1
(2ОА028А42/23-04 (22) 27.10.86
(31)242257/85; 32627/86
(32)29.10.85; 17.02.86
(33)JP
(46) 30.10.89. Бюл. № 40
(71)Дайниппон Фармасьютикал Ко, Лтд (JP)
(72)Юн-Ичи Мацумото, Теруюки Миямо- то, Хироси Эгава и Сиыичи Накамура (JP)
(33) 547.781.785.07 (088.8)
(56) Бюлер.К., Пирсон Д. Органические синтезы, с. 504.
Ч.1, М.: Мир, 1973,
(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНОГО ХИНОЛИНА,ЕГО ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМОГО СЛОЖНОГО ЭФИРА ИЛИ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМОЙ СОЛИ ПРОИЗВОДНОГО ХИНОЛИНА ИЛИ СЛОЖНОГО ЭФИРА
(57) Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению производного хинолина формулы
г о
. соои
/Ч уТ
э R Д
где Z - аминогруппа или галоген, R - Н или метнльная или этильная группа, R - Н или метильная группа или фтор- метильная группа; К и R - одинаковые или различные и Каждый представляет Н или метильную группу; п - 1 или 2, или его фармацевтически приемлемого сложного эфира, или фармацевтически приемлемой соли производного хинолина или сложного эфира, которые проявляют антибактериальную активность. Цель - получение новых более активных соединений. Получение их ведут из соответствующих производных хинолина и пиперазина, и, если необходимо, превращают полученное таким образом соединение в фармацевтически приемлемую соль,его или фармацевтически приемлемый сложный эфир или фармацевтически приемлемую соль сложного эфира. 2 табл.
с «
(/
С
Ол сс
ел 1С
Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению производного хинолина формулы @ где Z - аминогруппа или галоген
R1 - H или метильная или этильная группа
R2 - H или метильная или фторметильная группа
R3 и R4 - одинаковые или различные и каждый представляет H или метильную группу
N - 1 или 2, или его фармацевтически приемлемого сложного эфира, или фармацевтически приемлемой соли производного хинолина или сложного эфира, которые проявляют антибактериальную активность. Цель - получение новых более активных соединений. Получение их ведут из соответствующих производных хинолина и пиперазина, и, если необходимо, превращают полученное таким образом соединение в фармацевтически приемлемую соль его, или фармацевтически приемлемый сложный эфир, или фармацевтически приемлемую соль сложного эфира. 4 табл.
Изобретение относится к способу получения новых соединений хинолина, проявляющих весьма высокую антибактериальную активность.
Цель изобретения - синтез новых производных хинолина, по своей активности превосходящих структурные аналоги, обладающие тем же видом биологической активности.
Пример 1. Полученные 5-ами- но-1-циклопропил-6,8-дифтор-7-(3-метил-1-пиперазинил)-1,4-дигидро-4-ок- сохинолин-3-карбоновой кислоты и ее хлоргидрата.
Стадия 1. Смесь 5-амино-1-цикло- пропил-6,7,8-трифтор-1,4-ДИГИДРО-4- -оксохинолин-З-карбоновой кислоты (1,25 г), 2-метилпиперазина (2,0 г) и пиридина (13 мл) нагревают при 105- 110 С в течение 1 ч с перемешиванием. Реакционную смесь выпаривают досуха при пониженном давлении и к остатку
Сл
добавляют поду. Смесь экстрагируют хлороформом и экстракт высушивают. После выпаривания хлороформа а к остатку добавляют этанол. Полученные кристаллы фильтруют и перекристалли- зовывают из смеси хлороформа и этанола, чтобы получить 5-амино-1-цикло- пропил-6,8-дифтор-7-(3-ме тил-1-пипе- разинил)-1,А-дигидро-А-оксохинолин- -3-карбоновую кислоту (1,4 г),т.пл. 251-253°С.
