3-(2-ДИМЕТИЛАМИНОЭТИЛТИО)-1,2,4-ТРИАЗИНО [5,6-B] ИНДОЛИЛ-5-АЦЕТАМИД, ЗАЩИЩАЮЩИЙ ОТ ОСТРОГО ТОКСИЧЕСКОГО ОТЕКА ЛЕГКИХ Советский патент 1996 года по МПК C07D487/04 A61K31/53 C07D487/04 C07D207/325 C07D253/08 

Изобретение относится к производным триазиноиндола, конкретно к 3-(2-диметиламиноэтилтио)-1,2,4-триазино[5,6-b]индолил-5-ацетамиду формулы I

защищающему от острого токсического отека легких.

Известны производные 1,2,4-триазино[5,6-b] индола, обладающие противогипоксической активностью, в частности гидрохлорид 3-(3-диметиламинопропилтио)-1,2,4-триазино[5,6-b]индола (соединение II).

Однако у этого соединения, как и у всех других известных производных триазиноиндола, способность защищать от острого токсического отека легких не выявлена.

Специфических средств лечения острого токсического отека легких не существует. Известны соли оксимасляной кислоты (оксибутираты натрия и лития), где активной частью молекулы является анион оксибутирата. Эти соли защищают организм при остром отеке легких и мозга. Натрия оксибутират разрешен к клиническому применению, выбран в качестве аналога по действию.

Целью изобретения является новое производное 1,2,4-триазино[5,6-b]индола, защищающее от острого токсического отека легких и обладающее иным спектром биологического действия, чем известный структурный аналог.

Поставленная цель достигается описываемым соединением, защищающим от острого токсического отека легких.

П р и м е р 1. Перемешивают 0,77 г (33,5 мг•атом) металлического натрия и 46 мл безводного метилового спирта до полного растворения. К полученному раствору метилата натрия прибавляют 8,7 г (31,8 ммоль) 3-(2-диметиламиноэтилтио)-1,2,4-триазино[5,6-b] индола, перемешивают до полного растворения и выпаривают досуха под вакуумом. Остаток сушат в вакууме над едким натром и получают с количественным выходом натриевую соль 3-(2-диметиламиноэтилтио)-1,2,4-триазино[5,6-b]индола в виде оранжевого кристаллического порошка. Вещество растворяют в 25 мл безводного диметилформамида и постепенно прибавляют при перемешивании 3,48 г (37,3 ммоль) α-хлорацетамида. Через 30 мин после смешивания раствор мутнеет. Его оставляют на 2 сут, выпавший мелкий осадок хлорида натрия отфильтровывают, фильтрат упаривают под вакуумом при нагревании на водяной бане при температуре бани не выше 45^oС до объема 12 мл. Получают вязкий остаток (12,95 г). При растирании с 25 мл эфира и затем с 30 мл гексана вещество кристаллизуется. Продукт реакции очищают перекристаллизацией из 40 мл этилового спирта. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают эфиром (2х8 мл) и получают соединение I в виде желтых кристаллов, т. пл. 146^oС. Выход 1,6 г (18%) по отношению к исходному 3-(2-диметиламиноэтилтио)-1,2,4-триазино[5,6-b]индолу.

Маточный раствор после кристаллизации выпаривают под вакуумом, остаток очищают перекристаллизацией из метилового спирта и выделяют 1,35 г (15,5%) непрореагировавшего исходного вещества в виде кристаллов салатного цвета, т. пл. 300^oС.

П р и м е р 2. Опыт проводят так же, но после добавления хлорацетамида реакционную массу оставляют на ночь и для завершения реакции нагревают на кипящей водяной бане 1 ч. Выпавший мелкий осадок хлорида натрия отфильтровывают. Фильтрат упаривают под вакуумом при нагревании на водяной бане при температуре бани не выше 45^oС до объема 15 мл. Масса остатка 12,4 г. К остатку прибавляют 100 мл воды и оставляют на ночь. Полученную густую суспензию фильтруют, осадок промывают водой (3х15 мл) и сушат в вакууме над хлоридом кальция. Получают соединение I в виде бледно-желтых кристаллов, выход 3,46 г (33% ) по отношению к исходному 3-(2-диметиламиноэтилтио)-1,2,4-триазино[5,6-b]индолу.

