ГИДРАЗИД (1,2,4-ТРИАЗИНО [5,6-B]ИНДОЛИЛ-3-ТИО) УКСУСНОЙ КИСЛОТЫ, ПОВЫШАЮЩИЙ УСТОЙЧИВОСТЬ К ГИПЕРТЕРМИИ И ОБЛАДАЮЩИЙ АНТИАРИТМИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ Советский патент 1996 года по МПК C07D487/04 A61K31/53 

Изобретение относится к производным триазиноиндола, конкретно к гидразиду (1,2,4-триазино[5,6-b]индолил-3-тио)уксусной кислоты формулы I

повышающему устойчивость к гипертермии и обладающему антиаритмической активностью.

Целью изобретения является новое производное 1,2,4-триазино[5,6-b]индола, обладающее лучшей способностью повышать устойчивость к гипертермии по сравнению со структурным аналогом дигидрохлоридом 8-метокси-3-(2-диэтиламиноэтилтио)-1,2,4-триазино[5,6-b] индола (II), новым видом активности в данном классе соединения антиаритмической активностью, превосходящей по уровню активность лекарственного препарата тримекаин.

П р и м е р. Смешивают 5,8 г (0,02 моль) этилового эфира (1,2,4-триазино[5,6-b]индол-8-илтио)уксусной кислоты и 2,1 мл (0,066 моль) гидразингидрата в 80 мл спирта и кипятят с обратным холодильником при перемешивании 3 ч. Окраска реакционной массы становится светлой. Осадок отфильтровывают, многократно промывают безводным эфиром и сушат в вакууме над хлоридом кальция. Получают гидразид (1,2,4-триазино[5,6-b]индолил-3-тио)уксусной кислоты, выход 3,9 г (72%). Вещество очищают перекристаллизацией из смеси диметилформамида со спиртом (3:1) и получают в виде почти бесцветных кристаллов (т. пл. 258^oC), нарастворимых в воде и водном спирте, растворимых в ДМСО.

Вещество однородно по данным ТСХ на силуфоле, R_fс, 5 с (элюент - ацетон-бензол, 3:2).

Строение соединения I доказано данными элементного анализа и ИК-спектра.

Найдено, C 47,89; H 3,41; N 30,91; S 11,34.

C₁₁H₁₀N₆OS.

Вычислено, C 48,16; H 3,67; N 30,64; S 11,69.

УФ-спектр в спирте, λ_макс нм (lg ε): 266 (4,27).

ИК-спектр в КВr, n cм^-1; 3320 (NH гидразида, ассоц.), 1540 (NH, амид II), 1640 (C=O).

Исследование влияния соединения I на устойчивость организма к гипертермии. Условия перегревающего микроклимата (40^oC, 30%-ная влажность) создавали в термокамере. Опыты выполнены на мышах-самцах. Исследуемые препараты соединение I и структурный аналог II в сравнении с лекарственным средством бемитилом вводили животным внутрибрюшинно за 1 ч до помещения их в термокамеру в дозах 10 мг/кг. Контрольные животные получали физиологический раствор. Результаты исследования приведены в табл. 1.

Полученные данные свидетельствуют что соединение I повышает устойчивость к гипертермии, в чем существенно превосходят структурный аналог II. ЛД₅₀ соединения I составляет 1500 мг/кг.

Исследование антиаритмической активности. Опыты выполнены на 6 кроликах. Аритмия вызывалась внутривенным введением СаСl₂ в дозе 250 мг/кг. Нарушения ритма возникали через 80 c и длились 5 7 мин. Через 10 мин частота и ритм сердечных сокращений возвращались к норме. Введение внутрь соединения I в дозах 1, 2 и 10 мг/кг не оказывало влияния на частоту и амплитуду сердечных сокращений. Введение СаCl₂ через 30 мин после введения препарата I вызывало более короткую по времени аритмию (1 3 мин). Введение CaCl₂ через 1 2 ч после препарата I вызывало появление аритмии только у 25% животных. Результаты приведены в табл. 2.

Внутривенное введение тримекаина в дозе 10 мг/кг не оказало антиаритмического действия. Введение CaCl₂ через 30 мин после применения тримекаина в дозе 20 мг/кг вызвало аритмию продолжительностью 1 5 мин у 50% животных. Введение CaCl₂ через 1 2 ч после применения тримекаина вызывало аритмию продолжительностью 5 7 мин у 100% животных.

Таким образом, соединение I обладает выраженной антиаритмической активностью, превосходящей тримекаин по длительности антиаритмического действия и в дозах, в 20 раз меньших, чем дозы тримекаина.

Изобретение касается производных гетероциклических веществ, в частности гидразида (1,2,4-триазино[5,6-b]индолил-4-тио)уксусной кислоты, повышающего устойчивость к гипертермии и обладающего антиаритмической активностью, что может быть использовано в медицине. Цель - создание вещества указанного класса, обладающего новым для данного класса видом активности. Синтез ведут реакцией (1,2,4-триазино[5,6-b]индолил-3-тио)уксусной кислоты с гидразингидратом в спирте при кипении (3 ч), выход 72%, т.пл. 258^oС, брутто-ф-ла С₁₁H₁₀N₆OS. В условиях перегревающего климата (40^oС, 30%-ная влажность) новое соединение повышает устойчивость к гипертермии со степенью защиты 60% для животных и обладает выраженной антиаритмической активностью, в 2 раза превосходящей по длительности действия препарат тримекаин при дозе, в 2 - 10 раз меньшей, чем для тримекаина. 2 табл.

Гидразид (1,2,4-триазино [5,6-b] индолил-3-тио)уксусной кислоты формулы

повышающий устойчивость к гипертермии и обладающий антиаритмической активностью.