СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ N-(2- ПИРИДИЛ) -2- МЕТИЛ-4- ГИДРОКСИ-2Н -1,2- БЕНЗОТИАЗИН -3- КАРБОКСАМИД -1,1- ДИОКСИДА Советский патент 1994 года по МПК C07D417/12 

Изобретение относится к химии гетероциклических соединений, а именно к усовершенствованному способу получения N-(2-пиридил)-2-метил-4-гидрокси-2Н-1,2-бензотиазин-3-карбоксамид-1,1-диокси да формулы I
которое широко используется в медицине в качестве высокоэффективного нестероидного препарата, обладающего противовоспалительным, жаропонижающим и болеутоляющим действием.

Известен способ получения N-(5-метил-3-оксазолил)-4-гидрокси-2-метил-2Н-1,2-бензо- тиазин-3-карбоксамид-1,1-диоксида взаимодействием этил-4-гидрокси-2-метил-2Н-1,2-бензотиазин-3-карбоксилат-1,1-диоксида с 5-метил-3-аминоизоксазолом при кипячении в ксилоле в аппарате Сокслета в присутствии молекулярных сил Linde 4 (1,5 мас.доли) в течение 24 ч. Выход целевого продукта составляет 69% [1].

Также известен способ получения N-(2-пиридил)4-гидрокси-2-метил-2Н-1,2-бензо- тиазин-3-карбоксамид-1,1-диоксида, основанный на реакции этил-4-гидрокси-2-метил-2Н-1,2-бензотиазин-3-карбоксилат-1,1- -диоксида с 2-аминопиридилмагнийбромидом в среде тетрагидрофуран-ксилол при 100^оС в токе инертного газа с последующим гидролизом интермедиата 1 N HCl. Выход сырого продукта достигает 50% [2].

Недостатками описанных способов являются: по способу [1] реакция осуществляется в присутствии дорогостоящих молекулярных сит Linde. Отсутствие молекулярных сил отечественного производства не позволяет использовать этот метод для промышленного получения соединения I. К недостаткам способа [2] относятся необходимость дополнительной стадии (получение реактива Гриньяра и далее магнийорганического производного 2-аминопиридина) проведения процесса, использование металлического магния и легковоспламеняющегося тетрагидрофурана в качестве растворителя обуславливает огнеопасность процесса, что затрудняет реализацию этого способа в промышленности.

К недостаткам последнего способа относится также необходимость исключения влаги, проведение процесса в инертной атмосфере, наличие дополнительной стадии гидролиза магнийорганического комплекса и низкий выход целевого продукта.

Известен способ получения соединения I заключающийся в кипячении с обратным холодильником эквимольных количеств 2 -метил-4-гидрокси-2,6-диметил-2Н-1,2-бензотиазин-3-карбоксилат-1,1-диоксида и 2-аминопиридина в токе инертного газа в течение 18 ч с азеотропной отгонкой смеси ксилол + метанол. Выход неочищенного целевого продукта составляет 61% [3].

Недостатками прототипа являются низкий выход целевого продукта, осуществление реакции в инертной атмосфере, большой расход сухого ксилола.

Целью изобретения является повышение выхода целевого продукта и упрощение технологии процесса.

Поставленная цель достигается тем, что взаимодействие 2-аминопиридина (III) с этил-4-гидрокси-2-метил-2Н-1,2-бензотиазин-3-карбоксилат-1,1-диоксидом (II) осуществляют в аппарате Сокслета, содержащем безводный хлорид кальция. Реакцию проводят в среде абсолютного ксилола при температуре кипения растворителя 140^оС при соотношении II : III : CаCl₂, равном 1:1:0,5-1.

Реакция завершается в течение 10 ч с выходом целевого продукта I 91% (т.пл. 197-200^оС). После перекристаллизации из ксилола соединение I выделяют с выходом 75% (т. пл. 199-201^оС). Хлорид кальция легко регенерируется прокаливанием, что дает возможность его многократного использования.

