Способ получения производных хинолина, или их фармацевтически приемлемых солей, или сложных эфиров Советский патент 1992 года по МПК C07D401/04 A61K31/47 C07D401/04 C07D215/233 C07D241/04 

Изобретение относится к способу получения новых производных хинолина общей формулы (I)

о z °

1JL JL ГЛЛМ

Ч-ч UUtt

R3A

где Z - аминогруппа или атом галогена; Ri, Ra и Ra- одинаковые или различные, каждый представляет собой атом водорода или низшую алкильную группу, имеющую 1-5 углеродных атомов.

Известен структурный аналог, обладающий той же активностью.

Известен способ образования аминов из аминов и галоидсодержащих соединений.

Цель изобретения - получение новых более активных производных хинолина с помощью известной реакции образования аминов.

Поставленная цель достигается предлагаемым способом получения соединений формулы (1), заключающимся во взаимодействии соединения формулы II

z о

wr

А I/

VI 00

о ел со

W

где X - атом галогена, Y - атом водорода низшая алкильная группа, имеющая 1-5 углеродных атомов диацилоксиборильную или дифторборильную группу; 2 - указанные значения с производным пипераэина формулы III

А ,

Rl-NpNH

где Ri, R2 и Рз - ранее определенные значения, и, если необходимо, гидролизуют полученное соединение и необязательно превращают полученное таким образом соединение в его фармацевтически приемлемую соль.

Пример 1.1-Циклопропил-5,6,7-триф- торо-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбон« овая кислота.

1). 38,8 г 2,3,4,6-тетрафторбензойной кислоты обрабатывается хлоридом тионила для получения 36 г 2,3,4,6-тетрафторбензо- илхлорида в виде маслянистого вещества. Т.пл. 87-89°С(36мм Нд).

2). Полученное соединение (36 г) реагирует с диэтилмалонатом натрия в безводном толуоле до получения диэтил 2,3,4,6-тетрафторбензоилмалоната в виде маслянистого вещества. Затем добавляется вода и каталитическое количество р-толуол- сульфокислоты, смесь подогревается в колбе с обратным холодильником в течение 2,5 ч до получения 28,4 г этил 2,3,4,6-тетрафтор- бензоилацетата в виде масла. Т.к. 103-104°С (3 мм Нд).

3). Полученное в результате соединение (28,4 г)обрабатывается этилортоформиатом и ангидридом уксусной кислоты для превращения его в этил-3-этокси-2-(2,3,4,б-тетраф- торобензоил)акрилат. Это соединение затем обрабатывается циклопропиламином до получения 32,8 г этил-3-циклопропил- амино-2-(2,3,4,6-тетрафторбензоил)акрила-г та. Т.к. 107:108°С.

4), Смесь полученного в результате соединения (33 г) 8,85 г фтористого калия и 100 мл диметилформамида размешивается при 150-160°С в течение 2 ч, а затем охлаждают при комнатной температуре. Затем в смесь добавляется вода (300 мл) и кристаллическое вещество собирается фильтрацией. Затем к этому кристаллическому веществу добавляется хлороформ и вода, водный слой делается щелочным с помощью насыщенного водного раствора карбоната натрия. Слой хлороформа отделяется и высушивается до получения безводного сульфата натрия Раствор выпаривается при сниженном давлении, остаток отделяется и очищается при помощи хроматографии на колонках до получения следующих соединений:

Этил-1-циклопропил-5,6,7-трифторо-1,4- дигидро-4-оксохинолин-З -карбоксилат (2 г), т.пл. 220-221°С.

Этил-1-циклоп ропил-5,7,8-трифторо-1,

4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоксилат (27г).т.пл.211-212°С.

5). Смесь 1,54 г этил-1-циклопропил- 5,6,7-трифторо-1,4-дигидро-4-оксохинолин -3-карбоксилага, 8мл ледяной уксусной кис0 лоты, 6 мл воды и 1 мл концентрированной серной кислоты перемешивается при 120°С в течение 1,5 ч. После охлаждения выпавшие в осадок кристаллы собираются фильт- рацией и тщательно промываются водой и

5 этанолом до получения соединения (1,34 г): 1-циклопропил-5,.6,7-трифторо-1,4-дигидро -4-оксохинолин-З-карбоновая кислота в виде бесцветных игольчатых кристаллов. Т,пл. 295-297°С (распад).

0 П р и м е р 2. 5-Амино-1-циклопропил- . 6,7-дифторо-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3- карбоновая кислота.

