Способ получения оксофтализинилуксусных кислот или их фармацевтически приемлемых аддитивных солей Советский патент 1990 года по МПК C07D237/32 A61K31/502 A61P3/10 

10

Таблица 3

Изобретение касается гетероциклических соединений, в частности способа получения оксофтализинилуксусных кислот общей формулы I: M - CH R₅ - Z - R₂, где Z - ковалентная связь или сера

M - группа формулы @ R₁ - OH или C₁ - C₄-алкокси

R₂ - 5-членный гетероцикл с одним или двумя атомами азота и одним кислорода или серы, замещенный одним C₁ - C₄-алкилом или фенилом или конденсированный с бензогруппой (указанные фенил или бензогруппа могут быть замещены одним заместителем, таким как CF₃, C₁ - C₄-алкилсульфонил, или одним или двумя атомами F, CL или BR), хинолин, хиноксалин, оксазол, тиазол, хлорбензотиофен или 7-хлоримидазол, конденсированный с пиридином

R₃ и R₄ (одинаковые или разные) - H, CL, F, BR, CF₃, C₁ - C₄-алкил, C₁ - C₄-алкокси или NO₂

R₅ - H или CH₃, или их фармацевтически приемлемых аддитивных основных солей, где R₁ - OH, или аддитивных солей кислоты, где R₁ - C₁ - C₄-алкокси, замещенная N-морфолино или ди-C₁ - C₄-алкиламино, являющихся ингибиторами альдозоредуктазы, что может быть использовано для лечения осложнений диабета. Цель - создание новых более активных соединений указанного класса. Синтез ведут взаимодействием соединений общих формул II и III: MH(II) и L-CH(R₅)-Z-R₂ (III), где M, R₂, R₅ и Z - см. выше

L - CL или BR, но желательно использовать соединение формулы III, где L - CL

Z - ковалентная связь

R₅ - H

R₂ - оксазол или тиазол, сконденсированные с Y, где Y вместе с двумя атомами углерода, к которым он присоединен, образует фенил или пиридил. Полученное соединение общей формулы IV: Y-C(NH₂)H-CH-XH, где X - O или сера

Y - см. выше, подвергают реакции с три [ (C₁ - C₄-алкокси)]C - CH₂CL. Целевое соединение выделяют непосредственно или, если R₁ - C₁ - C₄-алкокси, проводят гидролиз до образования R₁ - OH. При желании переводят в фармацевтически приемлемые аддитивные основные соли реакцией с фармацевтически приемлемым катионом и, если необходимо, алкилируют натриевые соли соединений формулы I, где R₁ - OH. Новые соединения имеют эффективную дозу C₅₀(моляр.) = (1,00 - 10,0)^.10^-8 против 1,0^.10^-7 для известного соединения и в испытуемых дозах не проявляют признаков токсичности. 1 з.п. ф-лы, 14 табл.

8, CHzCOaR

.1

8,8 8,9 8..1

8,14 8.15

5-СН,

4-F, 5-F 5-С1, 6-С1

5-С1, 7-С1 4-С1, 5-С1

4-С1, 7-С1 6-0СН3

ЯМР (CDC1,, 60 МГц):

119-120

I18-120

I13-116

152-155

160-161

V ЯМР (СОС13, 60 МГи): 1,2 (г, Гц, ЗР)-, 4,l(c,2H)i 4,2 ( Гц, 2К),5,8 (с,2К) 7,8 (м, 2Н), 7,8 (м, 4Н); 8,4 (м, Ш) .

134-136

121-122

(Н ЯМР(СПС13„ 90 МГц): 3,70 (с.ЗН); 4,0 (с,2Н), 5,75 (с,2Н); 7,6-8,0 (м, 5H)j 8,3-8,6 м,1Н)

144-145

1F ЯМР (CDC13, 90 МГц): I,20 (T., Гц, ЗН); 4,00 (с,2Н), (кв, Гц, 2F)j 5,80 (с,2Н), 7,40 (д,Л Гц, 1Н); 7,60 (д, J Гц, 1Н), 7,6-7,9 (м, ЗН); 8,4-8,6 (м, 1Н).

