ( R,R4 подвергают взаимодействию с циклическим кетовом общей формулы ICHjln где п имеет указанное значение, с вьщелением целевого продукта или если Е.или R4 - водород, полученно соединение алкилируют.соединением щей формулы где R - неразветвлённый или разв ленный алкил с 1-4 атома углерода, циклоалкил с 5-6 атомами углерода, аллил; X - атом галогена или 4-метилфенилсульфонилоксигруппа, в присутствии неорганического или органич еского основания. Процесс проводят в среде растворителя, причем в качестве растворителя используют избыток соединения общей формулы 11f. Алкилиррвание соединения общей формулы и, где ЕЗ или атом водорода, проводят в присутствии гидроокиси калия или натрия и четвертичного аммониевого основания, такого как гидроокись тетрабутиламмония или гидроокись триэтилбензиламмония. Пример 1. Спиро циклогексан-1, , 7-дигидро-2,6- диметилпиразоло l,5-dj 1,2,4 -триазин-4(5Н)-он}}. Смесь 9,3 г гидразида-.3(5),К -диметил-1Н-пиразол-5(3)-карбоновой кислотыи 19 мл циклогексанона нагревают 2 ч при кипячении с дефлегмацией, к охлажденной реакционной смеси при перемешивании прибавляют 120 мл п.етролейного эфира (т.кип. 40-70С). Вьщелившуюся кристаллическую массу отфильтровьтают, промывают петролейным эфиром и после сушки перекристаллизовывают из изопропилового спирта. Вькод 11,85 г (84,4;) т.пл. 167-169С. П р и м е р 2. Спиро{циклопентан-1, 7- ,7-ДИГИДРО-2,б-диметилпиразоло l,5-d 1,2,4 -триазин-4(5Н). Смесь 5 г гидразида ЗС5),Н-диметил-1Н-пиразол-5(3)карбоновой кислоты и 12,5 г циклопентанона нагревают 3 ч при кипячении с дефлегмацией . К охлажденной реакционной смеси прибавляют 75 мгг петролейного эфира (т.кип. 40-70с) . Выделившуюся кристаллическую массу отфильтровывают, промывают петролейным эфиром и перекристаллизовывают из смеси бензола и петролейного эфира. Выход 3,94 г (55,2%). Т.пл. 128-130 С. Пример 3. Спиро циклогептан-1, 7 - б, 7-дигидро-2,6-диметилпиразоло 1, 5-d.l, 2,4 -триазин-4C5H)-OHlV, Смесь 5 г гидразида 3(),Ы-диметил-1Н-пиразол-5-(3)карбоновой кислоты и 10 мл циклогептанона нагре3

вают при кипячении с дефлегмацией 6 ч. Кристаллическую массу, выделившуюся из охлажденной реакционной смеси, отфильтровывают, промывают петролейным эфиром и перекристаллизовывают из смеси бензола и петролейного:эфира. Выход: 2,93 г (36,4%). Т. пл. SO-SZ C.

П р и м е р 4. Спиро циклогексан-1,7-L.7-ДИГИДРО-2,5-диметилпиразолоно 1, 2,4 J-триазин-4(5Н).

1,5 г гидразида 3(5), N-диметил-1Н-пиразоло-5(3)-карбоновой кислоты растворяют в 7,5 МП циклогексанона и перемешивают 3 ч при комнатной температуре, чтобы вызвать Кристаллизацию, в раствор вносят затравку кристалла или потирают по стенке емкости стеклянной палочкой, образующуюся суспензию перемешивают еще 2 ч, затем отфильтровывают кристаллическую массу и промывают петролейным эфиром. Выход 1,39 г (61,7%) Т.пл. 70-72 С.

П р и м е р 5. Спиро циклогексан- Ц 7 I - 6,7-ДИГИДРО-2,5., 6-триметилпиразоло Cl.5-d l, 2,4 -тpиaзин-4(5H).

7 г спиро{циклогексан-1,7-Сб,7 дигидро-2,6-димети/1пиразоло 1,3-dJ ,,43-триазин-4(5Н)-он по примеру 1 растворяют в 90 МП метанола и прибавляют раствор 0,.7 г натрия в 30 МП метанола и 5,6 г метилового эфира п-толуолсульфокислоты. Раствор перемешивают 3 ч при комнатной температуре, затем прибавляют еще одну порцию раствора О,7 г натрия в 30 мл метанола и 5,6 г метилового эфира п-толуолсульфокислоты. Смесь концентрируют после фильтрования. Остаток экстрагируют смесью 100 мл хлороформа и 20 мл воды и водную экстракцию повторяют еще три раза. Хлороформенную фазу высушивают -и вьтаривают. Выход 6,54 г (87,9%). Т.пл, -68-69 с. Остаток перекристаллизовывают из метанола-воды. Т. пл. 80-82 С.

