Способ получения производного хинолина или его фармацевтически приемлемого сложного эфира, или фармацевтически приемлемой соли Советский патент 1992 года по МПК C07D401/04 A61K31/47 C07D401/04 C07D215/233 C07D295/00 

илхлорида в виде маслянистого вещества. Т.к. 87-89°С (36 мм Нд).

2). Полученное соединение (36 г) реагирует с диэтилмалонатом натрия в безводном толуоле до получения диэтил 2,3,4,б-тетрафторбензоилмалоната в виде маслянистого вещества. Затем добавляется вода и каталитическое количество р-толуол- сульфокислоты, смесь подогревается в колбе с обратным холодильником в течение 2,5 ч до получения 28,4 г этил 2,3,4,6-тетрафтор- бензоилацетата в виде масла. Т.к. 103- 104°С(ЗммРд).

3). Полученное в результате соединение (28,4 г) обрабатывается этилортоформиатом и ангидридом уксусной кислоты для превращения его в этил-З-этокси-2-(2,3,4,б.тетраф- торбензоил)акрилат и это соединение затем обрабатывается циклопропиламином до получения 32,8 г этил-3-циклопролил-ами- но-2-(2,3,4,6-тетрафторбензоил)акрилата. Т.к. 107-108°С.

4). Смесь полученного в результате соединения (33 г) 8,85 фтористого калия и 100 мл диметилформамида размешивается при 150-160°С в течение 2 ч, и охлаждают при комнатной температуре. Затем в смесь добавляется вода (300 мл) и кристаллическое вещество собирается фильтрацией. К этому кристаллическому веществу добавляются хлороформ и вода, водный слой делается щелочным с помощью насыщенного водного раствора карбоната натрия. Слой хлороформа отделяется и высушивается до получения безводного сульфата натрия. Раствор выпаривается при сниженном давлении, остаток отделяется и очищается при помощи хроматографии на колонках до получения следующих соединений:

Этил 1-циклопропил-5,6,7-трифторо- 1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоксилат (2г),т.пл. 220-221°С.

Этил 1-циклопропил-5,7,8-трифторо- 1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоксилат (27г),т.пл. 211-212°С.

5). Смесь 1,54 г этил 1-циклопропил- 5,6,7-трифторо-1,4-дигидро-4-оксохинолин -3-карбоксилата, 8 мл ледяной уксусной кислоты, 6 мл воды и 1 мл концентрированной серной кислоты перемешивается при 120°С в течение 1,5 ч. После охлаждения выпавшие в осадок кристаллы собираются фильтрацией и тщательно промывают водой и этанолом до получения соединений (1,34 г); 1-циклопропил-5.б,7-трифторо-1.4-дигидро -4-оксохинолин-З-карбоновая кислота в виде бесцветных игольчатых кристаллов. Т.пл, 295-297°С (распад)

П р и м е р 2. 5-амино-1-циклопропил- 6.7-дифторо-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3- карбоновая кислота.

1), Смесь 2,57 г этил 1-циклопропил5,б,7-трифторо-1,4-дигидро-4-оксохинолин -3-карбоксилата, 1,8 мл бензиламина и 180 мл трихлорэтилена нагревается в колбе с обратным холодильником в течение 3 ч и 40 мин, Затем в реакционную смесь добавляют

0 воду и 10%-ную соляную кислоту для под- кисления водного слоя. Трихлорэтиленовый слой отделяется и высушивается при безводном сульфате натрия. Раствор выпаривается при пониженном давлении, осадок

5 отделяется и очищается при помощи колоночной хроматографии на силикагеле до получения 2,78 г этил 5-бензиламино-1-цик- лопропил-6,7-дифтор-1,4-дигидро-4-оксохи нолин- 3-карбоксилат. Т.пл. 144-145°С.

0 2). Полученное в результате соединение (2,78 г) растворяется в 100 мл водяной уксусной кислоты и каталитически восстанавливается при 60°С с использованием 0,2 г 5% палладированного угля в качестве катализа5 тора. Затем теоретическое количество водорода абсорбируется, катализатор удаляется фильтрацией, раствор выпаривается при пониженном давлении. Осадок перекристаллизируется из ацетонитрила до

0 образования 2Г1 г соединения этил 5-амино- 1-циклопропил-6,7-дифторо-1,4-дигидро-4 -оксохинолин-3- карбоксилат в виде бесцветных игольчатых кристаллов. Т.пл. 240- 241°С.