1). Смесь 2,57 г этил-1-циклопропил- 5,6.7-трифторо-1,4-дигидро-4-оксохинолин

5 -3-карбоксилата, 1,8 мл бензиламина и 180 мл трихлорэтилена нагревается в колбе с обратным холодильником в течение 3 ч 40 мин. Затем в реакционную смесь добавляют воду и 10%-ную соляную кислоту для

0 подкисления водного слоя. Трихлорэтиле- новый слой отделяется и высушивается при безводном сульфате натрия. Раствор выпаривается при пониженном давлении, осадок отделяется и очищается при помощи коло5 ночной хроматографии на силикагеле до

получения 2,78 г этил-5-бензиламино-1-циклопропил-6,7-дифторо-1,4-дигидро-4-оксо -

хинолин -3-карбоксилат. Т.пл. 144-145°С.

2). Полученное в результате соединение

0 (2,78 г) растворяется в 100 мл водяной уксусной кислоты и каталитически восстанавливается при 60°С с использованием 0,2 г 5%-го палладированного угля в качестве катализатора. Затем теоретическое количест5, во водорода абсорбируется, катализатор удаляется фильтрацией и раствор выпаривается при пониженном давлении. Осадок перекристаллизуется из ацетонитрила до образования 2,1 г соединения: этил-5-ами0 но- 1-циклопропил-6,7-дифторо-1,4-дигид- ро-4-оксохинолин-З-карбоксилат в виде бесцветных игольчатых кристаллов. Т.пл. 240-241°С.

3), Смесь 2,09 г полученного в результа5 те соединения, 8 мл ледяной уксусной кислоты, 6 мл воды и 1 мл концентрированной серной кислоты перемешиваются при 110°С в течение 1,5 ч. Затем в реакционную смесь добавляется вода (30 мл) и осажденные кристаллы собираются фильтрацией и тщательно промываются водой и этанолом до образования 1,71 г соединения: 5-амино-1- циклопропил-6,7- дифторо-1 ,4-дигидро-4- оксохинолин-3-карбоновая кислота в виде бледножелтых игольчатых кристаллов. Т.п. более чем 300°С,

Пример 3, 5-Амино-1-циклопропил- 6,7-дифторо-1,4-дигидро- 4-оксохинолин-З- карбоновая кислота.

1). Смесь 19,4 г 2,3,4,6-тетрафторо-бен- зойной кислоты, 200 мл диоксана и 35,3 мл бензиламина подогревается в колбе с обратным холодильником в течение 3 ч. Эта реакционная смесь выпаривается до сухости при пониженном давлении. Затем к осадку добавляется вода и добавляется соляная кислота до установления рН раствора, равного 3, Затем раствор экстрагируется этилацетатом. Экстракт высушивается, обрабатывается активированным углем и кон- центрируется. К осадку добавляется эфир и n-гексан, полученные кристаллы отделяются путем фильтрации для получения 20.2 г 2- бензиламино-3,4,6-трифторбензойной кислоты. Т.пл. 140-141°С.

2). Смесь 21,7 г полученного в результате соединения, 16,8 мл ангидрида уксусной кислоты и 200 мл хлороформа подогревается в колбе с обратным холодильником в течение 9 ч. Реакционная смесь экстрагируется водным раствором гидро- ксида натрия, имеющего рН 9-10. Экстракт доводится до состояния, при котором рН 3-4 при помощи соляной кислоты и экстрагируется добавлением этилацетата. Этот экс- тракт высушивается и концентрируется при пониженном давлении, К остатку добавляется эфир изопропила и осажденные кристаллы отделяются фильтрацией. Таким образом получается 17,6 г соединения 2-{N- ацетилбензиламино)-3,4,б-трифторбензой- - ная кислота. Т.пл. 150-153°С.

3). Смесь 1.6 г полученного в результате соединения, 0,99 мл триэтиламина и 10 мл толуола охлаждаются льдом и затем добав- ляется по капле 3 мл толуолового раствора 0,62 мл этилхлоркарбоната в течение 10 мин. Смесь перемешивается в течение 1 ч и осадок удаляется путем фильтрации (реакционная смесь А). К толус - ловому раствору 1,67 мл диэтилмалоната добавляется 780 мг 92%-го этоксила натрия и эта смесь перемешивается при комнатной температуре в течение 1 ч Получившийся при этом этанол выпаривается и к этому осадку добавляется по капле при комнатной температуре реакционная смесь А, затем смесь перемешивается в течение 2 ч. Затем реакционная смесь экстрагируется водным раствором гидроксида натрия, имеющего

рн 9-10, рН экстракта с помощью соляной кислоты доводят до рН 3-4. а затем экстрагируется этилацетатом. Экстракт высушивается и концентрируется до сухости при пониженном давлении. Осадок очищается при помощи хроматографии на силикагеле (элюенгхлороформ) до получения 2,3 г соединения диэтил З-(М-ацетилбензиламино)- 3,4,6-трифторбензоилмалоната. Затем добавляются 10 мл воды и 480 мл гидрата р-толуолсульфокислоты и эта смесь подогревается в колбе с обратным холодильником в течение 1 ч. После охлаждения смесь экстрагируется этилацетатом. Экстракт вы- сушивается и затем концентрируется при пониженном давлении до получения 1,9 г соединения этил 2-(М-ацетилбензиламино)- 3,4,6-трифторбензоилацетата.

