Способ получения 2-метил-3-N-(2-пиридил)-карбамоил-4-замещенный алкокси-2Н-1,2-бензотиазин-1,1-диоксидов Советский патент 1990 года по МПК C07D417/12 A61K31/4402 A61K31/4427 A61K31/5415 A61P29/00 C07D213/75 C07D279/02 

Изобретение относится к способу получения новых производных оксика- мов, а именно 2-метил-3-К-(2-пири- дил)-карбамоил-4-чамев1енный алкокси- 2Н-1,2-бензотиазин-1,1-диоксидов, которые могут найти применение в медицине в качестве противовоспалительных препаратов,

Цель изобретения - получение новых производных оксикамов, обладающих уменьшенными побочными эффектами

Пример 1. Получение 2-ме- тил-3 М-(2-пиридил)-карбамоил-4-(3гидрокси-н-пропилокси)-2Н-1,2-бензо- тиазин-1,1-диоксида.

Смесь 3,0 г (0,0096 моль) 4-гид- рокси-2-метил-3-К-(2-пиридил)-карба- МОИЛ-2Н-1,2-бензотиазин-1,1-диоксида, 2,60 г (0,0272 моль) З-бром-1- пропанола и 2,50 г (0,018 моль) карбоната калия в 40 мл ацетона нагревают при температуре дефлегмации в течение 3 дней в атмосфере азота. После этого растворитель отгоняют в вакууме и получают твердый маслянистый осадок желтого цвета, который затем растворяют в смеси метиленхлоСл

со

СЛ

со

00

to

см

рида с водой„ Затем органический слой один раз промывают водой и один раз рассолом, после чего обезвоживают над безводным сульфатом натрия. Осушитель удаляют фильтрованием, растворитель удаляют выпариванием при пониженном давлении и получают желтое масло в виде осадка (выход 5,7 г). Полученный осадок подверга- ют хроматографии на силикагеле с использованием смеси этилацетат/мети- ленхлорид (1:1 по объему) в качестве элюента и получают 670 мл (18%) целевого продукта в виде пенистого бе- лого твердого вещества. После рекристаллизации этого твердого продукта из изопропанола получают 480 мг бело-бледно-желтых кристаллов с т. пл. 136-137СС. Чистый продукт затем под- вергают масс-спектроскопии (МС), ЯМТ, ТСХ и элементному анализу.

Вычислено, %: С 55,52; Н 4,72; N 10,79.

CHH WJ°5S

Найдено, %: С 55,20; Н 4,94;

N 11,06.

Пример 2. Получение 2-ме- тил-3-К-(2-пиридил)-карбамоил-4- -(5-гидрокси-н-пентилокси)-2Н-1,2- бензотиазин-1,1-диоксида.

Смесь 3,0 г (0,00906 моль) 4-гид- рокси-2-метил-3-И-(2-пиридинил)-кар- бамоил-2Н-1,2-бензотиазин-1,1-диоксида, 3,33 г (0,0272 моль) 5-хлор-1- пентанола и 2,5 г (0,0182 моль) карбоната калия в 40 мл ацетона нагревают в течение 1 ч при температуре дефлегмации в атмосфере азота. Затем к смеси прибавляют 5 эквивалентов йодида натрия (2,27 г) и далее нагревают смесь при температуре дефлег- мации еще в течение 48 ч. После этого растворитель удаляют в вакууме, остаток растворяют в смеси метилен- хлорида (150 мл) с водой (150 мл) и получают двухфазную систему растворов. Органический слой отделяют, промывают один раз рассолом и обезвоживают над безводным сульфатом натрия. Осушитель удаляют фильтрацией, а растворитель - выпариванием при пониженном давлении и получают остаток в виде масла желтого цвета. Это соединение подвергают хроматографии на силикагеле, использовав в качестве элюента смесь этилацетата и метиленхлорида (1:1 по объему), и получают в качестве продукта чистое

с

0

5

масло. Затем продукт обрабатывают смесью толуола с гексаном и получают масло, которое в течение 2 дней выдерживают в холодильнике, в результате чего получают кристаллы, которые растирают о гексаном. Таким образом получают 1,41 г (37%) чистого целевого продукта с т„ пл. 111-112 С. Полученный продукт подвергают МС, ЯМР, ТСХ, ИК и элементному анализу.

Вычислено, %: С 57,54; Н 5,55; N 10,06.

