(21)4402fVl2/04
(22)22.02.88
(46) 15.09.91. Вюл. М ЗД
(71)Пермский фармацевтический институт и Ленинградский : имикогфармацев- тический институт
(72)А.Н .MacлигJeц, Ю.С.Андрейчиков , Л.И.Смирнова, Л.В.Пастушенков, Е.Е.Лесиовская н Е.Р.Петренко
(53)547.А66.07(088.8)
(56)Пастушенков Л.В. Фармакологическая характеристика гутимина. - Фармакология и токсикология, 1.966, Р 6, с. 725-727.
(54)МЕТИЛОВЫЙ 4-ОКСО-2-(3- -ТРИФТОРМЕТИЛЛЕНШ1) АМИНо -4- (4-ХЛОР-; ФЕНИЛ)-(7)-2-БУТЕНОВОЙ КИСЛОТЫ, ПРО,ЯВЛЯЮЩИЙ ПРОТИВОГИПОКСИЧЕСКУЮ АКТИВНОСТЬ
(57)ИзоКретение относится к производным эЛирон 4-арил-4-оксо-2-бутеновых кислот, в частности к метиловому эфиру 4-ОКСО-2- О-трифторме- тилфеннп)амино -4-(4-хлорфекмл) -(Z)- -2-бутеновой кислоты, проявлягацему противргипоксическую активность, что может быть использовано в медицине. Цель изобретения - создание нового более эффективного сое.п инения указанного класса. Его синтез ведут реакцией метилового эфира .,4-диок- со-4-(4-хлорфенил)-1-бутановой кислоты с З-трифторметиланилином в ере-. де бензола при темперя- -уре 80°Г,. Выход 76%, Т.пл.98-99(;, Брутто- формула С 5H oClFjNOg. Новое яещест- во проявляет более вьфаже1гнук проти- вогипоксическук) активность в дозе 50 мг/кг по срлвнению с известным гутимином (в 1,5-2 раза) при меньшей острой токсичности (1610 мг/кг 1440 мг/кг соответственно). 3 табл.
с
ел
Изобретение относится к новому химическому йоединениго - к метиловому эфиру 4-ОКСО-2-| 3-трифторм етил- ; фeнил)aминo -4-(4-xлopфeнилУ-(Z)-2- -бутеновой кислоты формулы
С1-(ОУ-С-СН С-СООСН5
(I)
О HNСГз
проявляющему противргипоксическую активность, что позволяет предполагать возможность его использования в медицине.
Цель изобретения - выявление в ряду эфиров 4-арил-4-оксо-2- -бутеновых кислот соединения, обла- дакщего эффективной противогипокси- ческой активностью.
Пример 1. Метиловый эфир 4-оксо-2-(3-трифторметилфенил)аминоТ -4-(4-хлорфенил)-(7.) -2-бутеновт5Й кислоты.
К раствору 2,41 г (0,01 моль) метилового эфира 2,4-лиоксо-4(4-хлор- фенил)-1-бутеновой кислоты в 15 мл бензола добавляют 1,61 г (0,01 моль) 3-трифторметиланилина и кипятят при 80 С в течение 26 ч. После удаления растворитепя остаток перекг)исталли
ю
зоныпяшт из гептана. Выход целевого, продукта 2,91 г (76%), т.пл, 98-99 С,
Найдено, %: С 56,42, Н 3,37, С1 9,18, N 3,65. CiglMjClFc NOj
Вычнблено , С 56,34, Н 3,41, С1 9,23, N 3,65.
Метиловый эфир 4-пксо-2-( фторметилфенил) aминoJ-4-(4-xлopфe- нил)-(Х)-2-бутеновой кислоты пред-, , ставляет собой вещество светлоржел- тог-о цвета, хорошо растворимое в бензоле, этаноле, ацетоне, хлороформе, не растворимое в воде.
В ИК;:.спектре описываемого соединения, снятом в вазелиновом масле, присутствуют полосы валентных колебаний сложноэфирного карбонила при 1724 см , кетонного карбонила при 159Q см , NH-группы при 3195 см В спектре 4lMP этого соединения, снятом в СНС1 -г1,кромй синглетл протопоп метоксигруппы при 3,68 м.д. и мультиплета ароматических протонов с центром при 7,38 м.д., имеется синглет протона группы NH при 11,87 м.д. и синглет метинового протона при 6,36 м.д. Спектральные характеристики соединения (1) согласуются с литературными данными для метиловь х эфирен 4-арил-2-арШ1амино- -4-oKCo-(Z)-2-бутеновнх кислот.