4). Смесь 1 г полученного соединения, 0,6 г ангидрида уксусной кислоты и 0,64 мл этилортоформата подогревается в колбе с обратным холодильником в течение 1.5 ч, Реакционная смесь концентрируется до сухости при пониженном давлении. Остаток растворяется в изопропиловом эфире при охлаждении льдом, затем добавляется 0,2 мл циклопропиламина. Эта смесь перемешивается в течение 1 ч. Затем к реакционной смеси добавляется 10 мл п-гексана. Осажденные кристаллы выделяются путем Фильтрации для получения 993 мл соединения этил-2-(М-ацетил-2-бенэиламино-3.4,6- трифторбензоил)-3-циклопропиламиноакри - лата. Т.пл. 119-12ГС.

5). Полученное в результате соединение (26,3 г) растворяется в 150 мл тетрагидрофу- рана и затем после охлаждения льдом, понемногу добавляется 7,1 г t-бутокси калия и полученная смесь перемешивается в течение 30 мин. Затем смесь снова перемешивается при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Добавляется вода со льдом и с помощью соляной кислоты добиваются, чтобы рН смеси был равен 4-5, а затем смесь экстрагируется хлороформом. Экстракт высушивается и выпаривается до сухости при пониженном давлении. К осадку добавляется эфир и кристаллы отделяются путем фильтрации для получения 21,4 г соединения этил 5-(М-ацетилбензиламино)-1-цикло- пропил-6,7-дифторо-1,4-дигидро-4- оксохинолин-3-карбоксилат. Т.пл. 147- 150°С.

6). Полученное в результате соединение (1 г) растворяется в этаноле и каталитически восстанавливается при 50-55°С с использованием палладированного угля в качестве катализатора. Затем катализатор удаляется путем фильтрации и фильтрат концентрируется до сухости при пониженном давлении

К осадку добавляется 10 мл смешанного раствора концентрированной серной кислоты (ледяной уксусной кислоты) воды (1:8:6) и эта смесь подогревается в колбе с обратным холодильником в течение 2 ч. К реакционной смеси добавляется вода, осажденные кристаллы выделяются путем фильтрации и промываются этанолом для получения 0,3 г соединения 5-амино-1-циклопропил-6,7- дифтор-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3- кар- боновая кислота. Т.пл. выше, чем 300°С.

Пример 4. 5-Амино-1-Циклопропил- 6-фторо-7-(1-липеразинил)-1,4-дигидро-4- оксихинолин-3-карбоновая кислота.

Смесь 0,42 г 5-амино-1-циклопропил- б,7-дифторо-1,4-дигидро-4- оксохинолин-3- карбоновой кислоты, 0,39 г безводного пиперазина и 10 мл пиридина подогревается в колбе с обратным холодильником в течение 2,5 ч. Реакционная смесь выпаривается до сухости при пониженном, давлении, осадок промывается этанолом, а затем растворяется в воде 1н7 водн. раст. NaOH. Раствор нейтрализуется 10%-ным водным раствором уксусной кислоты. Кристаллы, выпавшие в осадок, выделяются путем фильтрации, промываются водой и высушиваются для получения 0,44 г соединения 5-амино-1-циклопропил-6-фторо-7-(1- пилеразинил)-1,4-дигидро- 4-оксохинолин-З-карбоновая кислота в виде бледно-желтых игольчатых кристаллов. Т.пл. 214-216°С.

Пример 5 5-Амино-1-циклопропил- б-фторо-7-(4-метил-1- пиперазинил)-1,4-ди- гидро-4-оксохинолин-З-карбоновая кислота.

Соединение 5-амино-1-циклогфопил- 6,7-дифторо-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3- карбоновая кислота взаимодействует с 1- метилпиперазином в диметилформамиде (комнатная температура, 24 ч), диоксане (температура дефлегмации, 5 ч), ацетонит- риле (50°С, 1 ч), воде (60°С, 1 ч), ксилен (температура дефлегмации, 3 ч) или диме- тилсульфоксиде (150°С, 2 ч), а затем реакционная смесь обрабатывается способом, описанным в примере 4, и получают соединение 5-эмино-1-циклопропил-6-фторо-7-(4- метил-1-пиперазинил)1, 4 - дигидро-4-оксохинолин-З-карбоноеая кислота. Т.пл. 216-218°С.