5 3). Смесь 2,09 г полученного в результате соединения, 8 мл ледяной уксусной кислоты, 6 мл воды и 1 мл концентрированной серной кислоты перемешиваются при 110°С в течение 1,5,ч. Затем в реакционную смесь

0 добавляется вода (30 мл) и осажденные кристаллы собираются фильтрацией и тщательно промываются водой и этанолом до образования 1.71 г соединения: 5-амино-1- циклопропил-6,7- дифторо-1,4-дигидро-45 оксохинолин-3-карбоновая кислота в виде бледно-желтых игольчатых кристаллов. Т.пл. более чем 300°С.

Примерз, 5-амино-1-циклопропил- 6,7-дифторо-1,4-дигидро-4- оксохинолин-30 карбоновая кислота:.

1. Смесь 19,4 г 2,3,4,6-тетрафторо-бен- зойной кислоты, 200 мл диоксана и 35,3 мл бензиламина подогревается в колбе с обратным холодильником в течение 3 ч. Эта

5 реакционная смесь выпаривается до сухости при пониженном давлении. Затем к осадку добавляется вода и добавляется соляная кислота до установления рН раствора, равного 3. Затем раствор экстрагируется этилацетатом Экстракт высушивается, обрабатывается активированным углем и концентрируется. К осадку добавляются эфир и п-гексан, полученные кристаллы отделяются путем фильтрации для получения 20,2 г 2-бензиламино-3,4,6-трифторбензойной кислоты. Т.пл. 140-141°С.

2). Смесь 21,7 г полученного в результате соединения, 16,8 мл ангидрида уксусной кислоты и 200 мл хлороформа подогревается в колбе с обратным холодильником в те- чение 9 ч. Реакционная смесь экстрагируется водным раствором гидроксида натрия, имеющего рН 9-10, Экстракт доводится до состояния, при котором рН 3-4 при помощи соляной кислоты, и экстрагируется добавлением этилацетата. Этот экстракт высушивается и концентрируется при пониженном давлении. К остатку добавляется эфир из опропила и осажденные кристаллы отделяются фильтрацией. Таким образом получается 17.6 г соединения 2-(М-ацетил- бензиламино)-3,4,6-трифторбензойная кислота. Т.пл. 150-153°С.

3). Смесь 1,6 г полученного в результате соединения, 0,99 мл триэтиламина и 10 мл толуола охлаждаются льдом и затем добавляется по капле 3 мл толуолового раствора 0,62 мл этилхлоркарбонатэ в течение 10 мии. Смесь перемешивается в течение 1 ч и осадок удаляется путем фильтрации (реак- ционная смесь А). К толуолоёому раствору 1,67 мл диэтилмалоната добавляется 780 мг 92%-го этоксила натрия и эта смесь перемешивается при комнатной температуре в течение 1 ч. Получившийся при этом этанол выпаривается и к этому осадку добавляется по капле при комнатной температуре реакционная смесь А, затем смесь перемешивается в течение 2 ч, Затем реакционная смесь экстрагируется водным раствором гидро- ксида натрия, имеющего рН 10-11. Экстракт подкисляется соляной кислотой до рН 3-4, а затем экстрагируется этилацетатом. Экстракт высушивается и концентрируется до сухости при пониженном давлении. Оса- док очищается при помощи хроматографии на силикагеле (элюент : хлороформ) до получения 2,3 г соединения диэтил 3-{1М-ацетил- бензиламино)-3,4,6-трифторбензоилмалона- та. Затем добавляются 10 мл воды и 480 мг гидрата р-толуолсульфокислоты и эта смесь подогревается в колбе с обратным холодильником в течение 1 ч. После охлаждения смесь экстрагируется этилацетатом. Экстракт высушивается и затем концентрирует- ся при пониженном давлении до получения 1,9 г соединения этил 2-(М-ацетилбензила- мино)-3,4-трифторбензоилацетата.

4). Смесь 1 г полученного соединения. 0,6 г ангидрида уксусной кислоты и С,64 мл

этилортоформиата подогревается в колбе с обратным холодильником в течение 1,5 ч. Реакционная смесь концентрируется до сухости при пониженном давлении. Остаток растворяется в изопропиловом офире при охлажд.льдом, затем добавляется 0,2 мл циклопропиламина. Эта смесь перемешивается в течение 1 ч. Затем к реакционной смеси добавляется 10 мл п-гексана. Осажденные кристаллы выделяются путем фильтрации для получения 993 мг соединения этил 2-(М-ацетил-2 -бензиламино 3, 4,б - трифторбензоил)-3-циклопропиламиноакр- илата. Т.пл. 119-121оС.

