3-(2-ДИМЕТИЛАМИНОЭТИЛТИО)-1,2,4-ТРИАЗИНО [5,6-B] ИНДОЛИЛ-5-АЦЕТАМИД, ЗАЩИЩАЮЩИЙ ОТ ОСТРОГО ТОКСИЧЕСКОГО ОТЕКА ЛЕГКИХ Советский патент 1996 года по МПК C07D487/04 A61K31/53 C07D487/04 C07D207/325 C07D253/08 

Описание патента на изобретение SU1674533A1

Изобретение относится к производным триазиноиндола, конкретно к 3-(2-диметиламиноэтилтио)-1,2,4-триазино[5,6-b]индолил-5-ацетамиду формулы I

защищающему от острого токсического отека легких.

Известны производные 1,2,4-триазино[5,6-b] индола, обладающие противогипоксической активностью, в частности гидрохлорид 3-(3-диметиламинопропилтио)-1,2,4-триазино[5,6-b]индола (соединение II).

Однако у этого соединения, как и у всех других известных производных триазиноиндола, способность защищать от острого токсического отека легких не выявлена.

Специфических средств лечения острого токсического отека легких не существует. Известны соли оксимасляной кислоты (оксибутираты натрия и лития), где активной частью молекулы является анион оксибутирата. Эти соли защищают организм при остром отеке легких и мозга. Натрия оксибутират разрешен к клиническому применению, выбран в качестве аналога по действию.

Целью изобретения является новое производное 1,2,4-триазино[5,6-b]индола, защищающее от острого токсического отека легких и обладающее иным спектром биологического действия, чем известный структурный аналог.

Поставленная цель достигается описываемым соединением, защищающим от острого токсического отека легких.

П р и м е р 1. Перемешивают 0,77 г (33,5 мг•атом) металлического натрия и 46 мл безводного метилового спирта до полного растворения. К полученному раствору метилата натрия прибавляют 8,7 г (31,8 ммоль) 3-(2-диметиламиноэтилтио)-1,2,4-триазино[5,6-b] индола, перемешивают до полного растворения и выпаривают досуха под вакуумом. Остаток сушат в вакууме над едким натром и получают с количественным выходом натриевую соль 3-(2-диметиламиноэтилтио)-1,2,4-триазино[5,6-b]индола в виде оранжевого кристаллического порошка. Вещество растворяют в 25 мл безводного диметилформамида и постепенно прибавляют при перемешивании 3,48 г (37,3 ммоль) α-хлорацетамида. Через 30 мин после смешивания раствор мутнеет. Его оставляют на 2 сут, выпавший мелкий осадок хлорида натрия отфильтровывают, фильтрат упаривают под вакуумом при нагревании на водяной бане при температуре бани не выше 45oС до объема 12 мл. Получают вязкий остаток (12,95 г). При растирании с 25 мл эфира и затем с 30 мл гексана вещество кристаллизуется. Продукт реакции очищают перекристаллизацией из 40 мл этилового спирта. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают эфиром (2х8 мл) и получают соединение I в виде желтых кристаллов, т. пл. 146oС. Выход 1,6 г (18%) по отношению к исходному 3-(2-диметиламиноэтилтио)-1,2,4-триазино[5,6-b]индолу.

Маточный раствор после кристаллизации выпаривают под вакуумом, остаток очищают перекристаллизацией из метилового спирта и выделяют 1,35 г (15,5%) непрореагировавшего исходного вещества в виде кристаллов салатного цвета, т. пл. 300oС.

П р и м е р 2. Опыт проводят так же, но после добавления хлорацетамида реакционную массу оставляют на ночь и для завершения реакции нагревают на кипящей водяной бане 1 ч. Выпавший мелкий осадок хлорида натрия отфильтровывают. Фильтрат упаривают под вакуумом при нагревании на водяной бане при температуре бани не выше 45oС до объема 15 мл. Масса остатка 12,4 г. К остатку прибавляют 100 мл воды и оставляют на ночь. Полученную густую суспензию фильтруют, осадок промывают водой (3х15 мл) и сушат в вакууме над хлоридом кальция. Получают соединение I в виде бледно-желтых кристаллов, выход 3,46 г (33% ) по отношению к исходному 3-(2-диметиламиноэтилтио)-1,2,4-триазино[5,6-b]индолу.

Дополнительное количество вещества можно извлечь в результате упаривания водного фильтрата и промывных вод. Общий выход составляет не менее 50%
Вещество однородно по данным ТСХ на силуфоле UV-254, растворитель для нанесения вода, элюент диметилформамид, Rf 0,38.

Строение вещества подтверждено данными элементного анализа, УФ-спектром и спектром ПМР.

Найдено,L C 54,38, 54,611; H 5,23, 5,18; N 25,55, 25,53; S 9,91, 10,05.

C15H18N6OS.

Вычислено, C 54,52; H 5,49; N 25,43; S 9,70.

УФ-спектр в спирте, lмакс, нм (lgε): 268 (4,47), 347 (3,93).