С2Р5173

СН,fH ЯМР (CDC13, 90 МГц) Г

3,70 (с,ЗВ); 3,8 (с.ЗН), 4,05 (с,2Н), 5,75 (c,2F);

CzEf СгЕ5 CF,

C2Hf

CHj

5-CH; 6-Сн,

СИ

6-Иэопропил

5 -F

6,7-ЬеН зо 5 -F

6,7-Беизо

5-С1

7 -С1

С1

i л,. 3

И

,

2,5

123-124

F ЯМР (CDC1, 90 МГц): 2,50 (с.ЗН); 3,75(с,ЗН);

1н яМР (CDC13, 90 МГц): 8,40 (м, IF), 7,9-7,5 (м, 5F); -,2 (д, , IH);

Н ЯМР (CDClj, 90 МГц): I,20 (т, Гц.ЗН); 4,00 (с,21); 4,20 (KB, Гц2Н),

8 Ги, 2Н); 5,75 (с,2Н), 7,2-8,1 (ч, 7Н). 1Н ЯМР CDC13, 90 МГц): I,20 (т, J 8 Гц, ЗН), 3,95 (с, IF), 4,20 (кв, J - 8 Гц, 2Н)j 5,90 (с,2Н); 7,25-8,00 (м, 8Н), 8,80 (дд, J 3,7 Гц,1Н). И ЯУР (CDC1,, 90 МГц): I,20 (т., Л 8 Гц , ЗН); 2,95 (с, ЗН), 3,95 (с,2Н); 4,15 (кв, Л 8 Гц, 2F); 5,90 (с,2Н); 7,4-7,95 (м,8Н), 8,80 (м,1Н). Н ЯМР (СПСГ, 90 МГц): 1,20 (т, Л 8 Гц, ЗН); 4,05 (с,2Н) 4,25 (кв.Л 8 Гц, 2Н), 5,85 (с,2Н){ 7,2-8,1 (м,6Н), 8,50 (д, Л 2 Гц, 1Н) Н ЯМР (CDC13, 90 МГц): 1,25 (т, Л 8 Гц, ЗН); 4,00 (с,2Н), 4,20 (кв,Л 8 Гц, 2Н); 5,80 (с,2Н); 7,25-7,6 (м, 2Н); 7,65- 7,90 (м.ЗН), 8,00 (дц,Л 2,9 Гц, 1H)J 8,45 (д, J 9 Гц, 1Н) Н ЯМР (CDC1, 90 МГц): 1,20 (т, Л 8 Гц, ЗН); 4,00 (с,2Н); 4,20 (кв.Л 8 Гц, 2Н); 5,80 (с,2Н); 7,2-7,6 (м,2Н), 7,78.1(м, ЗН)-,8,55 (с,1Н)

6 -Br

CfH5

6 -NO,

сгн5

8,28

6 -изоп icnitii .29

6 --OCH

C,,F,

6 -CF

С2Р5

7-Ы

сан5

сгн5

7 -Изопропил

СгН5

Продолжене табл.1

4

H ЯМР (CDClj, 90 МГц)-1,20 (т, j- 8 Гц, ЗН); 3,90 (c,2H) 4,15 (KB, J 8Ги, 2Н); 5,80 (c,2H), 7,2-8,1 (M,6H)j 8,60 (д, J- 2 Гц, 1Н) H ЯМР (СОСЦ, 90 МГи) : ,20 (i, J 8 Гц, ЗН), 4,05 (c,2H) 4,20 (KB, J 8 Гц, 2H); 5,80 (с, 2Н); 7,2-7,6 (м,2Н), 7,7(м,ЗН); 8,60 (дд,Л 2,9 Гц, 9,30 д, J 3 Гц, IH )

Н ЯМР (CDCL,, 90 МГц): 8,25 (cJH), 7,9 (м, IF); 7,/ (м ЗН); 7,3 (м, 2Н), 5,8(с, 2НЧ,4 (кь, J 9 Ги, 2Н) 3,95 (с,2Н)

3, (сеп. J- 9 Гц, 1Н) ; ,35 (д, J 9 Гц, 6Н) ; 1 ,20 (с, J 9 Ги, ЗН)

Н ЯМР (CDClj,90 МГц): 1,20 (т, J- 8 Ги, ЗН); 3,95 (шир, г, 6Н); 4,15 (KB, J 8 Гц, 2П) 5,30 (с,2Н), 7,20-8,10 (м,7Н). 1F ЯМР (CDC13, 90 МГц): 8,7 (с, И). 8, 15-7,7 (м, 4Н) , 7,40 (,м,2Ь ), ,8 (); 4,21 (кв. Т 9 Гц, 2Н)1 4,0 (с, 2Н), 1,22 (5SJ 9 Гц, ЗН) {Н ЯМР (CDflj 90 МГц): 1,20 (г, : 8 Ги, ЗН)-, 3,90 (с,2Нь