5). Полученное в результате соединение (26,3 г) растворяется в 150 мл тетрагидрофу- рана и затем после охлаждения льдом, понемногу добавляется 7,1 г t-бутоксид калия и полученная смесь перемешивается в течение 30 мин. Затем смесь снова перемешивается при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Добавляется вода со льдом и с помощью соляной кислоты добиваются, чтобы рН смеси был равен 4-5, а затем смесь экстрагируется хлороформом. Экстракт высушивается и выпаривается до сухости при пониженном давлении. К осадку добавляется диэфир. Кристаллы отделяются путем фильтрации для получения 21,4 г соединения этил 5-(М-ацетилбензиламино)-1- циклопропил-6,7-дифторо-1,4-дигидро-4-о ксохинолин-3-карбоксилат Т.пл. 147- 150°С.

6). Полученное в результате соединение (1 г) растворяется в этаноле и каталитически восстанавливается при 50-55°С с использованием палладированного угля s качестве катализатора. Затем катализатор удаляется путем фильтрации и фильтрат концентрируется до сухости при пониженном давлении, получают этил 5-ацетиламино-1-циклопро- пил-6,7-дифтор-1,4-дигидро-4-оксохинолин- 3-карбоксилат, К полученному соединению добавляется 10 мл смешанного раствора конц.серной кислоты (ледяной уксусной кислоты), воды (1 : 8 : 6) и эта смесь подогревается в колбе с обратным холодильником в течение 2 ч. К реакционной смеси добавляется вода, осажденные кристаллы выделяются путем фильтрации и промываются этанолом для получения 0,3 г соединения 5-амино-1-циклопропил-6,7-дифторо-1,4-д игидро-4-оксохинолин-З- карбоновая кислота. Т.пл выше, чем 300°С.

П р и м е р 4. 5-бензиламино-1-цикло- пропил-6.7-дифторо-1,4-дигидро-4-оксохи нолин- 3-карбоновая кислота.

К 4,4 г этил 5-{Н-ацетилбензиламино(-1- циклопропил-6,7-дифторо-1,4-дигидро-4- оксохинолин-3-карбоксилата добавляется

20 мл смеси раствора конц.серной кислоты, ледяной уксусной кислоты и воды (1 : 8 : 6) и затем эта смесь подогревается в колбе с обратным холодильником в течение 6 ч. После охлаждения к реакционной смеси добавляется вода, кристаллы отделяются путем фильтрации и тщательно промываются водой и этанолом. Затем кристаллы ре- кристаллизируются из хлороформа/этанола для получения 3 г соединения 5-бензилэми- но-1-циклопропил-6,7-дифторо-1,4-дигидр- о-4-оксохинолин- 3-карбоновая кислота, Г.пл. 214-216°С.

П р и м е р 5. 5-амино-1-циклопропил-6- фторо-7-(3-метил-1-пиперазинил)-1,4- ди- гидро-4-оксохинолин-З-карбоновая кислота.

1). Смесь соединения 5-амино-1-цикло- пропил-б,7-дифторо-1,4-дигидро-4-оксохи нолин- 3-карбоновой кислоты, 1-ацетил-2- метилпиперазин и пиридина подогревается в колбе с обратным холодильником в течение 5 ч. Реакционная смесь концентрируется при пониженном давлении, а остаток растворяется в нашатырном спирте. Раствор нейтрализуется водным раствором уксусной кислоты и охлаждается льдом. Кристаллы отделяются путем фильтрации для получения соединения 7-(4-ацетил- 3- метил-1-пиперазинил)-5-амино-1-циклопро пил-б-фторо-1,4-дигидро- 4-оксохинолин-З- карбоновой кислоты. Это соединение ре- кристаллизируется из этанол/хлороформа. Т.пл.269-271°С.

2). Смесь полученного в результате соединения, 10%-ного водного раствора NaOH и этанола подогревается в колбе с обратным холодильником в течение 12 ч. Реакционная смесь нейтрализуется водным раствором уксусной кислоты. Осажденные кристаллы выделяются путем фильтрации для получения соединения 5-амино-1- циклопропил-6- фторо-7-{3-метил-1-пиперазинил}-1,4-дигид- ро-4- оксахинолин-3-карбоновая кислота. Т.пл. 181-183°С.