Стадия 2. Вышеуказанное соединение (700 мг) растворяют в 20%-ной хлористоводородной кислоте (7 мл) и вы- паривают смесь досуха при пониженном давлении. К остатку добавляют этанол и полученные кристаллы фильтруют и перекристаллиэовывают из смеси воды и этанола, чтобы получить хлоргидрат 5-амино-1-циклопропил-6,8-дихлор-7- -(3-ме тил-1-пиперазиншт)-1,4-дигидро- -4-оксохинолин-З-карбоновой кислоты U23 мг) , т. пл. более 300°С.
Пример 2. Получение 5-амино -1-циклопропил-6,8-дифтор-7-(цис-3,5 -диметил-1-пиперазинил)-1,4-дигидро- -4-оксохинолин-З-карбоновой кислоты.
По способу, описанному в примере стадия 1, смесь 5-амино-1-циклопро- пил-6,7,8-трифтор-1,4-дигидро-4-оксо хинолин-3-карбоновой кислоты, цис- -2,6-диметилпиперазина и диметилфтор мамида перемешивают при комнатной тепературе в течение 24 ч, чтобы полу- чить 5-амино-1-циклопропил-6,8-ди- фтор-7-(цис-3,5-диметил-1-пиперази- нил)-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-кар боновую кислоту, т. пл. 258-260 С.
Пример 3. Получение 5-амино -1-циклопропил-6,8-дифтор-7-(1-пипе- разинил)-1,4-дигидро-4-оксохинолин- -3-карбоновой кислоты и ее хлоргид- рата.
Стадия 1. По способу, описанному в примере 1 стадия 1, смесь 5-амино- -1-циклопропил-6,7,8-трифтор-1,4-ди- гидро-4-оксохинолин-З-карбоновой кислоты, пиперазина и диоксана нагревают с обратным холодильником в течение 5 ч, чтобы получить 5-амино-1- -циклопропил-6,8-дифтор-7-(1-пипера- зинил)-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3- -карбоновую кислоту, т. пл. 263 - 264°С.
Стадия 2. Вышеуказанное соединение обрабатывают по такому же способу, как это описано в примере 1 стадия 2, чтобы получить хлоргидрат
3-амино-1-циклопропил-6,8-дифтор-7- -(1-пиперазинил)-1,4-дигидро-4-оксо хинолин-3-карбоновой кислоты, т,пл. более .
Пример 4. Получение 5-амино- 1 -циклопропил-6, 8 -дифтор-7-( 4- -ме тил-1-пиперазинил)-1,4-дигидро- -4 оксохинолин-3-карбоновой кислоты
По способу, описанному в примере 1 стадия 1, смесь 3-амино-1-циклопропил-6, 7,8-трифтор-1,4-дигидро-4- -оксохинолин-3-карбоновой кислоты, 1-метилпаперазина и ксилола нагревают с обратным холодильником в течение 3 ч, чтобы получить 5-амино-1- -циклопропил-6,8-дифтор-7-(4-метил- -1-пиперазинил)-1,4-дигидро-4-оксо- хинолин-3-карбоновую кислоту, т.пл. 254-255°С.
Пример 3. Получение 5-амино -1-циклопропил-6,8-дифтор-7-(4-этил- -1-пиперазинил)-1,4-дигидро-4-оксо- хинолин-3-карбоновой кислоты.
Смесь 5-амино-1-циклопропил-6,7,8-ТрИфТОр-1,4-ДИГИДРО-4-ОКСОХИНОЛИН-3-карбоновой кислоты, 1-этилпипера- зина и ацетонитрила нагревают с обратным холодильником в течение 5 ч. После охлаждения полученные кристаллы фильтруют, промывают водой и пере кристаяпизовывают из этанола, чтобы получить 5-амино-1-циклопропил-6,8- -дифтор-7-(4-этил-1-пиперазинил)-,4 -дигидро-4-оксохинолин-З-карбоновую кислоту, т.пл. 236-237°С.
Пример 6. По способу, описанному в примере 5, были получены следующие соединения:
5-амино-1-циклопропил-6,8-дифтор- -7-(3-фторметил-1-пиперазинил)-1,4- -дигидро-4-оксохинолин-З-карбоновая кислота, т.пл. 237-238 С.