C10Hi3N305R

Найдено, %: С 57,10; Н 5,50; N 9,94.

Пример 3. Получение 2-ме- тил-3-М-(2-пиридил)-карбамоил-4- 3- -(метоксикарбонилокси)-н-пропилок- си -2Н-1,2-бензотиазин-1,1-диоксида.

Смесь 1,02 г (0,00302 моль) 4-гид- рокси-2-метил-3-Н-(2-пиридил)-карба- моил-2Н-1,2-бензотиазин-1,1-диоксида. 1,8 г (0,00906 моль) 3-бром-н-пропил- метилкарбоната и 834 мг (0,00604 моль) карбоната кали в 100 мл ацетона нагревают в течение 24 ч при температуре дефлегмации в атмосфере азота. Затем в смесь добавляют 3 эквивалента йодида натрия (1,36 г) и 1,8 г 3-бром-н-пропилметилкарбоната и нагревают ее при температуре дефлегмации еще в течение 32 ч. Затем к смеси прибавляют еще 1,36 г йодида натрия и 1,8 г 3-бром-н-пропил-метил- карбоната и нагревают ее при температуре дефлегмации еще 3 дня Затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры (20°С) и концентрируют в вакууме о Остаток разделяют между водой и метиленхлоридом, отделяют органический слой, промывают его дважды насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и один раз рассолом и обезвоживают над безводным сульфатом натрия. Затем осушитель удаляют с помощью фильтрования, растворитель удаляют выпариванием при пониженном давлении и получают как остаток жидкость желтого цвета. Эту жидкость подвергают хроматографии на 100 г силикагеля (0,20 0,ОбЗ мм), использовав в качестве элюента смесь гексана с этилацета- том, и получают 500 мг (37%) целевого продукта в виде бесцветного вязкого масла. Этот продукт подвергают воздействию высокого вакуума (1,0 мм рт. ст.) при комнатной темпе5

ратуре в течение 18 ч и получают кристаллы, 300 мг (22%), светло-желтого твердого вещества с т. пл. 106- 108°С. Чистый продукт подвергают ТСХ ИК и элементному анализу„

Вычислено, %: С 53,68; Н 4,73; N 9,39.

о,0н7,пэо-,я

Найдено, %: С 53,04; Н 4,76; N 9,00.

Пример 4. Получение 2-ме- тил-3-М-(2-пиридил)-карбамоил-4- 3- -(эт.оксикарбонилокси)-н-пропилокси - -2Н-1,2-бензотиазин-1,1-диоксида.

Смесь 1,0 г (0,00302 моль) 4-гид- рокси-2-метил-3-Г{-( 2-пиридилкарба- моил)-2Н-1,2-бензотиазин-1,1-диоксида, 1,9 г (0,00906 моль) 3-бром-н- пропилэтилкарбоната и 834 мг (0,00604 моль) карбоната калия в 100 мл ацетона нагревают при температуре дефлегмации в атмосфере азота. Затем к смеси прибавляют 3 эквивалента йодида натрия (1,36 г) и 1,9 г 3-бром-н-пропилэтилкарбоната и нагревают ее при температуре дефлегмации еще в течение 7 ч После этого в смесь добавляют 1,3 г йодида натрия и нагревают ее при температуре дефлегмации еще в течение 48 ч. Затем в смесь добавляют еще 1,9 г 3-бром-н-пропилэтилкарбоната и нагревают при температуре дефлегмации еще 24 ч. Полученную смесь охлаждают до комнатной температуры и концентрируют в вакууме для удаления растворителя. Этот остаток разделяют между метиленхлоридом и водой, отделяют органический слой, промывают его дважды насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и один раз рассолом, после чего обезвоживают над безводным сульфатом магния„ Осушитель удаляют фильтрацией, растворитель выпаривают при пониженном давлении и получают сырой остаток. Этот остаток подвергают хроматографии на 100 г силикагеля (0,038- 0,063 мм), использовав в качестве элюента смесь метиленхлорида с этил- ацетатом (4:1 по объему), и получают 300 мг (22%) чистого целевого продукта с т„ пл. 137-139°С (после предварительного перетирания с изо- пропиловым спиртом и обезвоживания до постоянного веса). Чистый твердый продукт белого цвета подвергают МС, ЯМР, ТСХ, ИК и элементному анализу.

1

,

535382

%: С 54,65; Н 5,02;

Вычислено, N 9,1 1 .