П р и м е р 6, 5-амино-1-циклопропил-6- фторо-7-(3-метил-1-пиперазинил}-1,4-диги дро- 4-оксохинолин-З-карбоновая кислота.

1). Смесь 3 г соединения 5-бензилами- но-1-циклопропил-б,7-дифторо- 1,4-дигид- ро-4-оксохинолин-З-карбоновой кислоты, 2,5 г 2- метилпиперазина и 30 мл пиридина подогревается в колбе с обратным холодильником в течение 5 ч. Реакционная смесь концентрируется при пониженном давлении. К остатку добавляется вода, раствор подкисляется уксусной кислотой и обрабатывается активированным углём. Затем полученный состав нейтрализуется водным раствором аммиака Осажденные кристаллы выделяются путем фильтрации для получения 2,9 г соединения 5-бензиламино-1- циклопропил-6-фтор-7- (З-метил-1-пипе- разинил)-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-кар

боновая кислота. Т.пл. 129-130°С.

2). Полученное в результате соединение растворяется в смешанном растворе уксусной кислоты и этанола и каталитически восстанавливается при использовании 5%-го

0 палладированного угля в качестве катализатора. Затем катализатор удаляется с помощью фильтрации, а фильтрат концентрируется при пониженном давлении. К осадку добавляется вода и с помощью нашатырно5 го спирта рН раствора доводится до значения, равного 8. Осажденные кристаллы выделяются с помощью фильтрации для получения соединения 5-эмино-1-циклопро- пил-6-фто- ро-7-(3-метил-1-пиперззинил)0 1,4- дигидро-4-оксохинолин-З-карбоновая кислота. Т.лл. 181-183°С.

Пример. 5 амино-1-циклопропил-б- фторо-7-(3-метил-1- пиперазинил)-1,4-ди- гидро-4-оксохинолин-З-карбоновая кис5 лота,

1), Смесь соединения 5-бензиламино-1- циклопропил-б,7-дифторо- 1,4-дигидро-4- оксохинолин-3-карбоновой кислоты, 1-ацетил-2- метилпиперазина и пиридина

0 подогревается в колбе с обратным холодильником, Реакционная смесь концентрируется при пониженном давлении и к осадку добавляется вода. Смесь экстрагируется хлороформом, Экстракт высушивается и

5 хлороформ выпаривается. К осадку добавляется этанол и полученные кристаллы выделяются путем фильтрации для получения 7-(4-ацетил-3-метил-1-пиперазинил}-5- бен- замино-1-циклопропил-6-фторо-1,4-дигид0 ро-4-оксохинолин-З- карбоновая кислота. Это соединение рекристаллизируется из этанола (диизопропилового эфира). Тпл. 235-236°С.

2). Полученное в результате соединение

5 каталитически восстанавливается способом, описанным в примере 6 (2), а затем гидролизуется способом, описанным в примере 5 (2) для получения соединения 5-ами- но-1-циклопропил-6-фторо-7-(3-метил-1- пипе0 разинил)- ,4-дигидро-4-оксохинолин-3-кар боновая кислота. Т.пл. 181-183°С.

Пример8. 5 амино-1-циклопропил-6- фтор-7-(цис-3,5-диметил- 1-пиперазинил)- 1,4-дигидро-4-оксохинояин-3-карбоновая

5 кислота.

1) 5-бензиламино-1-циклопропил-6,7- дифтор-1.4-ДИГИДРО-4- оксохинолин-3-кар- бонова я кислота и цис-2,б-диметилпи- перазин и подвергают реакции и обрабэты вают тем же способом, что в примере 6 (1)

5-бензиламино-1-циклопропил-6-фтор-7- (цис-3,5-диметил-1- пиперазинил)-1,4-дигид- ро-4-оксохинолин-З-карбоновой кислоты.

2). Полученное в результате соединения каталитически восстанавливают по методике примера 6 (2) для получения 5- амино-1- циклопропил-6-фтор-7-{цис-3,5-диметил-1- пиперазинил)-1,4- дигидро-4-оксохинолин- 3-карбоновой кислоты. Т.пл. 253-254°С,

П р и м е р 9, 5-амино-1-циклопропил-6- фтор-7-(цис-3,5-диметил-1- пиперазинил)- 1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота.