Дополнительное количество вещества можно извлечь в результате упаривания водного фильтрата и промывных вод. Общий выход составляет не менее 50%
Вещество однородно по данным ТСХ на силуфоле UV-254, растворитель для нанесения вода, элюент диметилформамид, R_f 0,38.

Строение вещества подтверждено данными элементного анализа, УФ-спектром и спектром ПМР.

Найдено,L C 54,38, 54,611; H 5,23, 5,18; N 25,55, 25,53; S 9,91, 10,05.

C₁₅H₁₈N₆OS.

Вычислено, C 54,52; H 5,49; N 25,43; S 9,70.

УФ-спектр в спирте, l_макс, нм (lgε): 268 (4,47), 347 (3,93).

Спектр ПМР в ДМСО-d₆, 100 МГц, δ, м.д. 2,25 с (6Н, СН₃), 2,62-3,38 м (4Н, SCH₂CH₂N); 5,02 с (2Н, NCH₂CO), 7,50-7,87 м (3Н, Ar), 8,34-8,42 g (1H, Ar).

П р и м е р 3. Влияние соединения I и соединения II на исход острого экспериментального токсического отека легких. Белых мышей-самцов обычных кондиций подвергали ингаляционной затравке двуокисью азота в специальной герметичной камере при концентрации яда 4,3 мг/л в течение 10 мин. Регистрировалось число погибших и выживших через сутки после затравки. Испытуемые вещества вводили животным внутрибрюшинно за 40-60 мин до затравки в виде водных растворов или суспензий, стабилизированных твином-85. Контрольным животным вводили растворитель тем же путем и в том же объеме. Результаты опытов представлены в табл. 1.

Из табл. 1 видно, что максимальная активность соединения I составляет 1,70 в дозе 6,25 мг/кг, соединения II 1,52 в дозе 12,5 мг/кг, а натрия оксибутирата 1,24 в дозе 250 мг/кг. Статистические отличия в указанных дозах (точный метод Фишера) достоверны для контроля и соединений I и II, для оксибутирата натрия и соединений I и II. Отличия между соединениями I и II несущественны.

Острая токсичность по ЛД₅₀ для соединений I и II установлена по методу В.Б.Прозоровского. Результаты изучения токсичности и безопасности соединений приведены в табл.2.

Из табл. 2 следует, во-первых, что все соединения относятся к веществам малотоксичным и, во-вторых, что терапевтический индекс, указывающий на безопасность применения вещества, у соединения I существенно выше, чем у аналогов.

Таким образом, новое соединение весьма существенно превосходит натрия оксибутират и заметно превосходит соединение II по специфической защитной активности при остром отеке легких и существенно превосходит оба известных соединения по безопасности применения.

Изобретение относится к производным 1,2,4-триазино[5,6-b]индола, в частности к 3-(2-диметиламиноэтилтио)-1,2,4-триазино[5,6-b]индолил-5-ацетамиду, защищающему от острого токсического отека легких, что может быть использовано в медицине. Цель - создание нового вещества с активностью, нехарактерной для данного класса. Синтез ведут реакцией натриевой соли 3-(2-диметиламиноэтилтио)-1,2,4-триазино[5,6-b] индола с α-хлорацетамидом в безводном диметилформамиде. Выход 50%, т.пл. 146^oС, брутто-формула C₁₅H₁₈N₆OS, токсичность LD₅₀ 1720 мг/кг, терапевтический индекс 275,2. Новое соединение обладает способностью защищать живой организм от острого токсического отека легких, в то время как гидрохлорид 3-(3-диметиламинопропилтио)-1,2,4-триазино[5,6-b]индола обладает только противогипоксической активностью. 2 табл.

3-(2-Диметиламинэтилтио)-1,2,4-триазино[5,6-b]индолил-5-ацетамид

защищающий от острого токсического отека легких.