Ct1H23Nj07S

Найдено, %: С 54,25; Н 4,89; N 8,95.

Пример 5. Получение 2-метил- -3-N-(2-пиридил)-карбамоил-4- 4- -(этоксикарбонилокси)-н-бутилокси 10 -2Н-1 ,2-бензотиазин 1,J-диоксида.

Смесь 1,08 г (0,0033 моль) 4-гид- рокси-2-метил-3-П-(2-пиридил)-карба- МОИЛ-2Н-1,2-бенэотиаэин-З-карбокса- мида 1,1-диоксида, 2,2 г (0,0098 моль)

J5 4-бром-н-бутилэтилкарбоната и 8,34мг (0,0064 моль) карбоната калия в 150 мл ацетона нагревают при температуре дефлегмации в течение 18 ч в атмосфере азота Затем в смесь до20 бавляют 1,1 г (0,0049 моль) 4-бром-н-бутилэтилкарбоната и 960 мг (0,0064 моль) йодида натрия и нагрева-1 ют еще ее в течение 3 дней при температуре дефлегмации. Затем полу25 ченную смесь охлаждают до комнатной температуры и концентрируют в вакууме для удаления растворителя. Остаток разделяют между метилехлоридом и водой, органический слой отделяют

30 и дважды промывают насыщенным водным раствором бикарбона та натрия и один раз рассолом, после чего обезвоживают над безводным сульфатом натрия. После этого удаляют с помощью фильтрации осушитель и растворитель с помощью выпаривания при пониженном давлении и получают в качестве остатка жидкость желто-оранжевого цвета Эту жидкость хроматографируют на 60 г смесь метиленхлорида с этилаце- татом (9:1 по объему), и получают 167 мг (10%) чистого целевого продукта с т. пл. 111-112°С в виде твердого вещества белого цвета. Этот продукт подвергают ТСХ, ИК и элементному анализу.

Вычислено, %: С 55,57; Н 5,30; N 8,85.

С1гЪг$р,5

Найдено, %: С 55,02; Н 5,35; N 8,62.

Пример 6. Получение 2-ме- тил-Н-(2-пиридил)-карбамоил-4- 3- -(н-октилоксикарбонилокси)-н-про- пил -2Н-1,2-бензотиазин-1,1-диоксида.

Смесь 1,0 г (0,00302 моль) 4-гид- рокси-2-метил-3-И-(2-пиридил)-карба- моил-2Н-1,2-бензотиазин-1,1-диокси35

40

45

50

55

да, 2,67 г (0,00906 моль) 3-бром-н- -пропил-н-октилкарбоната и 834 мг (0,00604 моль) карбоната калия в 100 мл ацетона нагревают при температуре дефлегмации в течение 18 ч в атмосфере азота. Затем в смесь добавляют 3 эквивалента йодида натрия (1,36 г) и 2,67 г 3-бром-н-пропил- -н-октилкарбоната и нагревают ее при температуре дефлегмации еще в течение 24 ч„ После этого в смесь добавляют еще 1,36 г йодида натрия и 2,67 г 3-бром-н-пропил-н-октилкарбо- ната и нагревают ее при температуре дефлегмации еще 3,5 дня. Затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и концентрируют в вакууме. Остаток повторно растворяют в метиленхлориде, органический раствор двалады промыли насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и один раз водой, после чего обезвоживают над безводным сульфатом натрия„ После удаления с помощью фильтрации осушителя и растворителя с помощью выпаривания при пониженном давлении .цолучают жидкость оранжевого цвета. Этот продукт подвергают хроматографии на 100 г силикагеля (0,063- 0,200 мм) используют в качестве элю- ента смесь метиленхлорида и этилаце- тата (4:1 по объему), затем хромато- графируют на силикагеле, используя смесь гексана и этилацетата (1:1 по объему) в качестве элюента. Так получают 400 мг (24%) чистого целевого продукта в форме вязкого желтого масла, которое немедленно затвердевает и превращается в твердое желтое вещество с т. пл0 55-57°С, Чистый продукт затем подвергают МС, ТСХ, ИК и элементному анализу

Вычислено, %: С 59,43; Н 6,47; N 7,70.

Ч-,н15Иэ°гч

С 58,78; Н 6,26;

Получено, % N 7,44.

