Способ получения @ -метилфенилаланина или @ -бензилфенилаланина Советский патент 1989 года по МПК C07C101/08 

Изобретение относится к способу получения о6-метил;-(бензил)фенипала- нинам - ценным полупродуктам в синтезе пептидов.

Целью изобретения является повышение выхода целевого продукта и упрощение процесса.

Изобретение игатастрируется следующими примерами.

Пример 1. В круглодонную колбу, снабженную обратным холодильником, магнитной мешалкой и

обогревом, помещают 20,4 г (о,1056 моль) Н-бензоилаланина и . 54 г утссусного ангидрида. При интенсивном перемешивании нагревают реакционную смесь до при этой температуре вьщерживают 0,5 ч, затем жидкость упаривают на роташ1онном испарителе до маслообразного остатка, 3 раза добавляют толуол и отгоняют азеотроп толуол-уксусная кислота дпя удале шя примесей уксусной кислоты.

К полученному маслообразному остатку прибавляют 33,69 г (0,197 моль) бензилбромида (соотношение N-бензоил- аланин:бензилбромид 1:1,86), 3,69 г (0,01 моль) етрабутиламмония йодистого, 13,3 г (0,096 моль) карбоната калия. Растворитель - 40 мл диметид- формамида. Реакционную смесь нагревают при 88-90 С и перемешивают магнитной -мешалкой в течение 8 ч . 30 мин. По окончании реакции отфильтровьгеают карбонат калия, упаривают ди метилформамид. Сухой остаток растворяют в 200 мл воды и экстрагируют 5 порциями (каждая по 30 мл) метилена хлористого. Метилен хлористый упаривают. Получают 33,4 г темного мас ла, содержащего алкилированный аэлак- тон. Масло помещают в круглодонную кЬлбу, снабженную механической мешалкой и обратным холодильником. Добавляют 100 мл концентрированной соляной кислоты и 200 мл ледяной уксусной кислоты. Реакциоянуто смесь при интенсив- ном перемешивании вьщерживают при SS-iOO C в течеаие 6 ч, затем упаривают , .сухой остаток растворяют в 100 мл воды. Непррреагнровавшее исходное вещество и побочные продукты из воды экстрагируют 3 порциями этил- ацетата (каждая по 20 мл). Воду упаривают до объема 3-4 мл, нейт1 ализу- . ют 6 н.ИаОН до рН 8. Вьшадает осадок. Полученный продукт кристаллизуют из воды. Получают 14,76 г вещества. Выход (Й-метипфенилаланика 78% в расчете на взятое количество М-бензоил- аланина.

Т.ПЛ.-228-23p t: (субл. ), R 0,76 (система н-бутанол:ук.сусная кислота:вода - 4:1:1). ЯМР-снектр (90 Гц, растворитель - , внутренний стандарт - DCC).

Химические сдвиги, м.д. 7,15-7,44 (5Н, .), 3,31, 2,98 (1Н,В; 1R,D; J 14,0 Гц, - , 1,55 (ЗН, C,-CHj).

Найдено,%: С 66,99, Н 6,87, N 7,25

С179,2).

Вычислено,%: С 67,03, Н 7,31, N 7,81.

При мер 2. В круглодонную колбу снабженную обратным холодильником магнитной.мещалкой и обогревом v поме щайт 10,42 г (0,054 моль) N-бензоил- аланина и 27,6 г уксусного ангидрида При 1 нтенсивном перемешивании нагре

Q 5 0 5 О

5

0

5

0

вают реакционную смесь до и при этой температуре выдерживают 0,5 ч, затем жидкость .зтаривают на ротационном испарителе до маслообразного остатка, 3 раза добавляют толуол и отгоняют азеотроп толуол-уксусная кислота для удаления примесей кислоты.

К полученному маслообразному остатку прибавляют 27,69 г (0,162 моль), бензилбромида (молярное соотношение Н-тбензоилаланин бензилбромид 1:3), 1,99 г (5,4 ммоль) тетрабутиламио - ния йодистого, 6,8 г (49,27 ммоль) . . Растворитель - 30 мл диметил- формамида. Реакционную смесь нагрева- ют до 88-90 0 в течение 8 ч. По окончании реакции отфильтровьгоают карбонат калия, упаривают диметипформамнд. Сухой остаток растворяют в 150 мл воды и экстрагирздат 5 порциями (каж-. дан по 30 мл) метилена хлористого. Метилен хлористый упаривают. Получают 22,04 г темного масла, содержащего алкилированный азлактон.