1). Этил 5-бензиламмно-1-циклопропил- 6,7-дифтор-1,4-дигидро-4- оксохинолин-3- карбоксилат и цис-2,б-диметилпиперазин взаимодействуют по способу примера 6 (1) и реакционную смесь обрабатывают обычным способом и получают этил-5-бензила- мино-1-циклопропил-6-фтор-7(цис-3,5-ди- метил-1- пиперазинил)-1,4-дигидро-4-оксо- хинолин-3-карбоксилат.

2). Полученное соединение каталитически восстанавливают, как описано в примере 6 (2), и затем гидролизуют при нагревании с обратным холодильником со смешанным раствором концентрированной серной кислоты, ледяной уксусной кислоты и воды (1:8: 6), получают 5-амино-1-цикло- пропил-б-фтор - цис-З.Б-диметил- пипер азинил}- 1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-кар- боновую кислоту. Т.пл. 253-254°С.

П р и м е р 10. 5-амино-1-циклопропил- 6-фтор-7-(4-метил-1-пиперазинил)-1,4- ди- гидро-4-оксохинолин-З-карбоновая кислота.

1). Этил 5-ацетиламино-1-циклопропил- 6,7-дифтор-1,4-дигидро-4- оксохинолин-3- карбоксилат и 1-метил-пиперазин подвергают реакции, как описано в примере 6 (1) и получают этил 5-зцетиламино-1-цик- лопропил-б-фтор-7-(4-метил-1 пиперазини- л)-1,4- дигидро-4-оксохинолин-З-кэрбокси- лат.

2). Полученное соединение гидролизуют способом, описанным в примере 5 (2), и получают 5-амино-1-циклопропил-6-фтор-7- (4-метил-1-пиперазинил)-1,4- дигидро-4-ок- сохинолин-3-карбоновую кислоту. Т.пл. 21б-218°С.

ПримерИ. 1-циклопропил-5,б-диф- торо-7-(1-пиперазинил)-1,4-дигидро-4- оксо- хинолин-3-карбоновая кислота.

1). Смесь 1-циклопропил-5.6,7-трифтор- ч1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота-В(ОСОСНз)2 хелата, 1-формилпи- перазина, триэтиламина и этанола перемешиваются при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционная смесь концентрируется досуха при пониженном давлении.

Осадок растворяют в ацетоне и добавляют конц. соляную кислоту, После перемешивания при комнатной температуре в течение 30 мин реакционную смесь концентрируют 5 при пониженном давлении и остаток экстрагируют хлороформом; 1-циклопропил-5,б- дифтор-7-(4-фтормил-1-пиперазинил)-1,4-ди- гидро-4- оксохинолин-3-карбоновой кислоты. Т.пл, 297-299°С (разложен).

0 2). Смесь 120 мг полученного в результате соединения и 5 мл 20%-ной соляной кислоты перемешивается при 100-120°С в течение 1,5 ч. Реакционная смесь выпаривается до сухости при пониженном, давлении,

5 Остаток растворяется в воде и обрабатывается активированным углем. Раствор подщелачивается водным раствором аммиака. Осажденные кристаллы выделяются путем фильтрации, промываются водой и высуш и0 ваются до получения 80 мг 1-циклопропил- 5,6-дифторо-7-(1-пиперазинил)-1,4-дигидро -4- оксохинолин-3-карбоновой кислоты. Т.пл. выше 300°С.

Пример12.1-циклопропил-5,6-дифто5 ро-7-(1-пиперазинил)-1,4- дигидро-4-оксо- хинолин-3-карбоновая кислота.

1). Этил-1-циклопропил-5,б,7-трифторО- 1,4-дигидро-4-оксохинолин- 3-карбоксилат и 1-этоксикарбонилпиперазин реагируют

0 по способу примера б (1), обрабатывают обычным способом и получают этил-1-цик- лопропил-7-(4-этоксикарбонил-1-пиперази нил)- 5,6-дифтор-1,4-дигидро-4-оксохино- лин-3-карбоксилат.

5 2). Полученное соединение гидролизуют по способу примера 5 (2) и получают 1-циклопропил-5,б-дифторо-7-(1-пиперази нил)-1,4-дигидро-4- оксохинолин-3-карбо- новую кислоту, т.пл. свыше 300°С.