S

П р и м е р 6. Спиро циклогексан-1,,7-дигидро-2,6-диметил-5-этилпираэоло С 5-d 1,2,41-триазий-4(5Н)-он .

А. 2,34 г спиро{циклогексан-1,, 7-ДИГИДРО-2, б-димети-гширазоло 1,5-dj l,2,4 -триазин-4(5Н) а по примеру 1, 3,4 г тетрабутиламмо695394

нийгидросульфата и 2 мл йодистого этила растворяют в смеси 20 мп гидроокиси натрия и 20 мп хлороформа и систему перемешивают 5 12 ч при комнатной температуре. Обе фазы разделяют, хлороформенную фазу промывают шесть раз, каждый раз по 3 мл воды, а после сушки вьтаривают. Остаток-обрабатьшают

10 эфиром.(20 мл) и затем фильтруют. После вьшаривания эфира получают целевой продукт. Выход 2,0 г (76,3%). Т.пл. 88-90с.

Б. 2,34 г спироГциклогексан-1,715 ,7-дигидро-2,6-диметилпиразоло

1,,2,4 -триазин-4(5Н) а; - растворяют в метанольном растворе

гидроокиси калия (10,9 мл), содержание гидроокиси калия 10,25 г/ЮОмп,.

0 К раствору прибавляют 1 мл этилиодида. Смесь перемешивают 1 ч при комнатной температуре, после прибавления еще одной порции (1 мл) этилиодида перемешивают еще 2ч, после

5 чего реакционную смесь оставляют на ночь при комнатной температуре. После отфильтровывания фильтрат выпаривают и остаток экстрагируют смесью 40 МП хлороформа и 20 мл

воды. -После разделения хлороформенную фазу еще четьфе раза промывают порциями по 20 МП воды, высушивают и концентрируют. Выход 2,3 г (90,8%). Т. пл. 88-90С.

Пример 7. Спиро{циклогексан-1,,7-ДИГИДРО-2,6-диметил-5-бензилпиразоло ri,5-d 1,2,4J-триазин-4(5Н).

А. 1,17 г спиро{циклогексан-1,7/. -|б, 7-дигидро-2,6-диметш1пиразоло. С1 5-d 1,2,4 -трйазин-4(5Н)-онЛ а по .1римеру 1 ,растворя.ют в 50 мп этанола и к реакционной смеси прибавляют

по каплям раствор 0,23 г натрия в 10 мл этанола и затем 0,55 мп хлористого бензила, перемешивают 1 н при комнатной температуре. - Затем прибавляют по каплям еще одну порцию

0,55 мл хлористого бензила, перемешивают 3 ч и оставляют реакционную смесь на ночь. После фильтрования раствор фильтрата выпаривают,остаток экстрагируют смесью 20 мл хлорофор на и 10 мл воды. После разделения фаз хлороформенную фазу еще три раза промьшают порциями по 10 мл воды, высушивают, выпаривают и остаток

перекристаллизовывают из метанола. Выход 1,05 г (6А,7%). Т.пл. 125-1271

Б. Смесь 1,17 г спиро{циклогексан-1,7 б,7-ДИГИДРО-2,6-диметилпиразо ,5-djri,2,4J-TpHa3HH-4()-oHiJ}a 1,1 мл хлористого бензила, 0,1 г триэтилбензиламмонийхлорида, 2,г гидроокиси натрия, 10 мл хлороформа и ТО МП воды перемешивают 5 ч при комнатной температуре.

Обе фазы разделяют,, хлороформенну фазу пять раз промьгоают порциями по 5 мл воды, высушивают и вьтаривают.

Остаток перекристаллизовывают из. метанола. Выход 1,2 г (73,9%). Т.пл. 124-126 С.

Соединения, получение по примерам 8-23 представлены в табл. 1..

Пример 24. СпироГциклогексан-1, 7 - , 7-дигидро-6-бензил-2,5-диметилпиразоло 1,5-d l, 2,4 }-триазин-4(5Х)-он..Т.пл.84-85,.

Пример 25. СпироГциклогексаН-1, 7- С 7-дигидро-2,6-диметил-5-н-пропилпиразоло , 5-d ,2,4 -триазин-4-(5Х)-онЗ}. Т.пл. 112-113С.

Пример 26. Спиро циклопентан-1,,7-дигидро-2,6-диметил-5-н-пропилпиразоло fl, 5-d D 2,4 f-триазин-4(5Х)-он. Т.пл. 47-50 0.