NHjO СООН
Соль трифторуксусной кислоты 5- -амино-1-циклопропил-6,8-дифтор-7- -(цис-2,3-диметил-1-пиперазинил)- -1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбо- новой кислоты, т.пл. 250-252°С (разл.)
:NH20
соон
CFjCOOH HN N
M F НзС СНз
5-амино-1-циклопропил-6,8-дифтор- -7-(транс-2,5- диметил-1-пиперазинил)- -1,4-дигидро-А-оксохннолин-З-карбоно- вая кислота, т. пл. 235-238°С
СНз F
ШгО
СООН
5-амино-1-циклопропил-6,8-дифтор- -7-(1-гомопиперазинил)-1,4-дигидро-4- -оксохинолин-3-карбоновая кислота, т. пл. 230-233°С
ЗШгО
СООН
5-амино-1-циклопропил-6,8-дифтор- -7-(4-метил-1-гомопиперазинил)-1,4- -дигидро-4-оксохинолин-З-карбоновая кислота, т,пл. 245-248 с.
ISHjO
CH-N
Пример 7. Получение хлоргид- рата 5-амино-1-циклопропил-6,8-дифтор -7-(3-метил-1-пиперазинил)-1,4-дигид- ро-4-оксохинолин-3-карбонОБОЙ кислоты.
Стадия 1. По способу, описанному в примере 1 стадия 1, за исключением того, что используют 1-ацетил-2-ме- тилпиперазин вместо 2-метилпипера- зина, получают 7-(4-ацетил-3-метил- -1-пиперазинил)-5-амино-1-циклопро19S246
пи.т1- 1 , 4-;1И1 идро- «-с кгохинолии-З-кар- боновун кисляту, т. пл. 23R-2fSO С.. Стадия 2. Смесь пыпн уклзанного
соединения, 20л-И(1Г-о впдног о раствора 5
гидроокиси натрия и этанола нагревают
с обратным ХСУЧОДИ.ПЫ1ИКОМ в течение 12 ч. Реакпионнук смесь обрабатывают активированным уг лем и доводят до рН 10 с помощью 10%-ной хлористоводородной кислоты. После охлаждения получа- юп1иеся кристаллы фильтруют и пере- кристаллизовывают из смеси воды и этанола, чтобы получить хлоргидрат 15 5-амино-1-циклопропил-6,8-дифтор-7- -(З-ме тил-1-пиперазинил) -1 ,4-дигидро- -4--оксохинолин-3-карбоновой кислоты, т.пл. более .
Пример 8. Получение 5-амино- 20 1-циклопропил-6,8-дифтор-7-(2-метил- - 1-пиперазинил)- 1,4-дигидро-4-оксо- хинолин-3-карбоновой кислоты.
По способу, описанному в примере 1 стадия 1, смесь 5-амино-1-циклопро- 25 пил-6,7,8-трифтор-1,4-дигидро-4-ок- сохинолин-3-карбоновой кислоты, 1- -этоксикарбонил-3-метилпиперазина и диметилсульфоксида перемешивают при 150 С в течение 2 ч, чтобы получить 30 5-амино-1-циклопропил-6,8-дифтор-7- -(4-этоксикарбонил-2-метил-1-пиперазинил)- ,4-дигидро-4-оксохинолин-3- -карбоновую кислоту, т.пл. 220-225 С.
Стадия 2. Вышеуказанное соедине- -с ние гидролизуют по способу, описанному в примере 7 стадия 2, а затем реакционную смесь нейтрализуют. Получающиеся кристаллы фильтруют и пере- кристаллизовывают из ацетонитрила, 0 чтобы получить 5-амино-1-циклопропил-6 ,8-дифтор-7-(2-метил-1-пиперазинил) -1 ,4-дигидро-4-оксохинолин-3- -карбоновую кислоту, т.пл. 224-226 С. Пример 9. Получение 5-амино- 45 1-циклопропил-6,8-дифтор-7-(1-пиперазинил) -1 ,4-дигидро-4-оксохинолин- -3-карбоновой кислоты.