Масло помещают в круглодонную коп- бу, снабженную механической мешалкой и обратным холодильником. Добавляют, 55 мл.концентрированной соляной кислоты и J09 мл ледяной уксусной кислоты, .Реакционную смесь при интенсивном перемешив,НИИ Выдерживают при 95- в течение 6 ч, затем упдривают, сухой остаток растворяют в 80 мл воды. Непрореагировавшее исходное ве-i щество и побочные продукчэд из воды экстрагируют 3 порциями зтилацетата (каждая по 25 мл). Воду упарившот до объема 3-4 мл, нейтрализу1&т бн.НаОН до рН 8. Получают 8,02 г вещества. Выход а -метилфенклаланина 83%.

Найдено,,%: С 66,97; Н 7,27; N 7,35. ,

., .(179,2)

Вычислено,%; С 67,03; Н 7,31; N 7,81.

Т.Ш1. - 228-230 0 (субл.).

ЯМР-спектр идентичен лолучеяйюму в.примере .

Примерз. В круглодокщто кол- бул снабженную обратным холодильником, магштной мешалкой и обогревом, помещают 12,58 г (0,065 моль) N-бен- зоилаланина и 33,3 г уксусного ангвд- рида. При интенсивном перемапйваннн нагревают реак1щонную до 80 С jtipH этой температуре вьщерживают

0,5 ч, затем жидкость зшаривают на ротационном испарителе до маслообразного остатка, 3 раза добавляют толуол и отгоняют азеотроп толуол-уксус- ная кислота для удаления примесей укг сусной кислоты.

К полученному маслообразному остатку прибавляют 13,37 г 0,078 моль) бензилбромида (соотношение N-бензоил- Q аланин:бензилбромид 1:1,2), 2,37 г ( ммхзяь) тетрабутиламмония йодистого, 8,2 г (59,0 ммоль) карбоната калия. Растворитель - 40 мл Д1шетил- формамида. При интенсивном перемешивании реакционнзто смесь нагревают до 80-90 С в течение 8 ч. По окончании реакции отфнльтровьшают карбонат калия, упаривают диметилфор- мамид. Сухой остаток растворяют в 200 мл воды и экстрагируют 5 порциями (каждая по 30 мл) метилена хлористого. Метилен хлористый упаривают. Получают 20,66 г темного мас(2,1 ммоль) тетрабутиламмония йодис того, 3,9 г (28,2 ммоль) углекислого калия. Растворитель - диметнл- формамид 12 мл. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 сут, после чего еще 6 ч - при 60±3 С. По окончании отфильтровьшают углекислый калий, тщательно промывают толуолом, кото- рый прибавляют к фильтрату. Фильтрат упаривают, получают темное масло к которому добавляют 65 мл НС1 и 130 мл ледяной уксусной кислоты. Рас )5 вор при интенсивном перемешивании вьщерживают при в течение 6 ч После гидролиза реакционную смесь упаривают, сухой остаток растворяют в 80 мл воды. Непрореагировавшее исходное вещество и побочные продукты из воды эактрагируют 3 порциями этилацетата (каядая по 20 мл). Воду зшаривают до объема 5-6 мл, при этом начинает вьшадать осадок. Осадок от20

ла, содержащего алкилированный азлак- 25 фильтровьшают, раствор нейтрализуют тон. Гидролиз и выделение осуществля- 6. H.NaOH, доводят рН раствора до 8. ют аналогично примерам 1 и 2. Полу- Из раствора выпадает осадок, оба

-

325576

(2,1 ммоль) тетрабутиламмония йодистого, 3,9 г (28,2 ммоль) углекислого калия. Растворитель - диметнл- формамид 12 мл. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 сут, после чего еще 6 ч - при 60±3 С. По окончании отфильтровьшают углекислый калий, тщательно промывают толуолом, кото- - рый прибавляют к фильтрату. Фильтрат упаривают, получают темное масло, к которому добавляют 65 мл НС1 и 130 мл ледяной уксусной кислоты. Раст- )5 вор при интенсивном перемешивании вьщерживают при в течение 6 ч. После гидролиза реакционную смесь упаривают, сухой остаток растворяют в 80 мл воды. Непрореагировавшее исходное вещество и побочные продукты из воды эактрагируют 3 порциями этилацетата (каядая по 20 мл). Воду зшаривают до объема 5-6 мл, при этом начинает вьшадать осадок. Осадок от20

Изобретение относится к замещенным аминокислотам, в частности к получению α-метилфенилаланина или α-бензилфенилаланина, которые являются полупродуктом в синтезе пептидов. Цель - повышение выхода целевого продукта и упрощение процесса. Получение целевых продуктов ведут дегидратацией N- бензоилаланина или N-бензоилфенилаланина с получением соответствующего производного оксазолин-5-она, который алкилируют, используя в качестве алкилгалогенида бензилбромид при повышенной температуре и в диметилформамиде. Процесс ведут в присутствии иодистого тетрабутиламмония и карбоната калия и выделение целевого продукта осуществляют кристаллизацией. Выход 80 - 83%.