Пример 6. 5-Амино-1-циклопропил- 6-фторо-7-(3-метил- 1-пиперазинил)-1,4-ди- гидро-4-оксохинолин-З-карбоновая кислота.

Смесь 1 г 5-амино-1-циклопропил-6,7- дифторо-1,4-дигидро-4-окосозинолин-3-кар- боновой кислоты, 1,18 г2-метилпиперазина и 10 мл пиридина подогревается в колбе с

обратным холодильником в течение 3 ч. Реакционная смесь концентрируется при пониженном давлении и остаток растворяется в 28% нашатырного спирта. Раствор нейтрализуется 10%-ным водным раствором уксусной кислоты и охлаждается льдом. Кристаллы собираются путем фильтрации, растворяются в 10%-ном водном растворе уксусной кислоты, обрабатываются активи0 ровэнным углем, раствор приводится в состояние, при котором он имеет рН 8-9, при помощи 29% нашатырного спирта и охлаждается льдом. Кристаллы выделяются путем фильтрации и тщательно промываются во5 дои и этанолом для получения 0,8 г соединения 5-амино-1-циклопропил-6-фто- ро-7-(3-метил-1-пиперазинил)-1,4- дигидро- 4-оксохинолин-З-карбоновая кислота. Т.пл, 181-183°С,

0 Пример. 5-Амино-1-циклопропил- 6-фторо-7-(цис-3,5-диметил- 1-пиперази- нил}-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоно - вая кислота и его хлоргидрат.

1). Смесь 280 мг соединения 5-амино-15 циклопропил-6,7-дифторо- и 1,4-дигидро-4- оксохинолин-3-карбоновой кислоты, 542 мг цис-2,6- диметилпиперазина и 10 мл пиридина подогревается в колбе с обратным холодильником в течение 2,5 ч. Раствор

0 выпаривается при пониженном давлении. К осадку добавляется 1 н, водный раствор гидрооксида натрия, а нерастворившееся вещество удаляется путем фильтрации. Затей к фильтрату добавляется водный

5 раствор уксусной кислоты в целях установления рН раствора, равного 8, Затем раствор экстрагируется хлороформом. Слой хлороформа высушивается сульфатом натрия и концентрируется при пониженном

0 давлении. К остатку добавляется ацетонит- рил и смесь охлаждается льдом. Кристаллы отделяются фильтрацией и рекристаллизи- руются из водного раствора аммиака для получения 250 мг соединения 5-амино-15 циклопропил-6-фторо-7-(цис-3,5-диметил-1 -пиперазинил)- 1,4-дигидро-4-оксохинолин- 3-карбоновая кислота. Т.пл. 253-254°С.

2). Полученное в результате соединение растворяется в 1 н. водном растворе NaOH

0 и к раствору добавляется 10%-ная соляная кислота для его подкисления. Осажденные кристаллы выделяются путем фильтрации и тщательно промываются водой и этанолом для получения 5-амино-1-циклопропил-б5 фторо-7-(цис-3,5-диметил-1-пиперазинил)- 1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбонов - ая кислота - гидрохлорид. Т пл. выше , 300°С.

Пример. 8, 5-Амино-1-циклопропил- 6-фторо-7-(цис-3,5-диметил- 1 -пиперазинил)-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоно - вая кислота.

1). Этил 5-амино-1-циклопропил-6,7- дифторо-1,4-дигидро-4- оксохинолин-3-кар- боксилат и цис-3,5-диметилпиперазин 5 взаимодействуют друг с другом описанным в примере 7 образом, в результате чего образуется соединение этил 5-амино-1-цик- лопропил- 6-фторо-7-(цис-3,5-диметил-1-пи- перазинил)-1,4-дигидро-4- 10 оксохинолин-3-карбоксилат. Оно рекри- сталлизуется из этилацетата. Т.пл. 194- 196°С.

2). К полученному соединению добавля- ется смесь из раствора конц. серной кисло- 15 ты, ледяной уксусной кислоты и воды (1:8:6), затем смесь подогревается в колбе с обратным холодильником. Реакционная смесь обрабатывается способом, описанным в примере 7. до получения 5-амино-1-цикло- 20 пропил-6-фторо-7(цис-3,5-диметил- 1 -пипе- разинил)-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-кар боновая кислота. Т.пл. 253-254°С,

Пример 9.1-Циклопропил-5,6-дифто- ро-7-{4-метил-1- пиперазинил)-1,4-дигидро- 25 4-оксохинолин-З-карбоновая кислота.