Спектр ПМР в ДМСО-d6, 100 МГц, δ, м.д. 2,25 с (6Н, СН3), 2,62-3,38 м (4Н, SCH2CH2N); 5,02 с (2Н, NCH2CO), 7,50-7,87 м (3Н, Ar), 8,34-8,42 g (1H, Ar).

П р и м е р 3. Влияние соединения I и соединения II на исход острого экспериментального токсического отека легких. Белых мышей-самцов обычных кондиций подвергали ингаляционной затравке двуокисью азота в специальной герметичной камере при концентрации яда 4,3 мг/л в течение 10 мин. Регистрировалось число погибших и выживших через сутки после затравки. Испытуемые вещества вводили животным внутрибрюшинно за 40-60 мин до затравки в виде водных растворов или суспензий, стабилизированных твином-85. Контрольным животным вводили растворитель тем же путем и в том же объеме. Результаты опытов представлены в табл. 1.

Из табл. 1 видно, что максимальная активность соединения I составляет 1,70 в дозе 6,25 мг/кг, соединения II 1,52 в дозе 12,5 мг/кг, а натрия оксибутирата 1,24 в дозе 250 мг/кг. Статистические отличия в указанных дозах (точный метод Фишера) достоверны для контроля и соединений I и II, для оксибутирата натрия и соединений I и II. Отличия между соединениями I и II несущественны.

Острая токсичность по ЛД50 для соединений I и II установлена по методу В.Б.Прозоровского. Результаты изучения токсичности и безопасности соединений приведены в табл.2.

Из табл. 2 следует, во-первых, что все соединения относятся к веществам малотоксичным и, во-вторых, что терапевтический индекс, указывающий на безопасность применения вещества, у соединения I существенно выше, чем у аналогов.

Таким образом, новое соединение весьма существенно превосходит натрия оксибутират и заметно превосходит соединение II по специфической защитной активности при остром отеке легких и существенно превосходит оба известных соединения по безопасности применения.