4,15 (KB, J 8 Гц, 2н), 5,85 (с,2Н); 7,15-7,50 (м, 2Н), 7,6 8.1 (м,4Н); 8,30 (д, J 9 Ги) В ЯМР (CDC13, 90 МГц): 1,20 (г, J - 8 Гц, ЗН)-, 2,60 (с.ЗН) . 4,15 (c,2P)i 4,20 (KB, J 8 Ги 2Ю-, 5,80 (с,2Н), 7,3-8,2 (м, бЮа, 8,30 (д, J 0 Гц, 1Н).

1Н ЯМР (CDC13, 300 МГц): 8,24 (д, J 9 Гц, IF) ; 7,84 (ff,j ч Гц, 1Н); 7,Ь2 (д, J - 9 Гц, 1Н); 7,49 (д, J- 9 Гц, 1Н); т, j6 (с, Н)| 7,26 (т, J 6 Гц IF) , 7,16 (r,J 6 Гц, 1Н) ; 5,64 (с, 2Н); 4,06 (кв,Л 9 Гц, 1Н); 1,30 (д, J 9 Гц. 6Н), 1,17 (т, J 9 Гц, ЗН) Н ЯМР (CDC13, 90 МГц): 1,20 (T,J - 8 Гц, ЗН)-, 3,85 (с,ЗН); 3,90 (с,2Н); 4,20 (KB, J 8 Гц 2F); 5,80 (с,2Н); 7,00 (д.Л 2 Гц, IF), 7,2-7,5 (м, ЗН) ; 7,75 (дд, J - 2,8 Гц, Н) ; 8,00 (дц, J 1 ,7 Гц, 1Н); 8,50 (д, J 9 Гц, 1Н)

7 -NO,

CZH5

6,7 -Бензо 7 -С1

С2Н5

5-CF,

с,н5

Замести-IХарактеристика продукта

R | Замести-|Характ Jf jтель 1 т.пл .

ЯМР)

Пример 9.К смеси этил-4-ок- со-ЗН-фталазин-1-илацетата (23,4 г) в диметилформамиде (175 мл), температуру которой поддерживают при 10 С, добавляют трет-бутоксид калия (11,2 г) . порциями за 5 мин. Температуру полученного оранжевого раствора доводят до комнатной и за 15 мин добавляют 5-трифторметил-2-хлорметилбензотиа- зол в диметилформамиде (25 мл). По1родол/ :ение таб : . j

(д, J 9 Гц, IH)i 8,15-7,70 (м, 4Н); ,2 (м, 2Н) , 5,7 (с, 2Н); 4,2 (KB, J 9 Гц, 2Н) 4,05 (с,2Н); 1,18 (т, J 9 Гц, ЗН)

Н ЯМР (CDC1,, 90 МГц) : 1 ,20 (т, J - 8 Гц, ЗН); 4,05 (с,2Н) , 4,20 (KB, J 9 Гц, ЗН); 5,80 (с,2Н); 7,2-7,6 (м,ЗН); 7,6- 8,1 (м, 2Н); 8,4-8,7 (м,2Н) 1Н ЯМР (CDC1,, 90 МГц) : ,20 (т, J 8 Ги/ЗН); 4,00 (с,2Н) , 4,20 (кл, J 8 Гц, 2Н); 5,90 (с,2Н); 7,5-8,0 (м, 7П); 8,45 (д, J 9 Гт:, 1Н), 8,75-8,90 (м, Н)

134-136

Т а б л и ц а 4

CH2C02C-iH5

ЯМР)

1,2 (т, J 9 Гц, ЗН); 3,85 . (с,2Н), 4,2 (9, J 9 Гц, 2Н) ; 6,0 (с,2Н); 7,1-8,0 (м,7Н)) 8,2-8,4 (м,1Н)

, еле перемешивания в течение 30 мин полученную смесь выливают в ледяную воду (1500 мл). Твердый осадок собирают и промывают смесь изопропило- вьгй спирт - гексан (250/500). Твердый продукт желтого цвета сушат на воздухе и получают 44,32 этил-3-(5- -трифторметкл-2-бензотиазолилметил)- -4-оксо фталазинилацетата, т.пл. 134-136 7С.