Спектроскопиче.ские данные для соединения согласно примеру 5.

ИК-спектр: характеристические полосы 1660, 1380, 820, 760 см-.

Спектр NMR (DMSO - d;):

6,56 (S, in, сн)

3,12 (S, ЗН, Ы-СНз)

2,40 (S, ЗН, С-СНр

2,23 (S, ЗН, C-CHj)

1,3-2,5 (m, 8Н, циклогексил, СН2) . УФ-спектр: 71 , 230 nm (е 423-13 ppm).

Данные элементного анализа полученных соединений сведены в табл. 2.

В табл. 3 приведено сравнение минимального гипнотизирующего действия на мьшей, в табл. 4 - сравнение величин HD50.

В качестве веществ для.сравнения применяются кеталар: 2-(2-хлорфенил)-2-метиламиноциклогексанон и гексабарбитал: 5-метш1-5-гексенил-барбитуровая кислота, В табл. 3-7

приняты следующие обозначения:

очаговая доза, LDj,- летальная доза

i.v. - внутривеннб, i.p. - подкожно

Гипнотизирующее действие на крыс приведено в табл. 5.

Гипнотизирующее действие на кроликов приведено в табл. 6.

Данные по биологической активност полученных соединений приведены в табл. 7.

Из табл. 3 и 4 видно, что гипнотизирующее действие предлагаемого соедине.ния выше, чем действие гексабарбйтала и примерно равно действию кеталара, но токсичность этого соединения существенно меньше, чем токсичность обоих сравнительных соединений. Так, соотношение между леченой и вредной дозой лекарства (терапевтический индекс) - существенный показатель терапевтического значения лекарства, для предлагаемого соединения в 2-3 раза выше, чем этот показатель сравниваемых веществ. Терапевтический индекс, замеренный на крысах, в обоих случаях вьш1е (табл. 5) .

Для кроликов кеталар и дозе 25 мг/кг вызывает более длительный сон, но при дозе 50 мг/кг 80% животных умирает,в противоположность предлагаемому соединению, у которого величина LDjc300-325 (табл.6).

По сравнению с известными гипнотизирующими средствами большим преимуществом предлагаемого соединения является то, что после пробуждения посленаркозная фаза очень кратная (максимально 10-15 мин)- и протекает без симптомов.

Предлагаемые соединения могут применяться как для лечения человека, так и в ветеринарной практике для хирургическогонаркоза.

Новые соединения могут применяться как фармацевтические препараты в форме инъекций.

Применяемая дозировка составляет 2,5-8 мг/кг живого веса.

Лекарственный состав наряду с активными биологически активными веществами может содержать нетоксичные фармацевтические носители.

.LA-lJIJlJi- L

1. СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СПИРО, ПРОИЗВОДНЫХ ПИРАЗОЛО D. 5-d 1,2,4. -ТРИАЗИНОВ общей формулы I (CHiVn K4-f V®l 2 «I О где R и Rj- водород, алкил с 1-:4 атомами углерода; R,- водород, линейная или разветвленная алкильная группа с 1-4 атомами углерода, бензил, .аллил; R,- водород, неразветвленная или разветвленная алкильная группа с 1-4 атомами углерода, цикло алкил с 5-6 атомами углерода, бензил или за мещенный двумя атомами галогена беизил. , отличающийся тем, что, с соединение общей формулы 1 .0 где R - R имеют указанные значениЯ| подвергают взаимодействию с циклическим кетоном общей формулы til О (СЮ a где п имеет указанное значение, с вьщелением целевого продукта или,если RJ или RA- водород, полученное О) соединение алкилируют соединением iобщей формулы IV R - X где R - неразветвленный или разветвленный алкил с 1-4 атомами углерода, циклоалкип с 5-6 атомами уг.лерода, алкип: ,Х - атом галогена а или 4-метилфенилсульфонилоксигруппа, CD в присутствии неорганического или ел органического основания. со 2.Способ по п. 1, отлисо чающийся тем, что процесс проводят в среде растворителя, при-; чем в качестве растворителя используют избыток соединения общей формулы П I. 3.Способ по п. 1, отличающийся тем, что алкилирование соединения общей формулы и, где R или R - атом водорода проводят в присутствии гидроокиси калия шш натрия и четвертичного :аммониевого основания, такого kaR гидроокись тетрабутиламМония иди гидроокись триэтилбензиламмония.

