Способ получения производных хинолина или их фармацевтически приемлемых сложных эфиров или фармацевтически приемлемых аддитивных солей кислоты Советский патент 1990 года по МПК C07D215/22 A61K31/4709 A61P31/04 C07D401/04 

Изо бретение относится к способу получения новьк соединений хинолина, проявляющих высокую антибактериальную активность.

Цель изобретения - синтез новых соединений ряда хинолина, обладающих более высокой активностью, чем структурные аналоги с тем же видом активности.

Пример 1. Получение 5-амино- 1-циклопропил-6,8-дифтор-7-(3-MeTmi-j

1-пиперазинил)-1,4-дигидро-4-оксо-- хинолин-3-карбоновой кислоты.

Смесь 1-циклопропил-5,6,8-трифтор 7-(3-метил-1-пиперазинил)-1,4-дигидро- 4-оксохинолин-З-карбоновой кислоты ,(150 мг) и 28%-ного водного аммиака (15 .мл) нагревают при 43 ч в запаянной трубке. Реакш1онную смесь выпаривают досуха при пониженном давлении и к остатку добавляют воду. Смесь экстрагируют хлороформом. После высу00 00

--1

ы

шивания экстракт вьтаривают и остаток перекрнсталлизовывают из смеси хлороформа и этанола, чтобы получить 5-амино-1-циклопропил-6,8-дифтор-7- (3-метил-1-пиперазинил)-1,Д-дигидро- 4-оксохинолин-З-карбоновую кислоту (93 мг), т.пл. 251-253°С.

П р и м е р 2. Получение 5-амино- 1-циклопропил-6,8-дифтор-7-(1-пипера- зинш1)-1,4-дигидро-4-оксохинолин-3- карбоновой кислоты.

По способу, описанному в примере 1-циклопропил-5,6,8-трифтор-7-(1-пи- перазинш1)-1,4-дигидро-4-окс;охинолин- 3-карбоновая кислота взаимодействует с аммиаком в этаноле в запаянной трубке для получения 5-амино-1-циклопро- пил-6,8-ДИФТОР-7-(1-пиперазинил)-1,4дигидро-4-оксохи.нолин-З-карбоновой кислоты, т.пл. 263-264 С.

Примерз. Получение 5-амино- 1-ииклопропил-6,8-дифтор-7-(4-метил- 1-пиперазинил)-1,4-дигидро-4-оксохино лин-3-карбоновой кислоты.

По способу, описанному в примере 1-циклопропил-5,6,8-трифтор-7-(4-ме- тил-1-пиперазинил)-1,4-дигидро-4-оксо хинолин-3-карбоновая кислота взаимодействует с аммиаком в диметилформами де в запаянной трубке для получения 5-амино-1-циклопропил-6,8,7-(4-метил- 1-пиперазинил)-1,4-дигидро-4-оксохи- нолин-3-карбоновой кислоты, т.пл. 254 .

П р и м е р 4. Получение 5-бензил- амино-1-циклопропил-6,8-дифтор-7-(4- метил-1-пиперазинил)-1,4-дигидро-4- оксохинолин-3-карбоновой кислоты.

Смесь 1-циклопропил-5,6,8-трифтор- 7-(4-метил-1-пиперазинил)-1,4-дигидро 4-оксохинолин-З-карбоновой кислоты (1,0 г), бензиламина (420 мг) и пиридина (5 мл) нагревают при 100-1 3 ч. Реакционную смесь вьтаривают до- суха при пониженном давлении. После добавления воды к остатку смесь подкисляют 10%-ной водной уксусной кислотой и экстрагируют хлороформом. Экстракт высушивают и выпаривают. Получаю щиеся кристаллы перекристаллизовывают из смеси этанола и эфира, чтобы получить 5-бензиламино-1-циклопропил-6,8- дифтор-7,- (4-меткл-1 -пиперазинил) -1,4- дигидро-4-оксохинолин-З-карбоновую кислоту (730 мг), т.пл. 132-133 с.

Пример 5. Получение этилового эфира 5-бензиламино-1-циклопропил6,7,8-трифтор-1,4-ДИГИДРО-4-ОКСОХИНО лин-3-карбоновой кислоты.

Смесь этилового эфира 1-циклопропил-5,6,7,8-тетрафтор-1,4-дигидро-4- оксохинолин-3-карбоновой кислоты (28,2 г), полученного в примере 1 (стадия 2), бензиламина (9,8 мл), безводного карбоната калия (23,6 г) и ацетонитрила (140 мл) нагревают при ЮО-ПО С в течение 1 ч, чтобы получить этиловый эфир 5-бензиламино 1-циклопропил-6,7,8-трифтор-1,4-ди- гидро-4-оксохиноЛин-3-карбоновой кислоты (21,4 г), который перекристаллизовывают из этанола, т.пл. 134- 135 С.