СН2С02С.ггЦ 7 6

Ц , О-О

HsJ-N/ 4

О1

ензотиазолильный

аместитель rl

5-С1 - 5-Вг 5-С1,7-С1

596 Вензо

Продукт

Не выделен Не выделен Не выделен Массоспектр м/с основной пик 431,06 (частично выделен)

т.пл.167-17Э°С

По способу призере 6 получают соединения из вышеуказанных соединений без их выделения (см.табл.5)

2-F,6-Cl-Фенил

2-Пиридил 2-Br™ «be нил

Бензил

2-F- фенил

3-С1,4-С1- еннл

Пример 1 1 . По способу по1

мера 3В получают соединения, приг гденные в табл.6.

Т а б л и и а б

Н ЯМР (CDC1, 60 МГц):1,3 (Т, J 8 Гг, ЗН); 4,0 (с, 2Н); 4,2 (KB, J 8 Ги,2Н); 5,8 (с,2Н); 7,3 (м,ЗН), 7,8 (м, ЗН); 8.,4 (м, 1К).

118-123

(Н 5ШР (CDC1,, 60 МГц): 1,3 (т, J 8 Гц, ЗН); 4,0 (с, 2F) -, 4,2 (KB, J 8 Гц, 2Н); 5,7 (с, 2Н); 7,2 (м, 2Н); 7,8 (м, 4Н), 8,4 (м, IP) 76-80

100-105

138-140

Пример 12. По способу примера ЗС получают соединения, приведенные в табл.7.

Таблица 7

При м е р i S. 3 - иао ин-Л-и;,- метнл) 4-оксо- ЗН-6, 7-дихлор6талазнн

R1

-1--илуксусная кислотч (, X - О,

ОН; R2 -хинолин-2-ил; Rj R4 - Cl).

A.4 , 5-ДихлорФталевмй ангидрид. Смесь 1л , 5-дихлорФталевой кислоты

(50,4 г) и уксусного ангидрида (50мл кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч. После охлаждения продукт, выпавший в осадок, собирают и сушат в вакууме (37,0 г, т.пл. ISO- )

B.3-Этоксикарбонилметилиден-5, 6- -дихлорфталид.

Раствор 4,5-дихлорФталевого ангид- рида (10,0 г) и карбоксиметилентри- фенилфосфорана (16,0 г) в хлороформе (450 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 6 ч. После выпаривания хлороформа и обработки остатка на хроматографической колонке с силикагелем получают 9,34 г продукта.

C.Этил-6,7-дкхлор-4-оксо-ЗН-фта- лазин-1-илацетат.

Смесь 3-этоксикарбонилметилиден- -5,6-дихлорФталида (9537 г), этанола (300 мл) и гидразина (1,1 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч. После охлаждения осевший

10

15

20

25

,-

30

1 35

40

.

мл) и

iBf-рдый продукт собнр.нгг (6,85 :, массспектр м/с 300 и 227).

D. Указанное в заглавии соединение получают из этнл-Гт, 7-дихлор-4- -оксо-ЗП-фтала зин-1 и 2-хгсрметнлхинолина по способу примера 6, т.пл. 202-203°С.

Пример 14. 3-(Хинолин-2-ил- метил)-4-оксо-ЗН-фталазин-1-уксусная кислота (I,1 X - О, R,- ОН; R3r.R4-H; К2-хи:1О л ин 2 Ил) ,

К раствору этил-4-оксо-ЗН-Фтала- зии-1 -илацетата (1,0 г) и гидрата натрия (60%-ная вес/вес дисперсия л минеральном масле) в днметилформами- де (30 мл) добавляют 2-бромметилхино- лнг (1 ,05 г) , Полученн ы: р,1стяор перемешивают при комнатной температуре Р течение 30 мин, выливают в волу (100 мл), содержащую ц„ FC1 (5 мл) и зкстргтпрупт зтилацетатом. Органический экстракт премыра-гт водой ( мл), сутат и выпаривают до получения этпл-3 -(хинолин-2-илмстнл)-ч- -оксо-фталазин-1-илацетат (1,54 г). Это вещество растворяют в смеси вода диоксап (70 мл/70 мл). К этому раст- добавляют 5 н. гидроокись кагич (5 мт) . получс-ннмй раствср перемешн- вап r pi; :.o iHpij;ofi температуре я течение 5 N-ИН, диоксак удаляют, раз- бавлятт водой (150 мл) нэкстрагирую г этилагетатом ( мл), рН водного слоя КОШ1.НС1 доводят дс 2. Выпавший осадок тщательно растнра. ст с горячим эгилацетатом, а затем Фильтруют до получения указанного соединения (0,54 г. т.пл. 193-194°С).

