Способ получения пара-аминометилбензоилпроизводных бензотиазиндиоксида Советский патент 1989 года по МПК C07D417/14 A61K31/5415 A61P29/00 

Изобретение относится к способу получения новых биологически активных химических соединений, а именно пара-аминометилбензоилпроизводных бензотиазиндиоксида, обладающих противовоспалительной активностью, и может быть использовано в медицине.

Цель изобретения - получение новых пара-аминометилбензоил-производ- ных бензотиазиндиоксида, обладающих повышенной противовоспалительной активностью для данного ряда соединений при улучшенной растворимости.

Получение исходных соединений .

Препарат А. К хорошо перемешиваемой суспензии, состоящей из 8,5 г (0,05 моль) с/, -хлор-пара-толуило- вой кислоты в 100 МП этанола в атмосфере азота при комнатной те1чперату15е (20°С) в течение 15 мин добавляют 7,9 г (0,10 моль) пиридина. Полученную реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 18 ч, после чего охлаждают до комнатной температуры. Охлажденную реакционную смесь отфильтровывают и высл

САд

So

СЛ

ел

см

315

деленный продукт сушат, в конечном итоге получают 9,72 г (78%) чистого 1-(4-карбоксибензнл)пиридинийхлори- да, т. пл. 252-253 С.

Чистый продукт характеризуют методами масс-спектроскопии, данными ядерного магнитного резонанса, тонкослойной хроматографии и спектрами инфракрасного поглощения.

Вычислено, %: С 62,53; Н 4,84; N 5,61 .

С,зН,С1Ш2.

Найдено, %: С 62,60; Н 4,87; N 5,66.

Препарат В. К 1,37 г (0,005 моль) 1-(4-карбоксибензнл)пиридинийхлорида (препарат Л) в атмосфере азота добавляют 100 мл тионилхлорида (16,3 г, 137 моль) и получают час- тично смешанпьп раствор. Смесь нагревают с обратным холодильником в течение 23,5 ч и затем охлаждают до комнатной температуры (20 С). Полученный таким образом прозрачный раствор желтого цвета концентрируют в вакууме, удалив избыток тионилхлорида, а полученнь й остаток (смола желтого цвета) дважды промывают примерно 50 мл бензола, затем отгоняют растворитель и получают твердый продукт белого цвета.

Таким образом получают чистый 1-(4-хлоркарбонилбензил)-пир1щиний- хлорид, т. пл. 201-203°С (с разложением) , который затем используют в последующей реакционной стадии без очистки. Выход продукта количественный .

Пример 1. Перемешиваемый раствор, состоящий из 1,66 г (0,005 моль) 4-окси-2-метил-Ь -( 2-пир динил)-2Н-1,2-бензотиазин-З-карбокса мид-1,1-диоксида, растворенного в 45 МП метиленхлорида, в атмосфере сухого .азота обрабатьшают 556 мг (0,0055 моль) триэтиламина (0,77 мл) Полученный раствор желтого цвета охлаждают в ледяной бане и порциями добавляют в течет1е 10 мин 1,47 г (0,0055 моль) 1-(4-хлоркарбопилбен- зил)пиридинийхлорида (.препарат В) . Образовавшуюся реакционную смесь перемешивают па холоду в течение 30 ми затем при комнатной температуре () в течение 21,5 ч. Образовав- пшйся густой слой шлама отфильтровывают и промывают небольшим количеством метиленхторида, получая в резуль

Q

5

0 5 о

Q Q

5

тате 2,3 г твердого продукта белого цвета, плавящегося при 158-178°С (разл.).

Твердьй продукт перекристаллизо- вывают из 150 мл изопропанола и от- ф1шьтровывают, удалив небольшое количество нерастворенных примесей белого цвета, после чего полученный фильтрат концентрируют до объема примерно 125 МП. Полученный кристаллический продукт белого цвета отфильтровывают и сушат, в конечном итоге получают 620мг (22%) чистого 2-метил-4-р4- (пиридинийметил)бензоилокси -Н-(2- пиридинил) -2Н-1, 2- б ензотиазин-3- карбоксамид-1,1-диоксидхлорида, т. пл. 190 С (разл.). Чистый продукт характеризуют методом ядерного магнитного резонанса и спектрами инфракрасного поглощения.