-дигидро-б-циклопентил-2-метилпиразоло l, 2,Aj-тpиaзин-4(5H)-oн 162-164 Спиро циклопентан-1, 7 , 7-дигидро-2,5,6-триметилпйpaзoлo 1,,2,4 -триазин-4(5Н)-онЗ 82-83 СпироГциклогексан-1, 7 ,7-дигидро-2-метил-6-изопропилпиразоло l ,5-dJ Cl 2,4 -триазин-4(5Н)-он: }166-167 Спиро{ циклогексан 1, 7 - 6,7-дигидро-6-циклопентил-2-метилпиразолр- 1,,2,4 -триазин -4(5Н) СпироГциклогексан-1,,7-дигидро-6-циклогексил-2-метилпиразоло.1., 5-d , 2,4 j-триазин-4(5Н)-он Спиро{циклогексан-1,,7-дигидро-6-(2,6-дихлорбензил)-2-метилпиразало l, 5-d l ,2,43-тpиaзин-4(5H)-oн J240-242 СпироГциклогексан-1,7 ,6-дигидро-2,5-диметил-6-изопропилпиразоло l, 5-d fl ,2,4 J-триазин-4(5Н)-он 55-57 Спиро{циклогексан-1,,7-дигидро-б-циклогексил- 2,5-диметилпиразоло l,-5-d l, 2,4J-триазин-4(5Н)-он Спиро циклогексан-1,,7-дигидро-6-(2,6-дихлорбензил)-5-метилпиразоло l,,2,4j-триазин-4(5Н)-он J5231-232 Спиро циклогексан-1,,7-дигидро-2,6-диметш1-5-изопропилпиразоло l, , 2,4 -триазин-4(5Н) Спиро{циклогексан-1,,7-дигидро-н-бутнп-2,6-диметялпиразоло ,5-dJji,2,4;3-тpиaзин-4(5Н)-он у89-91 203-205 215-217 157-159 80-82

1

.J..

Спиро циклогексан-1,, 7-дигидро-3,6-димeтилпиpaзoлoC1,5-dJC1 2,4 -тpиaзин-4(5H)-oн 166-168

Спиро циклогексан-1, , 7-дигидро-3,5, б- триметилпиразоло-tl,5-dJCl,2,4}-TpHa3HH-A(5H)-oHJ 133-135

Спиро циклогептан-1,,7-дигидро-2,5,6-триметилпиpaзoлo-{ 1, 2,4J-триазин-4(5Н)-он}

Спиро циклогексан-,,7-дигидро-6-бензил-2-метилпиразоло(1,, 2,A -тpиaзин-4(5H)

Спиро циклогексан 1,7 ,7-дигидро-5-аллил-2,6-диметилпиразоло l, ,2,4 -триазин-4(5Н)-он

Продолжение табл.

104-106

103-105

59-61

Спиро циклoгeкcaн-1,7-i6,7-л:hгидpo-2, 5,6-триметилпиразоло- 1,5-d3 Cl 2,4}-триазин-A(5H)

192,5

7,7

6,75

Кеталар: 2-(2-хлорфенил) 2 метила и ноциклогексанон

Гексабарбитал: 5-ме тил-5-гексанил-барбитуровая кислота

- минимальная гипнотизирующая доза, под воздействием которой каждое 1

животное спит более 3 мин.

В случае

При дозе 40 мг/кг средняя; продолжительность сна составляет только 2,6 МИН .

СпироJциклргексан-1,7- б,7-дигидpo-2,5, 6-триметилпи р азол о 1С1, 2,4 -триазин-4(5Н)-онЗ

Кеталар: 2--(2-хлорфенил)-2-метиламиноциклогексанон

Гексабарбитал: 5-мети-5-гексанил-барбитуровая кислота .HDtfl доза, при воздействии которой В случае HDjg

Продолжение абл.З

62

2,5

2,6

117,5

Таблица4

11

192,5

2,8

4,27

62

1,7

,7

117,5

4,1 50%- животньк засыпает (очаговая доза) Спиро циклогексан-1,,7-дигидро-2,5,6-триметил-пиразоло- 1,5-d СЬ2,4 -триазин -4(5Н) 161,5 Кеталар: 2-(2-хлорфенил)-2-метиламиноциклогексанонГексабарбитал: 5-метил-5-гексанил-бар17,54,45 битуровая кислота

В случае HDse

Спиро{циклогексан-1,7-

-16, 7-ДИГИДРО-2,5,6-триметилпиразоло l,,2,4j-триазин-4(5Н)-он

Кеталар: 2-(2-хлорфвннл)-2-метиламиноциклогексанон

В случае Н

Таблица 5

Таблица б

Примерно 32

50

14

Таблица 7