Стадия 1. По способу, описанному в примере 1 стадия 1, за исключением JQ того, что вместо 2-метилпиперазина используют 1-бензилпиперазин, получают 5-амино-1-циклопропил-6,8-ди- фтор-7-(4-бензил-1-пиперазинил)-1,4- -дигидро-4-оксохинолин-З-карбоновую кислоту.
Стадия 2, Вышеуказанное соединение восстанавливают каталитически в присутствии 5%-ного палладия на угле в смеси уксусной кислоты и эта5
иола, чтобы получить 5-амии(1-1-цик- лопрог1ил-6,8-дифтор-7-( 1-пиперази- нил)-1,4-ДИГИДРО-4-ОКСОХИНОЛИН-3- -карбоновую кислоту, т.пл. 263 - 264°С.
Пример 10. Получение хлор- г идрата 5-амино-1 -циклопропил-6,8- -дифтор-7-(З-метил-1-пиперазинил)- -1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбо- новой кислоты.
Стадия 1. По способу, описанному в примере 1 стадия 1, за исключением того, что вместо 5-амино-1-щ клопро- пил-6,7,8гтрифтор-1,4-дигидро-А-ок- сохинолин-3-карбоновон кислоты, используют этиловый эфир 5-амино-1- -циклопропил-6,7,8-трифтор-1,4-ди- гидро-4-оксохинолин-З-карбоновой кислоты, получают этиловый эфир 5- -амино-1-циклопропил-6,8-дифтор-7- -(З-метил-1-пиперазинил)-1,4-дигид- ро-4-оксохинолин-З-карбоновой кислоты, т.пл. 132-134 С.
Стадия 2, Вышеуказанное соединение обрабатывают по способу, как это описано в примере 7 стадия 2, чтобы получить хлоргидрат 5-амино- -1-циклопропил-6,8-дифтор-7-(3-ме- тил-1-пиперазинил)-1,4-дигидро-4- -оксохинолин-3-карбоновой кислоты, т. пл. более 300 С.
Пример 11. Получение 1-цик- лопропил-5,6,8-трифтор-7-(3-метил-1- -пиперазинил)-1,4-дигидро-4-оксохи- нолин-3-карбоновой кислоты.
Смесь 1-ЦИКЛОПРОПИЛ-5,6,7,8-тет- рафтор-1,4-ДИГИДРО-4-ОКСИХИНОЛИН-3- -карбоновой кислоты (910 мг), 2-ме- тилпиперазина (320 мг) и пиридина (10 мл) перемешивают при 80 С в течение 1 ч. После выпаривания реакционной смеси при пониженном дав- лении остаток растворяют в разбавленном водном растворе аммиака и обрабатывают активированным углем.Фильтрат выпаривают при пониженном давлении и доводят до рН 7-8. Получающиеся кристаллы фильтруют, промывают водой и высушивают, чтобы получить 1 -циклопропил-5,6,8 Трифтор-7-(3-ме- тил-1-пиперазинил)-1,4-дигидро-4-ок- сохинолин-3-карбоновую кислоту (810 мг), т.пл. 235-237°С.