1). Смесь 0,41 г борной кислоты и 5 мл уксусного ангидрида подогревается при 80°С в течение 1,5 ч, а затем добавляется 1,25 г 1-циклопропил-5,б,7-трифтбро-1,4-ди- 30 гидро-4-оксохинолин-З- карбоновой кислоты. Смесь подогревается в колбе с обратным холодильником в течение 2 ч, а затем выпаривается при пониженном давлении. Осадок рекристаллизируется из хло- 35 роформа/этилацетата для получения 1,62 г 1-циклопропил-5,б,7-трифтор-1,4- дигидро- 4-оксохинолин-З-карбоновая кислота - В(ОСОСНз)2хелат. Т.пл выше 300°С.

40

2). Смесь 411 мг полученного в результате соединения, 0,11 мл 1-метилпиперази- нила, 0,17 мл триэтилзмина и 4 мл диметидформамида перемешивается при комнатной температуре в течение 2 ч, а за- 45 тем реакционная смесь концентрируется до сухости при пониженном давлении Остаток растворяется в 2 мл ацетона, а затем добавляется 1,5 мл концентрированной соляной кислоты. Смесь перемешивается при ком- 50 натной температуре в течение 30 мин. Реакционная смесь концентрируется до сухости при пониженном давлении Остаток раство- ряется в воде, нейтрализуется 1 н. водным раствором NaOH, а затем экстрагируется 55 хлороформом. Растворитель выпаривается при пониженном давлении Осадок рекристаллизируется из этилацетата для получе- ния 320 мг 1-циклопропил-5,6-дифторо- 7-{4-метил-1-пиперазинил)-1 4-дигидро-4-о-ксохичолин-3-карбоновая кислота. Т.пл 253-255°С (разложение).

Пример 10. 1-Циклопропил-5,6-диф- торо-7-{1-пиперазинил)-1,4-дигидро-4-оксо- хинолин-3-карбоновая кислота.

1), Смесь 1-циклопрепил-5,6,7-трифто- ро-1,4-дигмдро-4-оксохинолин- 3-карбоно- вая кислота -В(ОСОСНз)2 хелата. 1-формилпиперазина. триэтиламина и эта нола перемешиваются при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционная смесь так, как описано & примере 9 (2). используется для получения 1-циклопро- пил-5,6-дифторо-7-(4- формил-1-пиперази- нил)-1,4-дигидоо-4-оксохинолин-3-карбоно вой кислоты Т.пл. 297-299°С (разлож.).

2). Смесь 120 мг полученного в резуль1 тате соединения и 5 мл 20%-ной соляной кислоты перемешивается при 100-120°С в течение 1,5ч Реакционная смесь выпаривается до сухости при пониженном давлении. Остаток растворяется в воде и обрабатывается активированным углем Раствор подщелачивается водным раствором аммиака Осажденные кристаллы выделяются путем фильтрации, промываются водой и высушиваются до получения 80 мг 1-циклопропил- 5,6-дифторо-7-(1-пиперазинил}-1,4-дигидро- -4- оксохинолин-3-карбоновой кислоты. Т.пл. выше 300°С.

Пример 11, 1-Циклопропил-5,6-диф- торо-7-(3-метил-1- пиперазинил)-1,4-дигид- ро-4-оксохинолин-З-карбоновая кислота

Смесь 1-циклопропил-5,6,7-грифторо- 1,4-дигидро-4-оксохинолин- 3-карбоновая кислота -В(ОСОСНз)2хелатз, 2-метилпипе- разинэ, триэтиламина и диметилсульфокси- да перемешивается при комнатной температуре в течение 30 мин. К реакционной смеси добавляется вода и осажденные кристаллы отделяются путем фильтрации. Затем добавляется 1 н. водный раствор NaOH и смесь перемешивается при 80°С в течение 10 мин. Затем реакционная смесь нейтрализуется уксусной кислотой и осажденные кристаллы отделяются путем фильтрации для получения 1-циклопропил- 5,6-дифторо-7-{3-метил- 1-пиперазинил)-1,4- дигидро-4-оксохинолин-З-карбоновой кислоты

Пример 12. 1-Циклопропил-5,6-диф- торо-7-(цис-3,5-диметил- 1-пиперазинил)- 1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота,

0.32 г 1-циклопропил-5,6.7-трифторо- 1,4-дигидро-4-оксохинолин- 3-карбоновая кислота -В(ОСОСНз)ахелата растворяется в 6 мл диметилформамида. Во время перемешивания этого раствора при охлаждении