Г р и мер 15. По способу примера 6 получают соединения, приведенные н табл.8.

Таблиц

а

,г

50

55

-2,2,4-сксадиазол- -3-ил

2:11551246

Прг цолжем1е табл.Я

-ип

-2-ил 5.7 Хинолин-2-ил193-194

цин-2-ил

r-007Pi

ОХ

6

R.

Бенлизотиазол-3- гп СП,

3-Фб Нилизотиаэол -5

-ил

3-Ф

-ил

3-Фенилнэотиазол-+

2-Фенил-1 ,, 3 ,4-окг i- диазол-5-ил

24

Продолжение табл.8

5-Фенилоксазол-2-ил

594 Феиилоксазол--2-ил1812-Фзннлтиазол-5-ил 6 i2-о-фторФенилтиа-i84эол-5-ил

4 Фенилтказол-2-их 1Ы5-Хлорбензотиофен-20S--2-ил

7-Хлоримвдазо/19 |1 , 5--а пирндич-2-гг

3-ХлорбензотисФен-13

Имидазолпирвджнi , с

Хлоркмидазолпири-: у

дин

3-(2,4-диФторФекил) - -1 ,2, 4-оксадиазол- 5-ил

имер 16. По способу получают соединения григ в таил.9.

i R 165 1Ь5

ISA 201

22Г

Т а б л и ц я 9

Характеристика продукта ШМР, т.пл., °С)

i1 ЧМР (CDCljt GO МГц): 3, (с, Vrl); 4-0 (с,2Н), 5,8 (с, 2Н) . 7,6 (м, 7Н); 8,3 (м. 1Н 98-104

Н ЯМР (CDC1,, 60 МГц): 1,2 (т, J 8 Гц, ЗН); 3,9 (с, 2Н); 4,2 (KB, J 8 Гц, 2H)i 5,4 (с, 2Н) ; 7,5 (м, 7Н); 8,4 (м, 1Н); 8,8 (с, Н) fll ЯМР (CDC15, 60 МГц) : 1,2 (т, J 3 Гц, ЗН)-, 4,0 (с,2Н) ; 4,2 (-сн, J 8 Гц, 2H)j 5,7 (с, 2Н), 7,4 (м, ЗН); 7,8 (м, 5Н)1 8,4 (м, 1Н)

5-(2-ХлорсЬенил) - -1,2,4-оксадиазол- -3-ил

N-Кетилбензимидазол-2-ил

г i

Оксазоло 4, 5-cj пири

дин-2-ил

Тиазол 5,4 с пири- дин-2-л

5-Фенилокса ол-2-ил 4-Фенилокеазол-2-ил 2-Фенилтиазол-5-ил 2-о-ФторсЬенилтиа- эол-5-ил

4-Фенилтназол-2-ил З-Хлорбензо иофен- 2-ил

Пример 17, СК-МирФолино (5, 6-диУлороензотиазол-2--ил - метил)-4 оксо-ЗП-Фталазнн-1-иляие- тат, гидрохлорид.

К натриевой соли N-2-оксиэтилмор- Фолина, полученного при осторожном добавлении гидрида натрия (0,45 г, 50%-ная вес/вес дистерсия з минеральном масле) к раствору N-2-окси- этилморфолина (1,43 мл) ,в толуоле (50 мл), добавлйют раствор этилбензо- тиазол 2-илметил-4-оксо-5,6-дихлор- Фталазин- -илацетата (1,23 г) в толуоле (30 мл). После перемешивания реакционной смеси при комнатной температуре в течение 24 ч, а затем при 60 С в течение 6 ч ее обрабатывают газообразным НС1 и выпавшую в осадок твердую часть добавляют к насыщенному раствору бикарбоната натрия (100 мл) и экстрагируют этил- ацетатом ( мл). Органический слой сушат и выпаривают, а оставшуюся твердую часть растворяют в ацетоне (30 мл). Обработка этого раствора газообразным FC1 приводит к получению соединения (0,12 г, которое охарактеризовано по данным элементного анализа - С 49,83%, Н 3,83%, N 9,36%).