чают 7,58 г вещества. Выход oi-ме- тилфенилаланина 65% в расчете на взятое количество W-бензоилаланина,.

Т.Ш1. - 228-230°С (субл.), R 0,76 (система н-бутанол:уксусная кислота: вода 4:1:1).

Найдено,%: С 66,99, Н 6,86; N7,36

С,оН,,НО (179,2).

Вычислено,%: С 67,03 Н 7,31; N 7,81.

ЯМР-спектр идентичен полученному в.примере 1.

П ри м е р4. В круглодонную колбу, снабженную обратным холодильником магнитной мешалкой и обогревом, помещают 5,73 г (21,3 ммоль) N-бензоил- фенилаланина и 40 мл уксусного ангидрида. При интенсивном перемешивании нагревают реакционную смесь до 85 С и выдерживают при этой температуре 50 мин. Затем жидкость упаривают до маслообразного остатка, 3 раза добавляют толуол и отгоняют азеотроп толуол-уксусная кислота для удаления приг месей уксусной кислоты. Получают маслообразное вещество, которое при стоянии в эксикаторе над . затвердевает. Получают 5,50 г вещестра, к которому прибавляют 11,39 г (66,59 ммоль) бензилбромида (моляр- вое соотношение М-бензоклфенилаланин: :брнзилбромнд 1:3,12}, 0,75 г

осадка объедин5тот. Получают 4,35 г ei-бензилфенилаланина. Выход ai-бен- зилфенилаланина, считая на oi-бензо- илфенилаланин - 80,2%.

Найдено,%: N 5,36; С 75,48; Н 6,71.

Вычислено,%: N 5,49; С 75,33; И 6,71.

Т.пл. . Масс-спектры: m/z и относительная интенсивность .(% в скобках): 255(0) - 210(19) - (М - СООН) ; 164(11) - (М - ) 118(54) - (СбНуП Ш); 91(100) (.нр-.

ЯМР-спектры-: (Р. Р м.д.: 3,20 (д, , ,4 Гц); 3,61 (д, ); 7,37 (м, .

Пример5. В круглодонную колбу, снабженную обратным холодильником, магнитной мегаалкой и обогре

вом, помещают 8,05 г (30 ммоль) N-бензоилфенилапанина и 60 мл уксусного ангидрида. При интенсивном перемешивании нагревают реакционную смесь до и выдерживают при этой температуре 1 ч. Затем жидкость упаривают до маслообразного остатка, который при стоянии над затвердевает. Получают 7,58 г вещества, к которому добавляют 15,325 г (86,9 ммоль)бензилбромида (молярное соотношение N-бензоилфенилаланин:

I гбензипбромид 1:2,90), 0,99 г I(2,74 ммоль) тетрабутиламмония ио- дистого, 5 г (36,15 ммоль) углекис- iлого калия, растворитель - диметил- I формамид ДМФА) - 15 мл. Реакционную смесь при интенсивном перемешивании нагревают при 65-70 0 в течение 20ч.

По окончании реакции отфильтровы- вают углекислый калий, тщательно про мьтают толуолом который прибавляют к фильтрату. Фильтрат упаривают, полчают темное масло.

К полученному маслу добавляют 65 мл HCI и 130 мл ледяной уксусной кислоты. Раствор при интенсивном перемешивании выдерживают при 9 3± i2 c в течение 6 ч.

После гидролиза реакцношгую смесь упаривают, сухой остаток раствори- ют .в 80 мл воды Непрореагировавшее исходное вещество и побочные продукты из воды экстрагируют 3 порциями этилацетата (каясдая по 20 мл). Воду упаривают до объема 5-6 мл, при этом начинает выпадать осадок. Осадок отфильтровывают, раствор нейтрализуют 6 ITaOH, доводят рН раствора до 8. Из раствора вьшадает осадок, оба jосадка соединяют. Получают 5,93 г ве 1 щества. Выход об-бензилфенилаланин, j считая на N-бензоилфенилаланин - 77,8%.