льдом в него добавляется раствор 89 мг цис- 2,6- диметиллиперазина и 0,13 мл триэтила- мина в 2 мл диметилформамиде, эта смесь размешивается в течение 30 мин. Затем смесь перемешивается при комнатной температуре в течение 40 мин и в нее добавляется 3 мл конц/ соляной кислоты. Затем смесь быстро перемешивается при комнатной температуре. Кристаллы отфильтровываются и растворяются в 10%-ном водном растворе уксусной кислоты. рН раствора доводится до значения 8 с помощью 1 н. водного раствора NaOH. После охлаждения льдом кристаллы отделяются путем фильтрации. Затем кристаллы растворяются в 1 н. водном растворе NaOH, рН раствора доводится до значения 8 с помощью 10%-ного водного раствора уксусной кислоты и раствор охлаждается льдом, Кристаллы выделяются путем фильтрации и промываются водой для получения 80 мг соединения 1- циклопропил- 5,6-дифторо-7-(цис-3.5-диме- тил-1-пиперазинил)-1,4-дигидро-4- оксохинолин-3-карбоновая кислота. Т.пл 259-260°С.

Пример 13 1-Циклопропил-5,6-диф- тор-7-(цис-3,5-диметил-1- пиперазинил)-1,4- дигидро-4-оксохинолин-З-карбоновая кислота.

Смесь 1-циклопропил-5,6,7-трифтор- 1,4-дигидро-4-оксохинолин-3- карбоновой кислоты. иис-2.б-пиметилпиперазина, карбоната калия и диметилфиамида перемешивают при комнатной температуре в течение 7 ч. Реакционная смесь концентрируют при пониженном давлении. Остаток растворяют в 1 н. водном растворе гидроокиси натрия. Для получения рН 8 к фильтрату добавляется 10%-ный водный раствор уксусной кислоты, смесь охлаждается льдом. Кристаллы отделяются путем фильтрации и промываются водой для получения 1-циклопропил- 5,б-ди-фтор-7-(цис-3,5-диметил-1-пиперази- нил)-1.4-ДИГИДРО-4- оксохинолин-3-карбо- новая кислота. Т.пл. 259-260°С

Химиотерапевтическая активность и некоторые другие свойства соединений, рассматриваемых в настоящем изобретении, иллюстрируются примерами 14-21, приведенными ниже. Были проведены испытания соединений.

Соединение 1: 5-амино-1-циклопропил- б-фтор-7-(1-пиперазинил)- 1,4-дигидро-4-ок- сохинолин-3-карбоновая кислота;

Соединение 2: 5-амино-1-циклопропил- 6 -фторо-7-(цис-3,5-диметил- 1-пипераЗи- нил)-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3-карбоно- вая кислота.

Соединение 3 5-амино-1-циклопропил- б-фтор-7-(3-метил-1- пиперазинил)-1,4-дигидро-4-оксохинолин-З-карбоновая кислота.

Соединение А. 1-циклопропил-б-фтор- 7-{1-пиперазинил)-1,4-дигидро- 4-оксохинолин-3-карбоновокислый ангидрид, (не имеет заместителя в 5-м положении),

Соединение В: 5-амино-1-циклопропил- б,8-дифторо-7-(1- пиперазинил)-1,4-дигид- ро-4-оксохинояин-карбоновая кислота.

П р игм-е р 14. В табл. 1 представлены данные ot5 антибактриальной активности соединений in vitro. В таблице даны минимальные ингибирующие концентрации (MIC) мг/мл, рассчитанные для свободных

оснований. Максимальные ингибирующие концентрации определялись методом двухкратного разведения в агаре, который был рекомендован Японским обществом химиотерапии (Химиотерапия, 29(1), 76 (1981) с использованием Muller-Hlntow агара. Одна петля ночной культуры испытываемых организмов в Muller-Hlntow-бульоне инокулиру- ется на 10 мл слоя препаратсодержащего агара в чашки Петри. Бактериальный иноку

лят содержит приблизительно 106 колонике- образующих единиц. Бактериальный рост наблюдался после 20-часового инкубирования при 37СС. определялась как самая низкая концентрация лекарственного средства, при которой видимый бактериальный рост прекращался.

Пример 15. In vivo - эффективность лекарственного средства против общей инфекции при испытании на мышах показана

в табл. 2.

Каждое соединение было суспендировано в 0,4%-ной кэрбоксиметилцеллюлозе. Каждая из этих суспензий вводилась перорально мышам, зараженным каждым из испытываемых микроорганизмов при условиях, описанных ниже, и средняя эффективная доза (EDso) рассчитывалась методом анализа единиц вероятности. Цифры,

приведенные в табл. 2, означают величину ЛОзо (мг/кг), рассчитанную для свободных оснований.

Экспериментальные условия

Мыши: самцы Std ddy, вес около 20 г.