П р и м е р 1. В литровую одногорлую колбу помещают 27,8 г (0,098 моль) этил-4-гидроксил-2-метил-2Н-1,2-бензотиазин-3- карбоксилат-1,1-диоксида (II), 9,2 г (0,098 моль) 2-аминопиридина (III) и 0,5 л безводного ксилола. Колбу соединяют с аппаратом Сокслета, в который помещают 5,44 г (0,049 моль) свежепрокаленного до 300^оС хлорида кальция (марки ч.). Смесь нагревают до кипения растворителя (140^оС) в течение 10 ч. Горячий раствор отфильтровывают. Выпавшие кристаллы отделяют, промывают холодным гексаном. Получают 29,4 г (91%) N-(2-пиридил)-2-метил-4-гидрокси-2Н-1,2-бензотиазин 3-карбоксамид-1,1-диоксида, т.пл. 197-200^оС. После перекристаллизации из ксилола выделяют 24,4 г (75%) соединения I, т.пл. 199-201^оС, по литературным данным [4] т.пл. 198-201^оС.

Найдено,%: C 54,63; H 4,03; N 12,93; S 9,67.

C₁₇H₁₇N₃O₄S
Вычислено, %: С 54,37; Н 3,95; N 12,68; S 9,67.

ИК-спектр ( ν, KBr, см^-1): 1520 (C=C), 1630 (С=О), 3390 (ОН, NH).

Спектр ПМР (CDCl₃, δ): 13,03 (с, ОН), 7,71 (м, Ph, 2-Py), 2,93 (с, Ме).

П р и м е р 2. В литровую колбу помещают 47 г (0,17 моль) этил-4-гидрокси-2-метил-2Н-1,2-бензотиазин-3-карбоксилат-1,1-ди- оксида, 16 г (0,17 моль) 2-аминопиридина и 600 мл безводного ксилола. Колбу соединяют с аппаратом Сокслета в который помещают 19 г CaCl₂ (0,17 моль). Реакционную смесь нагревают при 140^оС в течение 10 ч. После обработки, аналогичной примеру 1, выделяют 45 г (80%) N-(2-пиридил)-4-гидрокси-2-метил-2Н-1,2-бензотиазин-3-карбо- ксамид-1,1-диоксида (I), т.пл. 198-200^оС.

П р и м е р 3. В 0,5-литровую колбу помещают 14,1 г (0,05 моль) этил-4-гидрокси-2-метил-2Н-1,2-бензотиазин-3-карбо- ксилат-1,1-диоксида, 4,7 г (0,05 моль) 2-аминопиридина и 300 мл безводного ксилола. Колбу соединяют с аппаратом Сокслета, в который помещают 1,7 г (0,015 моль) СаСl₂. Реакционную смесь нагревают в течение 18 ч при 140^оС. После обработки, аналогичной примеру 1, выделяют 12,5 г (75%) соединения I т.пл. 197,5-200^оC.

П р и м е р 4. Смесь 5 г (0,018 моль) этил-4-гидрокси-2-метил-2Н-1,2-бензотиаз- ин-3-карбоксилат-1,1-диоксида, 1,7 г (0,018 моль) 2-аминопиридина и 300 мл безводного ксилола нагревают с обратным холодильником в течение 30 ч. Выделяют 3,4 г (58%) продукта I коричневого цвета. После перекристаллизации из толуола получают 1,9 г (35%) соединения I, т.пл. 197-199^оС.

Использование: в качестве противовоспалительного, жаропонижающего и болеутоляющего средства в медицине. Сущность изобретения: Продукт: N-(2-пиридил)-2-метил-4-гидрокси-2Н-1,2 -бензотиазин-3-карбоксамид-1,1-диоксид. Т. пл. 199 - 201°С, выход 75 - 80%. Реагент 1: этил-4-гидрокси-2-метил-2Н-1,2-бензотиазин-3-карбоксилат-1,1-диоксид. Реагент 2: 2-аминопиридин. Условия реакции: в среде ксилола при кипячении в присутствии безводного хлорида кальция взятого в молярном соотношении к реагенту 1 1:0,5 1,0. 1 п.ф-лы.

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ N-(2-ПИРИДИЛ)-2-МЕТИЛ-4-ГИДРОКСИ-2Н-1,2-БЕНЗОТИАЗИН-3-КАРБОКСАМИД-1,1-ДИОКСИ ДА формулы

путем взаимодействия эквимольных количеств производного 2-метил-4-гидрокси-2H-1,2-бензотиазин-3-карбоновой кислоты 1,1-диоксида и 2-аминопиридина в среде ксилола при кипячении, отличающийся тем, что, с целью повышения выхода целевого продукта и упрощения процесса, в качестве производного 2-метил-4-гидрокси-2H-1,2-бензотиазин-3-карбоновой кислоты 1,1-диоксида используют этиловый эфир и процесс проводят в присутствии безводного хлорида кальция, взятого в мольном соотношении к эфиру 1 : 0,5 - 1,0 соответственно.