Хемотерапевтические активности соединений предлагаемого изобретения представлены в-примерах 6-9, описанных ниже. Испытанные соединения включают соединение 1: 5-амино-1-циклопропил-6 ,8-ДИФТОР-7-(3-метил-1-пиперазинил) -1,4-ДИГИДРО-4-ОКСОХИНОЛИН-3- карбоновая кислота; соединение 2: 5- амино-1-циклопропил-6,8-ДИФТОР-7- (3,5-диметил-1-пиперазинил)-1,4-ди- гидро-4-оксохинолин-З-карбоновая кислота; соединение 3: 5-амино-1-циклопропил-6 ,8-ДИФТОР-7-(1-пиперазинил)- 1,4-дитидро-4-оксохинолин З-карбоно- вая, кислота; соединение 4: 5-амино-1- циклопропил-6,8-ДИФТОР-7-(4-метил-1- пиперазинил)-1,4-дигидро-4-оксохино- лин-3-карбоновая кислота; соединение 5: 5-амино-1-1ЩКЛОПРОПИЛ-6,8-ди- фтор-7-(4-этил-1-пиперазинил)-1,4- дигидро-4-оксохинолин-З-карбоновая кислота; соединение 6: 5-амино-1- циклопропил-6,8-ДИФТОР-7-(3-фторМе- тил-1-пиперазинил)-1,4-ДИГИДРО-4-ОК- сохинолин-3-карбоновая кислота; соединение А: 5-амино-1-ЭТИЛ-6,8-дифтор- 7-(1-пиперазинил)-1,4-дигидро-4-оксо- хинолин-3-карбоновая кислота (из- вб:стное)

H2N О

соон

HNDN

г ,

и р и м е р 6. Антибактериальная активность ин витро представлена в табл. 1. Числа в табл. 1 показывают минимальные концентрагщи ингибирова- ния (Нт), р г/мл, -вычисленные для свободного основания. Минимальная

концентрация ингибирования была определена с помощью известного метода двукратного разбавления агара с использованием агара Шхштера-Хинтона. Одна целая петля выращенной за ночь культуры испытуемых микроорганизмов в жидкой среде Июллера-Хинтона была инокулирована на десятимиллилитровые агарные слои в чашках Петри, содержащих лекарство. Бактериальная иноку- ла содержит приблизительно 10 колонию-обра зующих единиц. Бактериальный рост наблюдают после 20-часового выращивания при . МКИ была определена в виде низшей концентрации лекарства, которая предотвращает видимый бактериальный рост.

10

Изобретение касается производных хинолина, в частности получения соединений общей формулы I @ , где A - галоген или -N-CH₂-CHR₂-NR₁CHR₃-CHR₄

R₁-H, CH₃, C₂H₅

R₂ - H, CH₃, CF₃

R₄ и R₃ равны или различны -H или CH₃, или фармацевтически приемлемых солей, например аддативных солей кислоты, проявляющих антибактериальную активность, что может быть использовано в медицине. Цель - создание новых более активных веществ указанного класса. Синтез ведут реакцией аммиака с соединением формулы I, где карбоксил замещен Y-H или низший алкил, а вместо NH₂ имеется галоид. При необходимости полученное соединение гидролизуют в кислоту. Целевой продукт выделяют в виде кислоты либо в виде нужной соли. Новые соединения малотоксичны - ЛД₅₀ более 2000 мг/кг и имеют лучшую, чем известные вещества, активность. 5 табл.

Пример 7. Ин виво эффективность против систематических инфекций у мышей представлена в табл. 2.

Каждое из соединений растворяют в дионизированной воде. Каждый из растворов вводят орально мышам, зара.- женным каждым из испытуемых микроорганизмов при показанных ниже условиях и усредненную эффективную дозу (ЭД) вычисляют с помощью зондируемого анализа. Цифры в табл. 2 показывают значения , мг/кг, вычисленные для свободного основания.

Экспериментальные условия.

Мьшш: самцы мышей (ddY - S) весом примерно 20 г. Инфекция: Staphylococ- CUS aureus 50774. Внутривенное заражение 5x10 клетками на мьш1ь, суспендированными в физиологическом растворе Streptococcus pneumoniae 1 neufeld Внутрибрюшинное заражение 3x10 клетками на мьш1ь, суспендированными в жидкой среде на основе настоя сердцевины головного мозга Streptococcus pyonenes 12. Внутрибрюшинное заражение с примерно 5x10 клетками на мыщь, суспендированными в жидкой, сре- детриптосои с 4% муцина.