В1)1числено, %: С 59,73; Н 4,12; N 9,95.

.

Найдено, %: С 59,70; Н 4,22; N 9,91 .

Пример 2. пара-Аминометил- бензоилпроизводное 4-гидрокси-2- метил-Ы-(2-пиридинил)-2Н-1,2-бен- зотиазин-З-карбоксамид-1,1-диоксида, полученное в примере 1, подвергают испытаниям на противовоспалительную активность на крысах, используя ставдартный тест вызванной карраге- нином опухоль лапы крысы в соответствие с методикой, описанной С.А.Winter et al, в сравнении с известным соединением 4-бензоилокси-2-метил- Ы-(2-пиридинил)-2Н-1,2-бензотиазин- З-карбоксамид-1,1-диоксидом, описанным в патенте США № 4309427. Соединения вводят орально в дозах, приведенных тске в таблице, и получают результаты в виде процента ингибиро- вания опухоли по сравнению с контролем (т.е. без введения испытуемого соединения).

П р и м е р 3. Соединение по примеру 1 и известное соединение (по примеру 3, патент США N 4309427) подвергают испытаниям на определение раст5153

,воримости в водной разбавленной кислоте.

10 г каждого из испытуемых соединений разбавляют в 2,0 мл 1 н. соляной кислоты при комнатной температуре. Найдено, что при одинаковых условиях предлагаемые соединения показывают прекрасную растворимость ( 5,0 мг/1,0 мл), в то время как известное соединение практически не растворяется.

Формула изобретени

1. Способ получения пара-амино- метилбензоилпроизводных бензотиази диоксида общей формулы I

О

II (+) (-)

I

О

CONHR -СНз

Oi

где R - 2-пиридил;

Z - пиридиний;

А фармакологически приемлем

анион хлора,

отличающийся тем, что, оксидам общей формулы II ,.

CONH -NCH

где R имеет указанное значе1те, подвергают взаимодействию с ацилгалоге- нидом формулы III

У

ATcHj C-X

где Z и А имеют указанные значения; X - хлор или бром.

2.Способ по п. 1, отличающийся тем, что взаимодействие осуществляют при эквимолярном соотношении соединений формулы II и III.

3.Способ по п. 1, отличающийся тем, что взаимодействие осуществляют в реакционно-инертном органическом растворителе таком, как метиленхлорид, в безводных условиях в присутствии эквивалентного количества стандартного основания такого, как триэтипамин.

4.Способ по п. 1, отличающийся тем, что взаимодействие осуществляют при 0-20 С в течение

22 ч.

Изобретение касается гетероциклических веществ и, в частности, получения 2-метил-4-[4-(пиридинийметил)бензоилокси]-N-(2-пиридинил)-2Н-1,2-бензотиазин-3-карбоксамида 1,1-диоксилхлорида, обладающего противовоспалительной активностью, что может быть использовано в медицине. Цель изобретения - создание нового, более активного соединения указанного класса. Синтез ведут реакцией эквимолярных количеств 4-окси-2-метил-N-(2-пиридинил)-2Н-1,2-бензотиазин-3-карбоксамид-1,1-диоксида с 1-(4-хлоркарбонилбензил)пиридинийхлоридом (или бромидом) преимущественно в среде безводного инертного растворителя - CH₂CL₂, и эквивалентного количества основания - триэтиламина при 0-22°С (22 ч). Новое соединение обеспечивает лучшее ингибирование, чем известное - 4-бензоилокси-2-метил-N-(2-пиридинил)-2Н-1,2-бензотиазин-3-карбоксамид-1,1-диоксид, т.е. при дозе 32 мм/кг достигается 60 %-ная степень противовоспалительного ингибирования, против 33 мг/кг и 42 %. 3 з.п.ф-лы, 1 табл.