0 П р и м е р 13. 1-циклопропил-5,6-диф- тор-7-(цис-3,5-диметил- 1-пиперазинил)-1,4- дигидро-4-оксохинолин-З-карбоновая кк лота,

1). 1-циклопропил-5,6,7-трйфтор-1,4-ди5 гидро-4-оксохинолин-З- карбоновую кислоту и 1-ацетил-2,6-диметил-пиперазин подвергают реакции и обрабатывают по способу примера 5 (1), получают 7-(4- аце- тил-цис-3,5-диметил-1-пиперазинил)-1-цик0 лопропил-5,6- дифтор-1,4-дигидро-4-оксо- хинолин-3-карбоновую кислоту.

2). Полученное соединение гидролизуют по способу примера 11 (2) и получают 1-циклопропил-5,6-дифтор-7-(цис-3,5- диме5 тил-1-пиперазинил)-1,4-дигидро-4-оксохин олин-3-карбоновую кислоту, т.пл. 259- 260°С.

Химиотерапевтическая активность и некоторые другие свойства соединений, рас- сматриваемых в настоящем изобретении,

иллюстрируются примерами 14-20, приведенными ниже.

Были проведены испытания соединений:

Соединение Т: 5-амино-1-циклопропил- 6-фторо-7-(1-пиперазинил)- 1,4-дигидро-4- оксохинолин-3-карбоновая кислота.

Соединение 2; 5-змино-1-циклопропил- 6-фторо-7-(цис-3,5-диметил- 1-пиперази- нил}-1.4 ДИГидро-4-оксохинолин-3-карбоио- вая кислота.

Соединение 3: 5-амино-1-циклопропил- 6-фтор-7-{3-мЈтил-1- пиперэзинил)-1,4-ди- гидро-4-оксохинолин-З-карбоновая кислота.

Соединение А: 1-циклопропил-б-фторо- 7-(1-пиперазил)-1,4- дигидро-4-оксохино- лин-3-карбоновокислый гидрохлорид.

Соединение В: 5-амино-Ч-циклопропил- б,8-дифторо-7-(1-пиперазинил)- 1,4-дигид- ро-4-оксохинолин-карбоновая кислота.

П р и м е р 14, В табл. 1 представлены данные об,антибактериальной активности соединений in vitro. В табл. 1 даны минимальные ингибирующие концентрации (MIC) мг/мл, рассчитанные для свободных оснований. Минимальные ингибирующие концентрации определялись методом двухкратного разведения в агаре с использованием MueHer-Hinton агара. Одна петля ночной культуры испытываемых организмов в MueHer-Hinton бульоне иннокулирует- ся на 10 мл слои препаратсодержащего агара в чашки Петри. Бактериальный инно- кулят содержит приблизительно 106колони- еобразующих единиц. Бактериальный рост наблюдался после 20-часового инкубирования при 37°С. Ml С определялась как самая низкая концентрация лекарственного средства, при которой видимый бактериальный рост прекращался (см, табл. 1).

П р и м е р 15. in vivo - эффективность лекарственного средства против общей инфекции при испытании на мышах показана в табл. 2.

Каждое соединение было суспензировано в 0,4%-ой карбоксиметилцеллюлозе. Каждая из этих суспензий вводилась перо- рально мышам, зараженным каждым из ис- пытываемых микроорганизмов при условиях описанных ниже и средняя эффективная доза (EDso) рассчитывалась методом анализа единиц вероятности. Цифры, приведенные в табл, 2 означают величину EDso (мг/кг), рассчитанную для свободных оснований.

Експериментальные условия

мыши: самцы (Std-ddy), вес около 20 г. Инфекция: Staphylococcus aureus 50774,

Внутривенная инфекция 5 X 108 кл. на мышь, суспендированных в физиологическом растворе.

Streptococcus pneumonlae 1 Neufeld.

Внутрибрюшинная инфекция 3 х 103 кл.

на мышь, суспендированных в бульоне из сердечно-мозгового экстракта. Streptococcus pyogenes A-65 Внутрибрюшинная инфекция 3x10 кл.

на мышь, суспендированных в бульоне из сердечно-мозгового экстракта. Pseudomonas aeruglnosa 12 Внутрибрюшинная инфекция 5 х 103 кл. на мышь, суспендированных в триптосинизированном бульоне с 4% муцином. Лекарственная терапия: Четыре раза: сразу после инфекции, через б, 24, 30 ч после введения для Streptococcus pneumonlae 1.

Два раза: сразу после инфекции и через б ч после введения других микроорганизмов.