I Найдено,%: N 5,4U С 75,21, Н 6,68.

C,,H,, (255,1). Вычислено,%: N 5,49; С 75,33| Н 6,71.

Т.пл. , ЯМР-спектр-, иденти- : чен полученному . р примере 4.

Примерб. В круглодонную колбу, снабженную обратным колодильни- i ком, магнитной мешалкой и обогрев.ом. : помещают 5,37 г (20 ммоль) Н-бензо- илфенилала шна :р 38 мл уксусного ангидрида. При интенсивном перемешивании нагревают реакционную смесь до и вьщерживают при этой тем- пературе 50 мин. Затем,жидкость упарвают до маслообразного остатка, ко- торый при стоянии на Р 0 затвердевает. Получают 4,97 г вещества, к ; нему добавляют 7,02 г (39,84 ммоль) бензилбромида (молярное соотношение Н бензоилфенилаланин: бензилбромид ; 1:2), 0,62 г (1,72 ммоль) йодистого тетрабутиламмония, 3,15 г

(22,75 ммоль) углекисхюго калия, расворитель - 12 мл ДМФА,

Реакционную смесь при интенсивном перемешивании нагревают при 65-70 С в течение 20 ч. По окончании реакции отфштьтровьшают углекислый калий, тщательно промывают толуолом, который прибавляют к фильтрату. Фильтрат 5шаривают на ротацио1шом испарителе, темное масло.

Полз енное масло гидролизуют и целевой продукт вьщелямт как в примерах 4 и 5. Получают 3,99 г вещества. Выход ot-бензилфенилаланина 78,5%, считая на Н-бензоилфешшала- нин.

Найдено,%: N 5,41 С 75,21,- Н 6,68.

С,Н, (255,1).

Вычислено,%: Ы 5,49, С 75,33, Н 6,71.

Т.пл. 280°С. ЯМР-спектр идентичен полученному в примере 4.

П р и м е р 7. Берут 5,37 г (20 ммоль) .ГТ-бензоилфенилаланина и 38 мл уксусного ангидрида. При интенсивном перемешивании нагревают реакционную смесь до и выдерживают при этой TP-jinepaType 50 мин. Затем жидкость уггаривают до маслообразного осчагка, который при стоянии над атвердевает. Получают 4,95 г вещества, к которому добавляют 3,88 г (22,68 ммоль) бен зилбромида (молярное соотношение Н-бензоилфенилаланин:бензилбромид 1:1:13),- 0,62 г (1,72 ммоль) йодистого тетрабутиламмония, 3,15 г (22,75 ммоль) углекислого калия, растворитель - 12 мл ДМФА-.

Реакционную смесь при интенсивном перемешивании нагревают при 65-70 0 в течение 20 ч. По окончаний реакции отфильтровьшают углекислый калий, тщательно промывают толуолом, йото- рый прибавляют к фильтрату. Фильтрат упаривают на ротационном испарителе, получают темное масло.

Полученное масло гидролизуют и целевой продукт выделяют как в примерах 4 и 5. Получают 3,75 г вещества. Выход о/-бензилфенилаланина 73,4%, считая на взятое в реакции количество Н-бензоипфенилаланина.

Найдено,%: К 5,50; С 75,ЗО; Н 6,70.

СдьН,70зН (255,1).

Вычислено,%: N 5,49, С 75,33; Н 6,71.

Т.пл. . ЯМР-спектр идентичен полученному в примере 4.

Таким образом, в предлагаемом способе используются доступшле и стабильные исходные продукты, выделение целевых продуктов осуществляется дос- таточно легко, а выход достигает 80-83% (по прототипу 50-70%).

Формула изобретения

Способ получения ,tL -метилфенип- аланина или е6 беизилфенилаланина, включакщий алкилирование производно

го оксазолин-5-она алкилгалогенидом в диметилформамиде при повышенной температзфе с последзпощим гидролизом поп ученного соответствзшидего ал- килированного оксазолин-5-она и вьще- лением целевого продукта, отличающийся тем, что, с целью повышения выхода целевого продукта и упрощения процесса, N-бензоилаланин или N-бензонлфенилапанин дегидратируют с получением соответствующего производного оксазолик-5-она, который алкшгаруют, используя в качестве алкилгалогешзда бензилбромид, в присутствии йодистого тетрабутипаммо- ния и карбоната калия и вьщеление осуществляют путем кристаллизации.