Пример 12. По способу, описанному в примере 1, получают следующие соединения:
1-цикло11попил-5 ,6 ,8-трифтор-7-( 1 -пиперачпчил) -1 ,4-дигидро-4-оксохи11о;гин-3-карбоновая кислота, т пл 208- 213°С
F О
СООН
1-циклопропил-5,6,8-трифтор-7-(4- -метил-1-пиперазинил)-1,4-дигидро-4- оксохинолин-3-карбоновая кислота,
ч
Т.ПЛ. 256 С
20
F О
СООН
сн,-1Г
Nf
Хемотерапевтические активности 0 предлагаемых соединений представлены в примерах 13-16. Испытанные соединения включают:
соединение 1: 5-амино-1-циклопропил-6 ,8-дифтор-7-(3-метил-1-пипера- зинил)-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3- -карбоновая кислота;
соединение 2: 5-амино-1-циклопропил-6 ,8-дифтор-7-(3,5-диметил-1-пиперазинил)- ,4-дигидро-4-оксохинолин„ -3-карбоновая кислота;
0
соединение 3: 5-амино-1-циклопропил-6 ,8-дифтор-7-(1-пиперазинил)-,4- -дигИдро-4-оксохинолин-З-карбоновая кислота;
, соединение 4: 5-амино-1-циклопропил-6 , 8-дифтор-7-(4-метил-1-пиперазинил) -1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-кар- боновая кислота;
соединение 5: 5-амино-1-циклопропил-6 , 8-дифтор-7- (4-этил- -пипера.зи- нил)-,4-дигидро-4-оксохинолин-3-кар- боновая кислота;
соединение 6: 5-амино- -циклопропил-6 ,8-дифтор-7-(3-фторметил- -пипе- разинил)-,4-дигидро-4-оксохинолин- -3-карбоновая кислота;
соединение А: 5-амино-1-этш1-6,8- -дифтор-7-(1-пиперазинил)-,4-дигидро- -4-оксохинолин-З-карбоновая кислота
БНгО
СООН
СгНз
Пример 13. Антибактериальн активность ни витро представлена в табл.1.
Числа в табл. 1 показывают минимальные концентрации ингибирования (МКИ), г/мл, вычисленные для свобод ного основания. Минимальная концентрация ингибирования была определена с помощью метода двукратного разбавления агара, который был рекомендован Японским Обществом Хемотерапии (Chemoterapy 29, (1), 76, 1981),используя агар Мюллера-Хинтона. Одна целая петля выращенной за ночь культуры испытуемых микроорганизмов в жидкой среде Мюллера-Хинтона была инокулирована на 10-миллилитровые агаровые слои в чашках Петри, содержащих лекарство. Бактериальная инокула содержит приблизительно 10 колонию-образующие единицы. Бактериальный рост наблюдали после 20-часового выращивания при 37 С. МКИ была определена в виде низшей концентрации лекарства, которая предотвращает видимый бактериальный рост.
Пример 14. Ин виво эффективность против систематических инфекций у мьш1ей представлена в табл.2.
Каждое из соединений растворяют в деионизированной воде. Каждый из растворов вводят орально мышам, зараженным каждым из испытуемых микроорганизмов при показанных ниже условиях, и усредненную эффективную дозу OAjg) вычисляют с помощью зондируемого анализа. Цифры в табл.2 показывают значения ЭД (мг/кг), вычисленные для свободного основания .
Экспериментальные условия:
Мыши: Самцы мышей () массой примерно 20 г. Инфекция Staphy- lococcus aureus 5077А
Внутривенное заражение 5x10 клетками на мышь, суспендированными в физиологическом растворе.
Streprococcus pneumoniae 1 Neufeld
5
5 0 5
0
ВнутриГфюшиннор яаражениг 3 х 10 клетками на мышь, суспендированными в жидкой среде на основе настоя сердцевины головного мозга.
Streptococcus pyogenes А-65
Внутрибрюшинное заражение 3 х 10 клетками на мышь, суспендированными в бульоне из настоя сердцевины головного мозга
Pseudomoiias aeruginosa 12
Внутрибрюшинное заражение с примерно 5 X 10 клетками на мышь, суспендированными в жидкой среде трип- тосои с 4% муцина.
Лечение:
Четыре раза, немедленно, 6, 24 и 30 ч спустя после заражения в случае Streptococcus pneumoniae 1.
Дважды, немедленно и 6 ч спустя после заражения в случае других микроорганизмов .
Наблюдение:
В течение 14 дней в случае Staphy- lococcus aureus 505774 и Streptococcus pneumoniae 1 Neufeld в течение 7 дней в случае других микроорганизмов .