Продолжение таил.9

Я1-Ф (CDCL,,60 УГцЛ l,3 (r,J - 8 Гц, 3II) S 4,0 (с, 211); 4,2 (кн, J 8 Гц, 2F); 5,6 (с, 2Н), 7,4 (г:, ЗН)-, 1. В (м, 4Н), 8,4 (м,1Н).

05-107

115-117 130-131 1 04-106 104-107

120-124 139-142

30

П р и м р р 18, Натрий-З-(5-грп- сЬ горметилб ензотна эол-2-нлметил) о к с о - э Н -it т ч ла з ин-илацетйт.

5

0

5

0

5

При комнатной температуре добавляют 54 мг мстила та натрия к 3-(5- -трифторметилбензотиззол-2-илмет л) - -4-оксофгнлазин-1-илуксусной кислоте (0,4 г) в метаноле (10 мл) и полученный прозрачный раствор перемешивают еце 1 5 мин при комнатной температуре. Избыток метанола выпаривают. Остаток тщательно растирают с зсЬнром (20 мл)и фильтруют до получения продукта (С,43 г, т.пл. 300°С).

Пример 19. 3-(5-ТрисЬторме- тштбензотиазол-2-илметил)-4-оксо-ЗН- -фталазин-1-илаиетат, дициклогекснл- аминовая соль.

-К смеси 3-(5-Трифторметилбензоти- азол-2-илметил)-4-оксоФталазин-1-ил- уксусной кислоты (0,42 г)в метаноле (10 мл) добавляют дицнклогексиллмин (0,2 г) в метаноле (5 мл). Полученный про:,ряч;гь й раствор перемешивают при KOMi i 1 или температуре в течение 15 мин., а затем выпаривают досуха. В результате тщательного растирания остатка с эфиром (30 мл) получают белый твердый продукт (0,38 г, т.пл. ,207°С)/

I

Приме п 20, i 5-Три/;op™ метилбензотиазсл-2 нлм т;ш) - : -oiu-.o- -фталазин-)-уксусная .кислот-;; , меглу- минован соль.

Р а с тв о р 3 - С 5 - т р и) т с м е т i г л б е i я о т и - а э ол - 2 -и л м е т ил ) - 4 - о к с о т а л а я и н -1 - i и i - уксусной кислоты (419 мг) и меглумн- на (196 мг) в метаноле (50 мл) пере- мешивают при комнатной температуре т- течение 1 ч, а затем вьпарив ают досуха. Остаток тщательно растирают с эф ром (25 мл), Фильтруют н собранную твердую часть сушат на поздухе (610 мг, -.пл, 157°С),

Пример 21 , 3(5 Нррмбензоти а з о л- 2-илм е т ил ) -4- о к с оф тал а з i п-г - i - ил - уксусная кислота, метлуминочан соль.

Раствор 3-( 5-б ромб с-то ти-1 зол-2-ил метил) -4-оксофталаяин- i -илук сусной кислоты (430 мг.) п мегл/мина (196 --п в метаноле: (50 мл) перучешивают при комнатной температуре г течение 1 , а затем выпаривают . Оста то;-: тщательно растирают с э-Ьиром 23 мл и твердый продукт отЛнл )тро;швают (620 мг, т.пл, 38 -140СС) ,

Пример 22 Эти. (2-су.г. ншш е тиле е н з о т иг. з о л - 2 - i i. IM е т ил) - - --о с -ЗН-фтялагши- -илапетат

К охлажденному на льду раствору этил-(5-тиометилбйнзот;.:;1зол-2-нлм1- - тип) -4-оксофтала знн-1 ш ане : - г у (1,06 г) в хлороформе ( О MJ до(га:-;-- ляют м- Хлорпербензойвун кисго-у (0,50 г). Полученный раствор перемешивают при температур; О-.Г С ь течение 1 ч. КпороФопмжг рас вор гфо- мывагат 10%-ным pлcrг opo бикарбоната натрия (3X20 мл) органический его сушат над сульфатом магния и выпаривают досуха. Остаток очпцают хрома- тограсЬичесн силикаге. и гголучакм Oj81 г соединение

4Н ЯМР {CDC1 я) ,60 МГ:;: i , (т, J 8 Гц, ЗН) , 2,65 (с, ,95 (с, 2Н) ; 4, (кв,,Т - 8 Гц, 2ij) I. 5 .75 (с, 2Н); 7,4-8,3 (M,7fi; .