Похожие патенты SU1674533A1

название год авторы номер документа
N-(2-ГИДРОКСИЭТИЛ)-АМИД (1,2,4-ТРИАЗИНО [5,6-B], ИНДОЛИЛ-3-ТИО)-УКСУСНОЙ КИСЛОТЫ, ОБЛАДАЮЩИЙ ПРОТИВОГИПОКСИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ И ВОССТАНАВЛИВАЮЩИЙ ФУНКЦИОНАЛЬНУЮ ЭЛЕКТРИЧЕСКУЮ АКТИВНОСТЬ МОЗГА 1991
  • Томчин А.Б.
  • Жукова Т.И.
  • Кузнецова Т.А.
  • Урюпов О.Ю.
  • Катков В.Ф.
  • Мостычева М.В.
  • Смирнов А.В.
  • Павловский В.Ф.
SU1804067A1
3-(3-МОРФОЛИНО-2-ОКСИПРОПИЛТИО)-1,2,4-ТРИАЗИНО [5,6-B] ИНДОЛ, УСКОРЯЮЩИЙ ПРОЦЕССЫ ВОССТАНОВЛЕНИЯ ПОСЛЕ ФИЗИЧЕСКИХ НАГРУЗОК 1986
  • Томчин А.Б.
  • Спивакова Р.П.
  • Виноградов В.М.
  • Тимофеева Е.Б.
SU1420901A1
3-(ПИПЕРИДИНОКАРБОНИЛМЕТИЛТИО)-1,2,4-ТРИАЗИНО [5,6-B] ИНДОЛ, ОБЛАДАЮЩИЙ ПРОТИВОГИПОКСИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ И ЗАЩИЩАЮЩИЙ ОТ ОСТРОГО ТОКСИЧЕСКОГО ОТЕКА ЛЕГКИХ 1989
  • Жукова Т.И.
  • Кузнецова Т.А.
  • Томчин А.Б.
  • Урюпов О.Ю.
  • Костычева М.В.
  • Кропотов А.В.
  • Бутаков В.Н.
SU1681504A1
ГИДРОХЛОРИД 3-ЭТИЛТИО-5-(2-МОРФОЛИНО)-ЭТИЛ-1,2,4-ТРИАЗИНО[5,6-В]ИНДОЛА, ОБЛАДАЮЩИЙ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНОЙ, ПРОТИВОГИПОКСИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ И СПОСОБНОСТЬЮ ПОВЫШАТЬ УСТОЙЧИВОСТЬ К ПОВТОРНОЙ ЧЕРЕПНО-МОЗГОВОЙ ТРАВМЕ 1982
  • Томчин А.Б.
  • Пономарева М.М.
  • Пастушенков А.Л.
  • Гатчина Т.А.
  • Баллюзек Ф.В.
  • Селезнев Л.Г.
  • Степных Ю.П.
  • Пастушенков В.Л.
  • Налимов Ю.Д.
  • Пастушенков Л.В.
SU1059866A1
ГИДРОХЛОРИД 8-АМИНО-3- (2-ДИЭТИЛАМИНОЭТИЛТИО) -1,2,4-ТРИАЗИНО [5,6-B]-ИНДОЛА, УСКОРЯЮЩИЙ ВОССТАНОВЛЕНИЕ ФУНКЦИЙ МОЗГА В РАННЕМ ПЕРИОДЕ ПОСЛЕ ОСТРОГО МИКРОВОЛНОВОГО ТЕРМОСТРЕССА 1990
  • Томчин А.Б.
  • Гречко А.Т.
  • Смирнов А.В.
SU1786803A1
ДИГИДРОХЛОРИД 3-(2-ДИМЕТИЛАМИНОЭТИЛТИО)-8-МЕТИЛ-1,2,4-ТРИАЗИНО [5,6-B]ИНДОЛА, ПОВЫШАЮЩИЙ УСТОЙЧИВОСТЬ К ГИПЕРТЕРМИИ 1988
  • Томчин А.Б.
  • Катков В.Ф.
  • Сумина Э.Н.
  • Каткова Е.Б.
  • Кравченко В.В.
SU1547279A1
ГИДРОХЛОРИД 3-(2-ДИЭТИЛАМИНОЭТИЛТИО)-1,2,4-ТРИАЗИНО [5,6-B] ИНДОЛИЛ-5-АЦЕТАМИДА, УСКОРЯЮЩИЙ ПРОЦЕССЫ ВОССТАНОВЛЕНИЯ ПОСЛЕ ФИЗИЧЕСКИХ НАГРУЗОК 1989
  • Томчин А.Б.
  • Спивакова Р.П.
  • Смирнов А.В.
SU1623156A1
ГИДРОХЛОРИД 3-(3-ДИМЕТИЛАМИНОПРОПИЛТИО)-1,2,4-ТРИАЗИНО [5,6-B]ИНДОЛА, ОБЛАДАЮЩИЙ ПРОТИВОГИПОКСИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ 1989
  • Томчин А.Б.
  • Жукова Т.И.
  • Кузнецова Т.А.
  • Урюпов О.Ю.
  • Костычева М.В.
  • Смирнов А.В.
SU1598431A1
8-БРОМ-3-(2-ДИЭТИЛАМИНОЭТИЛТИО)-1,2,4-ТРИАЗИНО [5,6-B]-ИНДОЛ, УСКОРЯЮЩИЙ ПРОЦЕССЫ ВОССТАНОВЛЕНИЯ ПОСЛЕ ФИЗИЧЕСКИХ НАГРУЗОК И ДЛИТЕЛЬНОГО СТРЕССА 1984
  • Томчин А.Б.
  • Виноградов В.М.
  • Катков В.Ф.
  • Спивакова Р.П.
  • Крылова И.М.
  • Каткова Е.Б.
SU1223608A1
ДИГИДРОХЛОРИД 3-(2-ДИМЕТИЛАМИНОЭТИЛТИО)-8-МЕТОКСИ-1,2,4-ТРИАЗИНО [5,6-B]ИНДОЛА, ПОВЫШАЮЩИЙ УСТОЙЧИВОСТЬ К ГИПЕРТЕРМИИ 1988
  • Томчин А.Б.
  • Катков В.Ф.
  • Сумина Э.Н.
  • Каткова Е.Б.
  • Крюкова Л.М.
  • Зеленин К.Н.
SU1552605A1

Иллюстрации к изобретению SU 1 674 533 A1

Реферат патента 1996 года 3-(2-ДИМЕТИЛАМИНОЭТИЛТИО)-1,2,4-ТРИАЗИНО [5,6-B] ИНДОЛИЛ-5-АЦЕТАМИД, ЗАЩИЩАЮЩИЙ ОТ ОСТРОГО ТОКСИЧЕСКОГО ОТЕКА ЛЕГКИХ

Изобретение относится к производным 1,2,4-триазино[5,6-b]индола, в частности к 3-(2-диметиламиноэтилтио)-1,2,4-триазино[5,6-b]индолил-5-ацетамиду, защищающему от острого токсического отека легких, что может быть использовано в медицине. Цель - создание нового вещества с активностью, нехарактерной для данного класса. Синтез ведут реакцией натриевой соли 3-(2-диметиламиноэтилтио)-1,2,4-триазино[5,6-b] индола с α-хлорацетамидом в безводном диметилформамиде. Выход 50%, т.пл. 146oС, брутто-формула C15H18N6OS, токсичность LD50 1720 мг/кг, терапевтический индекс 275,2. Новое соединение обладает способностью защищать живой организм от острого токсического отека легких, в то время как гидрохлорид 3-(3-диметиламинопропилтио)-1,2,4-триазино[5,6-b]индола обладает только противогипоксической активностью. 2 табл.

Формула изобретения SU 1 674 533 A1

3-(2-Диметиламинэтилтио)-1,2,4-триазино[5,6-b]индолил-5-ацетамид

защищающий от острого токсического отека легких.

SU 1 674 533 A1

Авторы

Томчин А.Б.

Кропотов А.В.

Бутаков В.Н.

Урюпов О.Ю.

Костычева М.В.

Марышева В.В.

Даты

1996-09-10Публикация

1989-04-04Подача