I
Пример 15. Анти-микроплазматическая активность соединения 1 представлена ниже:
Mae
CH-19299
PG-21
PG-18
PG-21
CH-20247
PG-8
G-230
BSt-7
Соединение:1
0,025
0,2
0,05
0,0063
0,2
0,0125
0,1
0.1
0,2
Цифры показывают минимальные концентрации ингибирования (МКИ) (|U, г/мл), вычисленные для свободного основания. Минимальную концентрацию ингибирования определяют с помощью метода двукратного разбавления агара, используя агар Чанока. Три микролитра (мл) культуры испытуемых микроорганизмов в жидкой среде Чанока инокули- руют на 10-миллилитровые агаровые слои, содержащие лекарства, в чашках Петри. Рост микоплазмы наблюдают после выращивания при 37°С при представленных ниже условиях. МКИ определяют
11
в виде самой низкой концентрации лекарства, которая предотвращает рост микоплазмы микроскопическим путем.
Условия выращивания
Mycoplasma pneumoniae
В течение 7 дней в аэробных условиях
Mycoplasma arginini и Achohplapma laiollaevii
В течение 2 дней в аэробных условиях
Mycoplasma hyorhinis
В течение 3 дней в аэробных условиях.
Другие микроорганизмы
В течение 2 дней в анаэробных условиях
Пример 16, Антибактериальна активность 1 против Carapylobacter jejuni следующая:
Штаммы
Campylobacterjejuni10
Campylobacterjejuni12
Campylobacterjejuni20
Campylobacterjejuni77
Campylobacterjejuni170
Campylobacter jejuni A-11-30,05
Campylobacter jejuni A-19-30,05
Campylobacter jejuni A-24-20,05
Campylobacter jejuni 198040,0125
Campylobacter jejuni 198050,0125
Campylobacter jejuni 198060,0125
Campylobacter jejuni 198070,0125
Campylobacter jejuni 198120,025
Цифры показывают минимальную концентрацию ингибирования (МКИ) ((Ur/мл), . вычисленную для свободного основания. Минимальная концентрация ингибирования определена с помощью метода двукратного разбавления агара, используя содержащую кров агар Мюллера-Хинтона, Одну целую петлю культуры испытуемых микроорганизмов в жидкой среде Мюллера-Хинтона инокулируют на 10-миллилитровый слой агара, содержащего лекарство, в чашках Петри, Бактериальный рост наблюдают после 48-часового выращивания при 37 С в микроаэробных условиях, МКИ определяют в виде самой низкой концентрации лекарства, которая предотвращает видимый бактериальный рост
Пример 17 (Остная токсичность). Раствор, содержащий каждое из соединений 1, 2 и 3 в различных концентрациях, орально вводят мышам2912
самцам (ddy) при дозе 0,1 мл на 10 г живого веса. Количество погибших мышей подсчитывают спустя 7 дней, а величину средней летальной дозы (LDgo, мг/кг) вычисляют в соответствии с методом Бехренса-Кабера,
Острая оральная токсичность у мышей:
Соединение LDj, мг/кг
1Более 2000
2Более 2000
3Более 2000 Соединения 1, 2 и 3 имеют низкую
оральную токсичность.
Формула изобретения
Способ получения производного хи- нолина общей формулы
2F
ViCHzb
соон
в которой
Z - аминогруппа или галоген; R - водород или метильная или
этильная группа; RJ - водород или метильная или
фторметильная группа; R одинаковые или различные и каждый представляет водород или метильную группу; п - 1 или 2, или его фармацевтически приемлемого сложного эфира, или фармацевтически приемлемой соли производного хинолина или сложного эфира, отличающийся тем, что осуществляют взаимодействие соеди.
нения общей формулы
где X - галоген;
Y - водород или алифатическая группа;
п
Z имеет указанные значения, npi: условии, чтг) когда Z - г-а.по ген, Y - водород, производным пиперазина формулы
R2
в,
V (
Вз R
где R,, R, Rj, R и n имеют указанные значения,
) 19529
и если необхолимо, превращают гтп/гу- 4efinoe таким образом с-оединенис в фармацевтически приемлемую голь сг о, или фармацевтически приемлемый сложный эфир, или фармацевтически приемлемую соль сложного эфира.
Приоритет по признакам
n 2, RJ и R4 метильная группа. f
Таблица I
10
Таблица 2