Противогипоксическоз действие описываемого соединения определяют, следующим образом.
Гипокс11К) моделируют п барокамере с приточноглытяжной вентиляцией. Животных поднимают на предельную высоту со скоростью 50 м/с при . Опыты поставлены на белых нелинейных мышлх-самцах массой 18-22 г, .белых нелинейньгх крысах - самцах массой 180-200 г. Известный структурный аналог - гутимин в дозе 50 мг/кг и заявляемое вещество в дозах 25-100 мг/кг вводят внутрибрю- шинно за 30 мин до подъема. Предель ной считают высоту 11000 м для мышей и 12000 м - для крыс. Экспозици на предельной высоте составляет 20 мин, так КПК многолетними исследопа1гиями установлено, что контрольные животные в течение этого времени погибают, а животные, выдержавши на предельной высоте 20 мин, жину в таких условиях длительное время. Оценивают ллительяость жизни живот
5
0
5
0
5
40
45
50
55
ных на предельной высоте и количество выживших животных.
Результаты экспериментов представлены в табл. 1 и 2.
Как вытекает из приведенных данных, описываемое соединение оказывает выраженный противогипоксический эффект в опытах на мышах и крысах. По влиянию на переносимость мьппамн гипоксии превосходит гутимин, а в опытах на крысах описываемое соеди- ,нение проявляет сравнимый с гутими- ном эффект,
В специальной серии экспериментов оценивают противогипоксическую активность заявляемого вещества в условиях перегревания. В барокамере создают температуру 40°С. Опыты поставлены на крысах самцах, результаты представлены в табл. 3 В этих уело-, ниях животные контрольной группы погибают на высоте 11000 м, поэтому подъем осуществляют до этой высоты .
Установлено, что в условиях перегревания описываемое соединение более эффективно, чем гутимин, продляет жизнь животных на предельной высоте.
Острая токсичность. Определение острой токсичности проводят при внутрибрюшинном введении суспензии описываемого соединения (с добавлением в качестве стабилизатора твина - 80). Расчет осуществляют в соответствии с требованиями фармакопеи. Опыты проводят на белых нелинейных мышах и крысах обое го пола с массой тела 20-22 г и 200-210 г соответственно, для, мышей составляет 1610+130 мг/кг, ЛД рГутимина - 1440 мг/кг. Все крысы без летального исхода переносят дозу 1000 мг/кг, гутимина для крыс составляет 690 мг/кг. Описываемое соединение относится к малотокг сичным веществам.
Таким образом, в результате фар- макологическитс исследований установлено, что метиловый эфир 4-оксо-2- -(3-трифторметилфенил)амино -4-(4- -хлорфенил)-(Z)- 2-бутеновой кислоты обладает выраженным противогипокси- ческим действием. В опыта.х на мышах и крысах указанное соединение не уступает известному по влиянию на выживаемость и превосходит последний по влиянию на длительность жизни жи51519172
BotHbix на предельной высоте (особенно в условиях перегревания) пCl O/ C-СН С СООС
1,5-2 раза.
I
Формула изобретени
Метиловый эфир 4-оксо-2-1(3-три- фторметил(})енил)амино -А-(4-хлорфе- нил)-(7,)-7.-бутеновой кислоты формулы I
Влияние описываемого соединения и гутимина на перриосимость мытами гипоксии (высота 11000 м)
Отличия от контроля статистически существенны: Р 0,05
Таблица 2
Влияние описываемого соединения и гутимина на переносимость крысами гипоксии (высота 12000 м)
- Отличия от контроля статистически существенны: Р i 0,05.
СООС
I
О
сг/
10
проявляющий противогипоксическую аи
тивность.
Таблица 1
Влияние описываемого соединения и гутимина на переносимость крысами гипоксии н условиях перегревания (высота 11000 м)
50 50
0,80tO,19
6,70±0,82 5,ЗОН,15
Таблица 3
О
+737 562