Таблица 1

Лечение. Четыре раза, немедленно, 6, 24 и 30 ч спустя после заражения в случае Streptoc.pneumoniae 1. Дважы, немедленно и 6 ч спустя после заражения в случае других микроорганизмов.

Наблюдение. В течение, 14 дн. в случае Staphylococcus aureus 505774 и Streptococcus pneumoniae 1 neufeld. В течение 7 дн. в случае других микроорганизмов.

Таблица2

Примере. Антимикоплазматичес- кая активность соединения I представляется в табл. 3. 1{ифры в таблице показывают минимальные концентрации ингибирования (МКИ), (ur/мл, вьмислен

ные для свободного основания. Минимальную концентрацию ингибирования определяют с помощью метода двукратного разбавления агара, используя агар Чанока.3 ил культуры йспытуе- мьх микроорганизмов в жидкой среде Чанока инокулкруют на 10-мшшилитро- вые агаровы слои, содержащие лекарства, в чашках Петри. Рост микоплазмы наблюдают после выращивания при 37°С при представленных ниже условиях. ЖИ определяют в виде самой низкой концентрации лекарства, которая предотвращает рост микоплазмы микроскопичес КИМ путем.

Условия выращивания Mycoplasma pneumoniae - в- течение 7 дн в аэробных условиях; Mycoplasma аг§1п1п1.и Acholeplasma laidlawii - в течение 2 дн в аэробньсх условиях; Mycoplasma hyorhinis - в течение 3 дн в аэробных условиях. Другие микроорганизмы - в течение 2 дн в анаэробных условиях.

Таблица.3

П р и м е р 9. Антибактериальная активность соединения I против Сагару- lobacter jejuni представлена в табл.4 Цифры в таблице показьгоают минимальную концентрацию ингибирования (МКИ), н г/мл, вычисленную для свободного основания. Т нимальная концентрация ингибирования определена с помощью метода двукратного разбавления агара, при использовании содержащего кров.ь агара Мюллера-Хинтона. Одну целую петлю культуры испытуемых микроорганизмов в жидкой среде Ьнтлера-Хинтона инокулируют на 10-миллилитровый слой агара, содержащего лекарство, в чашках Петри. Бактериальный рост наблюдают после 48 ч выращивания при 37 С. в микроаэробных условиях. МКЙ определяют в виде самой низкой концентрации лекарства, которая предотвращает видимый бактериальный рост.

Пример 10 (острая токсичность) . Раствор, содержащий каждое из соединений 1 - 3 настоящего изобретения в различных концентрациях, орально вводят мышам-самцам (ddY) при дозе О,1 мл на 10 г живого веса. Количество погибших мьпией подсчитывают спустя 7 дней, а величину средней летальной дозы ( , мг/кг) вычисляют в соответствии с методом Вехренса - Кабера. Результаты представлены в табл. 5.

ТаблицаЗ

Из результатов, представленных в таблице 5, видно, что соединения 1 - 3 настоящего изобретения имеют низкую оральную токсичность.

Формула изобрете ния

Способ получения производных хино- лина формулы

о

.COOH

(I)

где А - атом галогена или группа фор- {гулы

RZ

RI-NWNп

Кз Rf

где RJ - атом водорода или метильная

или этильная группа; R., - атом водорода или метильная

или фторметильная группа; R э и R - одинаковые или различные и

каждый представляет атом водорода или метильная группа или их фармацевтически приемлемых сложных эфиров или фармацевтически приемлемых аддитивных солей кислоты, отличающийся тем, что соединение формулы

X о

-COOY ,1,

где X - атом галогена;

Y - атом водорода или низпгай алкил;

А имеет указанные значения, подвергают взаимодействию с аммиаком и при необходимости гидролизуют слож ный эфир для получения карбоновой кислоты с выделением целевого продукта в виде кислоты или фармацевтически приемлемой аддитивной соли кислоты.

Приоритет знакам:

по п р и 29.10.85 при А - группа формулы

1598873

10

R2

% R

где R - метильная группа;

R.Rj

и

R4 атом водорода или Rj - метил ьная группа; или А - атом галогена. 17.12,85 при А - группа формулы

R2

RI-NS N- Нз R/t

где R, -атом водорода; R -атом водорода; Rj -метильная группа; R4 -атом водорода или R - R атомы водорода. 17.02.86 при А - группа формулы

.

RrNQN- Нз RV

где R - этильная группа; R - метильная группа; R - метильная группа