Инфекция: Staphylococcus aureus - 50774

Внутривенная инфекция кл. на мышь, суспендированных в физиологиче- ском растворе,

Streptococcus pnenmonia 1 Nenfellel,

Внутрибрюшинная инфекция 3«10° кл на мышь, суспендированных в бульоне из сердечно-мозгового экстракта.

Streptococcus pyodenes A65

Внутрибрющинная инфекция кл. на мышь, суспендированных в бульоне из сердечно-мозгового экстракта.

Pseudomonus agruginosa 12.

Внутрибрюшинная инфекция кл. на мышь, суспендированных в триптосини- зированном бульоне с 4% муцином.

Лекарственная терапия:

Четыре раза: сразу после инфекции, через б, 24, 30 часов после введения для Streptococcus puenmonfa 1

Два раза: сразу после инфекции и через 6 часов после введения других микроорганизмов.

Наблюдение: Наблюдения проводились в течение 14 дней после введений Staphylococcus aureus 50775 и Streptococcus puenmdnlal I и в течение 7 дней после введения других микроорганиз-- мов.

Пример 16. В табл. 3 представлены дайные активности против миколлазмы. В таблице даны минимальные ингибирующме концентрации(М1С) мкг/мл, рассчитанные для свободных оснований.

MtC определялись методом двухкратного разведения в агаре. При испытаниях использовались среды: бульон chanock и агар (PPLD - бульон и агар (Difco) с добавлением 20%-ной лошадиной сыворотки и 10%-ного свежего дрожжевого экстракта. 2- 3-дневный бульон с культурой микроорганизмов разбавляют бульоном chanock до клеточной плотности около 10 кл/мл. Одна петля (около 1 мкм) разбавленной среды организмов рассеивается по чашкам Петри с 10 мл агаром chanock, содержащим лекарственный препарат, при этом используется многоточечный инокулятор (Cathra International). Чашки Петри инкубируются при 37°С в течение 7 дней и 2 дней для Mycoplasma pneumonia других Mycoplasma spp соответственно. Инкубация проводится в анаэробной среде с использованием анаэробной системы Casprk(BBL)flna микроорганизмов M. buccate, M formentas, М. homlnls, M. orale и solivariufn в аэробной среде для других Mycoplasma Spp

MIC определялась как самая низкая концентрация лекарственного средства, при которой не отмечалось роста микроорганизмов.

Пример 17. В табл 4 представлены данные активности соединений против бактерий Chlamydla. В таблице даны минимальные ингибирующие концентрации (MIC) мкг/мл, рассчитанные для свободных оснований.

MIC определялись следующим образом McCoy-клетки свежекультивируются в ми. нимальной питательной среде Игла (ЕМЕМ) содержащей добавленную в нее 4%-ную сыворотку эмбриона коровы и 0,03% L-глута- мина. Эти клетки трипзинизируются и 5 суспендируются в той же культуральной среде при клеточной концентрации (1-2)х хЮ кл/мл. 1 мл клеточной суспензии вносится пипеткой в плоскодонные пластмассовые пробирки (14 мм в диаметре),

0 содержащие покровное стекло (12 мм в диаметре). Пробирки помещают в 5% СОа-ин- кубатор и инкубируют при Зб°С в течение 20 ч. Затем в каждую пробирку добавляют 0,5 мл суспензии, содержащей Chlamidia

5 (приблизительно (1-4) 10 единиц, образующих теловключения), и центрифугируют при 1500 г в течение 60 мин. Затем пробирки инкубируют при 36°С в течение, 1 ч Потом среду заменяют 1 мл ЕМЕМ, которая содер0 жит 8%-ную сыворотку эмбриона коровы, 0,03% L-глутамина, 1 мкг/мл циклогексами- да. 0.5% глюкозы, а также лекарственные вещества в различных концентрациях После инкубации при Зб°С в течение 40-48 ч

5 клетки на покровных стеклах окрашиваются раствором Glemsa, Тела, включенные в клетки на покровных стеклах, исследуются при помощи микроскопа при увеличении 200- 400. MIC определялась как самая низкая

0 концентрация лекарственного средства, при которой не отмечалось никаких исключений тел во всех клетках на покровных стеклах.

Пример 18 (острая токсичность).

5 Суспензия, содержащая каждое из соединений, рассматриваемых в настоящем изобре- тении в различных концентрациях, вводилась перопально мышам-самцам (ddy) в дозе 0,1 мл на 10 г веса тела. Количество

0 умерших мышей подсчитывалось в течение 7 дней, а затем по методу Behrens - 1 Caerber рассчитывалась средняя летальная доза (LDso, мг/кг). Результаты этих расчетов приведены в табл. 5.

5 П р и м е р 19. В табл. 6 приводятся данные фотоустойчивости соединений в водных растворах.