Предлагаемые соединения полезны в качестве предшественников известных противовоспалительных и обезболивающих оксикамов, из которых они получены, т.е. эти соединения после введения и абсорбции выделяют препарат in vivo в результате метаболизма или такого процесса как гидролиз. Соответственно эти новые соединения особенно полезны как нестероидные терапевтические препараты для

10

15

5353828

лечения болезненных воспалительных состояний, особенно таких, которые вызваны артритами, и особенно приспособлены для использования в различных формах, включая формы, пригодные для перорального, топического или парэнтерального применения. Кроме того, препараты-предшественники по настоящему изобретению необычны тем, что они обладают противовоспалительным действием в значительно большей степени по сравнению с низшими

алкильными эфирами енольных оксикамов известного уровня техники. Они также меньше способствуют образованию язв, чем исходные кислотные ок- сикамы, из которых одни получены. Причина этого в том, что настоящие соединения после абсорбции в желудочно-кишечном тракте гидролизуются in vivo до соответствующих исходных противовоспалительных оксикамовых соединений. Поскольку настоящие со едине- ния некислотного происхождения, то контакт желудочно-кишечного тракта с исходными кислотными оксикамовыми соединениями в большой степени сводится к минимуму.,

Описанные оксикамовые предшественники по настоящему изобретению можно вводить либо орально, либо парэнтерально, либо топически. Обычно эти соединения предпочтительно ,, давать в дозе 5-1000 мг в день, хотя в зависимости от веса и состояния больного, нуждающегося в лечении, и выбранного способа применения препарата возможны варианты. Однако наиболее желательно соблюдать дозировку 0,08-16 мг на 1 кг веса тела. Кроме того, различия возможны и в зависимости от реакции индивидума на указанный препарат, а также от выбора фармацевтической формы и других факторов.

Противовоспалительную активность целевых соединений, полученных пред20

25

30

40

45

лагаемым способом, продемонстрировали в тесте на крысах с вызванным каррагенином отеком лап. В этом тесте противовоспалительную активность определяли как процент замедления образования опухоли задней лапы у белой крысы мужской особи (весом 150-190 г) в ответ На субподошвенную инъекцию каррагенина. Карраге- нин ввели в виде 1%-ной водной суспензии Го,05 мл) через 1 ч после

47 24 44 29 22 40

Таким образом, целевые соединения предлагаемого способа явля(отся перспективными для создания противовоспалительных препаратов с пониженными побочными эффектами. Формула изобретения

1. Способ получения 2-метил-3-К- -(2-пиридил)-карбамоил-4-замещенный алкокси-2Н-1,2-бензотиазин-1,I-диоксидов Обпей формулы

0-(CH7)nOR

CONH-P I

подвергают взаимодействию с избытком оксигалоидного соединения общей

формулы

X(CH2)hOR,

где R и п имеют указанные значения;

X - хлор или бром, в присутствии избытка неорганического основания в среде инертного органического растворителя при температуре кипения реакционной смеси.

2„ Способ по п. отличающий с я тем, что в качестве неорганического основания берут карбонат калия и в качестве инертного органического растворителя берут ацетон.

3. Способ по пп. 1 и 2, о т личающи.йс я -тем, что нагревание при температуре кипения реакционной смеси ведут в течение 24 - 128 ч.

Изобретение касается гетероциклических соединений, в частности способа получения 2-метил-3-N-(2-пиридил)-карбамоил-4-замещенный алкокси-2H-1,2-бензотиазин-1,1-диоксидов формулы CH=CH-CH=CH-C=C-S(O)₂-N(CH₃)-CX=C-O-(CH₂)_N-O-R, где R - H или C₁-C₈-алкоксикарбонил

N = 3 - 5

X--C(O)-NH-C=N-CH=CH-CH=CH, обладающих противовоспалительным действием, что может быть использовано в медицине. Цель - создание новых активных соединений указанного класса, обладающих уменьшенными побочными эффектами. Синтез ведут реакцией соединения формулы CH=CH-CH=CH-C=C-...-S(O)₂-N(CH₃)-CX=C-OH, где X см. выше, с избытком оксигалоидного соединения формулы Y-(CH₂)_N-OR, где R и N см. выше

Y - CL, BR, в присутствии избытка неорганического основания (лучше ацетона) при кипении предпочтительно в течение 24 - 128 ч. Новые соединения могут быть использованы как предшественники известных оксикамов. Они меньше способствуют образованию язв, чем исходные оксикамы, и в дозе 32 мг/кг ингибируют каррагениновый отек на 22 - 47%. 2 з.п. ф-лы.