Наблюдение. Наблюдения проводились в течение 14 дней после введения

Streptococcus aureus 50774 и Streptococcus pneumonlae и в течение 7 дней после введения других микроорганизмов.

Пример 6. В табл. 3 представлены данные активности против микоплазмы. В

таблице даны минимальные ингибирующие концентрации (MIC) мкг/мл, рассчитанные для свободных оснований.

MIC определялись методом двухкратного разведения в агаре. При испытаниях использовались среды: бульон Chanock и агар (PPID-бульон и агар (Dlfco) с добавлением 20%-й лошадиной сыворотки и 10%-ного свежего дрожжевого экстракта. 2-3-дневный бульон с культурой микроорганизмов

разбавляют бульоном Chanock до клеточной плотности около 106 кл/мл. Одна петля (около 1 мкм) разбавленной среды организмов рассеивается по чашкам Петри с 10 мл агаром Chanock, содержащим лекарственный

препарат, при этом используется многоточечный инокулятор (Cathra International). Чашки Петри инкубируются при 37°С в течение 7 дней и 2 дней для Mycoplasma Pneumonlae и других Mycoplasma spp. соответственно. Инкубация проводится в анаэробной среде с использованием анаэробной системы caspak (BBL) для микроорганизмов М. buccale, M. fermentas, M. homlnis, M. orale и М. Salivarium, в анээробной среде для других Mycoplasma spp. MIC определялась как самая низкая концентрация лекарственного средства, при которой не отмечалось роста микроорганизмов (табл. 3).

Пример17, В табл. 4 представлены данные активности соединений против бактерий Chlamydia. В таблице даны минимальные ингибирующие концентрации (MIC) мкг/мл, рассчитанные для свободных ос- нований.

Ml С определялись следующим образом.

McCoy-клетки свежекультивируются в минимальной питательной среде Игла (ЕМЕМ), содержащей добавленную в нее 4%-ую сыворотку эмбриона коровы и 0,03% 1-глутамина. Эти клетки трипзинизируются и суспензируются в той же культуральной среде при клеточной концентрации 1-2 х 105 кл/мл, 1 мл клеточной суспензии вносит- ся пипеткой в плоскодонные массовые пробирки (14 мм в диаметре), содержащие покровное стекло (12 мм в диаметре). Пробирки помещают в 5% СОг инкубатор и инкубируют при 36°С в течение 20 ч. Затем в каждую пробирку добавляют 0,5 мл суспензии, содержащей Chlamydia (приблизительно 1-4 х 103 единиц, образующих теловключения) и центрифугируют при 1500 г в течение 60 мин. Затем пробирки инкуби- руют при 36°С в течение 1 ч. Потом среду заменяют 1 мл ЕМЕМ, которая содержит8% сыворотку эмбриона коровы, 0,03% 1-глутамина, 1 мкг/мл циклогексамида, 0,5% глю- козы, а также лекарственные вещества в различных концентрациях. После инкубации при 36°С в течение 40-48 ч клетки на покровных стеклах окрашиваются раствором Glemsa. Тела, включенные в клетки на покровных стеклах, исследуются при помо- щи микроскопа при увеличении 200-400. MIC определялась как самая низкая концентрация лекарственного средства, при котог рой не отмечалось никаких включений тел во всех клатках на покровных стеклах (см, табл. 4).

Пример18 (острая токсичность). Суспензия, содержащая каждое из соединений, рассматриваемых в настоящем изобре- тении, в различных концентрациях вводилась перроралько мышам самцам (ddy) в дозе 0,1 мл на 10 г веса тела. Количество умерших мышей подсчитывалось в течение 7 дней, а затем по методу Behres-Kaerber рассчитывалась средняя ле- тальная доза (LDso. мг/кг). Результаты этих расчетов приведены в табл. 5.

П р и м е р 19. В табл. 6 приводятся данные фотоустойчивости соединений а водных растворах.

Каждое соединение растворялось в 0,1 н.соляной кислоте для получения кислого раствора (0,3 мг/мл для соединения 2; 0,5 мг/мл для других соединений) или в 0,1 н.водном NaOH для получения щелочного

раствора (0,5 мг/мл для всех соединений). Раствор, содержащийся в 10 мл бесцветной яолбе, был подвергнут облучению светом флуоресцентной лампы (6000 люкс) в течение 100ч при 20°С. Концентрация соединения в растворе определялась до и после 100 ч облучения при помощи жидкостной хроматографии высокого разрешения. Данные, приведенные в табл. 6, показывают количество оставшегося соединения (в %) после 100-часового облучения,

П р и м е р 20. Суспензию, содержащую каждое из соединений, вводили орально мышам в дозе 5 мг/кг. Мочу собирали в течение 24 ч после введения суспензии.