Каждое соединение растворялось в 0,1 н. соляной кислоте для получения кислого

0 раствора (0,3 мг/мл для соединения 2; 0,5 мг/мл для других соединений) или в 0,1 н водном NaOH для получения щелочного раствора (0,5 мг/мл для всех соединений). Раствор, содержащийся в 10 мл бесцветной

5, колбе, был подвергнут облучению светом флуоресцентной лампы (6000 люкс) в течение 100 ч при 20°С Концентрация соединения в растворе определялась до и после 100 ч облучения при помощи жидкостной хроматографии высокого разрешения Данные, приведенные в таблице, показывают количество оставшегося соединения (в %) после 100-часового облучения.

Пример 20. Суспензию, содержащую каждое из соединений вводили орально мышам в дозе 5 мг/кг. Мочу собирали в течение 2 ч после введения суспензии.

Уровень соединения в моче определяли методом пластинчатых разводов культур микробов в чашке, используя Е. schertchla Coll Kp. в качестве индикатора организмов.

Соединение С: 5-амино-1-циклопропил- 6,8-дифтор-7-(3,5-диметил-1- пиперазинил)- 1,4-дигидро-4-окосхинолин-3-карбоноеая кислота.

Пример 21. Противомикробная активность n vitro соединений согласно изобретению, в которых Z является атомом галогена, показана в табл, 8. Цифры в таблице показывают минимальную ингибирую- щую концентрацию (МИК) в мкг/мл, которая была определена методом, описанным в примере 14. Испытываемые соединения включены:

соединение 4: 1-циклопропил-5,б-диф- тор-7-(1 -пиперазинил)-1,4- дигидро-4-оксо- хинолин-3-карбоновая кислота;

соединение 5: 1-циклопропил-5,6-диф- тор-7-(цис-3,5-диметил- 1-пиперазинил)-1,4- дигидро-4-оксохинолин-З-карбоновая кислота;

соединение 6: 1-циклопропил-5,6-диф- тор-7-(4-метил-1-пиперазинил) -1,4-дигид- ро-4-оксохинолин-З-карбоновая кислота;

соединение D: 1-циклопропил-5,6,8- трифтор-7- 4-метил-1-пиперазинил}-1,4-ди - гидро-4:оксохинолин-3-карбоновая кислота.

Формула изобретения Способ получения производных лина общей формулы

2 О

мМ

соон

где 2 представляет собой аминогруппу или атом галогена;

Ri. Ra и R3 одинаковые или различные, каждый представляет собой атом водорода или низшую алкильную группу, имеющую 1-5 углеродных атомов,

или их фармацевтически приемлемых солей, или сложных эфиров, отличающийся тем, что соединение формулы

COOY

где X - атом галогена;

Y - атом водорода, низшая алкильная группа, имеющая 1-5 углеродных атомов, диацилоксиборильная группа или дифтор- борильная труппа;

Z имеет ранее определенные значения, подвергают взаимодействию с производным пиперазина формулы

ьС

где Ri, R2 и R3 имеют указанные значения, и, если необходимо гидролизуют полученное соединение и необязательно превращают полученное таким образом соединение в его фармацевтически приемлемую соль.

Изобретение касается производных хи- нолина, б частности получения соединений общей ф-лы : CH2-CRz NRi-CH RVCbb-ft ZH CF-C-ClH-C C CfCtOjOH CHN-cTl -CHa-CHz, где Z - NH2 или галогеТГНт-з - одинаковы или различны Н или Ci-5-злкил, или их фармацевтически приемлемых солей или сложных зфиров, обладающих антибактериальной активностью, что может быть использовано в медицине. Цель - создание новых более активных веществ указанного класса. Синтез ведут реакцией соединения ф-лы И с соединением ф-лы-II : Z-C CFcl CH-c C g c c(o)-o H-rj-CH-CH2сТЬ 00 и ffRJ-CHR2-Crta-NPTCT-Ha-СРз (til), где Х талоген; Y-H или CI-Б-ЭЛКИЛ, диаци- локсиборил или дифторборил, с последующим при необходимости гидролизом или превращением в нужную соль. Новые вещества малотоксичны (ЛД&о более 2000 мг/кг) и оказывают противомикробное действие лучше известных аналогов. 8 табл,

Антибактериальная активность In vitro

Таблица 1

Таблица 2

In vivo антибактериальная активность при испытаниях на мышах с общей инфекцией

Активность против микоплазм

Активность против Chlamydla

Таблица 5 Острая пероральная токсичность для мышей

Фотоустойчивость в водных растворах

Таблица 3

Таблица 4

Таблица 6

19

Мочевыделение на мышах

Противомикробная активность

1780533

20 Таблица 7

Таблица 8