П р и м е р 2.3, Эт:-1.п-3-(5-сулъ- :Ьо нил м е т ил б е н з о т и а з о л - 2 - илм е т ил) - 4 - -оксо-ЗН-сЬталазии- -илацетат

Раствор этил- (-5-ткоме гилбензотн- ззол-2-илме:тил) -4-оксо-Зч-:Ьта;1азин- -1-илацетата (1,06 г) и м-хлорперо- ссибензойной кислоты (1,3 rj в хлороформе (5С мл) перемегпгзают при комнатной температуре в течение I ц, Этот раствор промьгоают 10%-ным раствором бикарбоната натрия (3x20 мл

н j;i: a.4H4ecKiu ; зкс сра.к i : . - парилают до ::iJj:y eini : сиеч ло-л ел ч;; ч гп-рлого продукта (0,85 :j , ,. ГМР (CDCl ,5 (.i ,,) : | ,v (; ,

31)/; ;J (с, 3;0,1 д,о (c,2iO f ., ;з

(кь, J - 8 : д, 21) ,В5 (с ,:) ; н - 8,3 (м, ,.

П р и м е р 24, Этнл-3-(5-три- I п Фгорме-гил 2-0 ;,--метил{.ензотиа -JOT и:Г -- - -оксо-ЗН фта;:а и -1 -нлацета1: ( , - ОС, И- B. -li; К 5 - :Л1, Ег - :- -трнфторметин- 2-бепзотиазолпл . X -

А . 1 - (2--БепЗОТИ; ЗОЛЛл) TriLriXji.ripii;;

15К расгкору ;-; 2 бепзотиаролн:т а-

нилхлорид i,.j.. ; ;- - ).лу : пи; й - вор г:ереме. :рлк1Т :;яп гомнатной .- рату)е п Tr-K Hi f 1 , I с.чучеин .: лор лмлива 1/ F .i :;.-;.;. :, : Г: и ныделнют -ргаг ичес.кг Г -зкс : ::i;i. ; : ,;у;:р; гжст рлкт i рс мь;в а юг :;;,лн;/ карПона гог- ; 1 0 мл г а гьтгем водой (jO м;), м. хюрид-: сутач (гад .:шым ::у.-:,.-: м.чгння н .:ъ..1|М 1 л о ;:.-еттт-;- т/

:;- - (З-Гриа г Ор: - : n:i-2-c:,- .о : .

;о. ;I;T) :-гГ1.; ко.п- егп- ля .

К ox: .i;-Tj f иному н;-. ль.п.у Р--- глоп. I -- ( з-трншторметил- .-отп. ч .:;;;.-1 этало.аа Гс ;;л , -) j-У-- :1 Г .. 4., 9-- : ; в :

хом | нр;;;;ил|3 ,:оПа -ij;;1 1; -чета иг у;: ч ;-.i o нылпиакм ;; волу, .:;,р1: :-)tJinp CM и :4 пр1 ый сло -: г. :л ной соляной кислотой ( 2 О УЛ) . f -:v- ганпческий гжстракт суимт. г ьт арил;.v и остаток ттца гсльно рас : мра;о - с ге;-:- саном до получения целзвого coc.riici

-нлацетата (2,34 г) и -М:Цр: ;::: (0,53 г,, 50%-ная яес/.;;г-с диг:и-р -: - минеральном масле) в диметилФормл:-п5д (25 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин в атмосфере азота, К полученному раствору добавляют 1 -(5-триФторметмл-2-бе: :зо- тиазолил) этанолметилат ( 3 ., 2 г.), рас:-29,

дят до 4, 0, добавляя I0%-ную соляную кислоту (5 мл), и экстрагируют этил- ацетатом (100 мл). Полученный экстракт промывают водой (50 мл), сушат над безводным сульфатом магния и выпаривают. Продукт очищают на хрома- тографической колотое с силмкагелем, элюируя смесью этилацетат - хлороформ (5/95% смесь). После упаривания элю- ата получают 2,0 г соединения, т.пл. Ю5-106°С.

Пример 25. 3-(Бензотиазол- -5-илметилбенэотиазолил)-4-оксоФтала эин-1-илуксусная кислота.