Уровень соединения в моче определяли методом пластинчатых разводок культур микробов в чашке, используя Escherlchla coll Кр.

В качестве индикатора организмов.

Соединение С: 5-амино-1-циклопропил- б.8-дифтор-7-{3,5- диметил-1-пиперазинил)- 1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота,

Формула изобретения

Способ получения производного хино- лина общей формулы

RL F

Z О

J

соон

- I

где Z-аминогруппа или галоген:

RI, Кг, RS - одинаковые или различные и каждый из них являете водородом или низшей алкильной группой, имеющей от 1 и 5 атомов углерода или его фармацевтически приемлемого сложного эфира или фармацевтически приемлемой соли, отличающийся тем, что удаляют защитную группу в соединении общей формулы

RJ F М ох

где Z - аминогруппа, галоген или защищенная аминогруппа; Ri1 - водород, низшая ал- кильная группа, имеющая от 1 до 5 атомов углерода или аминозащитная группа, при условии, что имеется хотя бы одна аминозащитная группа в Zi и RI ;

R2 и Рз имеют указанные значения;

Y - водород или низший Ci-Cs-алкил, и при желании гидролизуют полученное соединение, где Y является низшей Ci-Cs-ал- кильной группой и при желании превращают полученное соединение в его фармацевтически приемлемую соль.

Приоритет по признакам;от 16.10.87

Ri, Ra, Ra - атом водорода, Z -F,NHa; Р - низший алкил Ci-Cs, Ra, Ra-атом водороде, Z-F, NH2;or 30.04.88 Ri-атом водорода, Ra и

R3-HH3iimu алкил Ci-Св. Z-F, NHa Ri-атом водорода, Ra-атом водорода, Рз-низший алкил Ci-Cs Z-F, NHa.

Изобретение касается гетероциклических веществ, в частности получения производных хинолина общей ф-лы Изобретение относится к способу получения нового производного хинолина, обладающего очень высокой антибактериальной активностью. Известны производные хинолина, обладающие антибактериальной активностью. Известен способ снятия аминозащит- ной группы с помощью сольволиза или гидролиза. Цель изобретения - синтез новых производных хинолина с помощью известного способа снятия защитной группы, обладаюv F5JL R, .соон V «3 14 А, где Z NHa,галоген; Rt-з - одинаковые или различные Н, низший алкил, или его сложного эфира, или фармацевтически приемлемой соли, которые могут быть использованы как антибактериальные средства в медицине. Цель - создание новых более активных веществ указанного класса. Синтез ведут удалением защитной группы в соединении указанной ф-лы, в которой Ri RI Н или Ci-5-алкил, или аминозаицитная группа; Zt NHa, галоген или аминозащитная группа, карбоксильная группа замешена Y Н или Ci-5-алкил, при условии, когда имеется хотя бы одна аминозащитная группа, то RI ами- нозащитной группе. Для получения кислоты ведут гидролиз эфирной группы Ci-5-алкил а или превращают в, нужную соль. Новые вещества малотоксичны (Д50 2000 мг/кг), фотоустойчивы в водных растворах и активны в отношении микроорганизмов, общей инфекции и микоплазмы. 7 табл. щих более высокой антибактериальной активностью. Предлагаемые ниже примеры иллюстрируют получение рассматриваемых в настоящем изобретении соединений. П р и м е р 1. 1-Циклопропил-5.6,7-триф- торо-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбон- овая кислота: 1). 38,8 г 2,3,4,6-тетрафторбензойной кислоты обрабатывается хлоридом тионила для получения 36 г 2,3,4,6-тетрафторбензокл XI 8 ел ы $ь 00

Антибактериальная активность

in vivo антибактериальная активность при испытаниях на мышах с общей инфекцией

Активность против микоплазм

Активность против Chlamydla

Таблица 1

Таблица 2

Таблица 3

Таблица 4

Таблица 5 Острая пероральная токсичность для мышей

Фотоустойчивость в водных растворах

Мочевыделение на мышах

Таблица б

Таблица 7