A.5-Бромметилбензотиазол получают по способу примера 10 исходя из 5-ме- тилбензотиазола, полученного по. способу Crazz Chim Ital 95, 499 (1965)

ЯМР спектр продукта дает следующие пики от ТМС (60 МГц, CDC1): 4,6 (с,2Н), 7,4 (дв.д,1Н, J iO и 2 Гц) j 7,85 (д,1Н, J 10 Гц)-, 8,15 (д, J 2 Гц); 9,0 (с,1Н).

B.Этил-3-(5-метилбензотиазолил)- -4-оксо-ЗН-фталазин-1-илацетат, полученный по способу примера ID имеет следующий спектр.

ЯМР (60МГц, CDClj): 1,2 (т, J 8 Гц, ЗН); 3,95 (с,2Н)- 4,2 (кв.

итель

.

7-С1

ропил

ропил

СОгЕ1

б чДу Н

5 о

Продукт

Известный

Известный т.пл. 189-190°С т.пл. 250°С т.пл. 224-225°С т.пл.228-230°С т.пл.23 -232°С т.пл. 172-174°С

ЯМР (300 МГц, СВСЦ): 8,28 (cs 1H)1, 7,63 (д, J 3 Гц, 2Н),1 4,12 (кв, J 9 ); 3,92 (с,2Н); 3,04 (сеп, J 9 Гц, 1Н), 1 ,25 (д,,Т 9 Гц, 6Н)1, 1,16 (т, J 6 Гц, ЗН) ЯМР (300 МГц, СВСЬ): 8,32(д,Л

9 Гц, 1Н)«, 7,65 (дд, J 1

Гц,

1Н), 7,55 (с, 1Н); 7,55 (с, 1Н)1, 4,15 (кв, J 9 Гц, 2Н); 3,96 (с,2Н); 3,06 (сеп, J 9 Гц, IH); 1 ,27 (д, J 9 Гц, 6Н): isi8 (т, J 6 Гц, ЗН)

15

20

25

5124630

J 8 Гц, 2Н); 5,6 (с,2Н); 7,2-8,2 - (м, 7H)j 9,0 (с, Ж).

С. Указанное в заглавии соедине- 5 ние получают по способу примера IF, т.пл. 203-204°С.

Пример 26. Зтил-3-(5-Фтор- бензотиазолил-2-илметил)-4-оксофталл- зиниламетат. ЮК смеси этил-4-оксо-ЗН-Фталазин

- -илацетата (2,34 г) в диметилФорм- амиде (15 мл) добавляют метилат натрия (0,51 г). К прозрачному раствору, полученному при перемешивании смеси в течение 5 мин, добавляют раствор 5-фтор-2-хлорметилбензотиа зола, полученного по способу примера 1C, в диметилформамиде (5 мл). После перемешивания полученного раствора в течение 1 ч его выливают в ледяную воду (50 мл) и экстрагируют метиленхлоридом. После выпаривания органического экстракта получают светло-оранжевый твердый продукт, который кристаллизуется из этанола, давая соединения (3,84 г, т.пл, 118-120°С).

А. Ниже приведены данные для промежуточных известных соединений (пер- 30 вые два),а остальные для промежуточных соединений, полученных по способу примера 1ЗС.

Гц,

155i24b5,14 , дмсо-dg): 1J.O-.2.6 (unp II J, P,4 (c, )i 8,2-/,9 IK , 2H4 J по о в, J 9 Гц, 2Н , 4,98 (c 51 i I /i (т, I 9 IL, 3H) ЯМР f,p гфтт, ПМСО-dg): 13,0-12,6 (шир I j ), ,5 U, J - 9 Гц. IH) 8,2 м 1H), 8,1 (c, 1), 4r,0 (KB J - 1 u, 21) ; 4,10 (с, 2НГ 1 15 С г J 9 Гг, ЗН).

В табл.0 приведем громелуточчнс соединения, полученные го с f

SfpT -CHZX I о v / 1

6Ч Кь

т-С1

6-ОСН.

В(

-F 7-ClN Ь-С1

- h F

Ь Р Р

С1

С1

С I

CI С I С1

ггш пег доу: -(ч укапа ий

т б 1

1 Р , t Г j

-, I ) , г,- )

и /,т . | - ; в

S т, J - н г , i

1 f /

i f f;

Т f r I l i

2 8Л (м, ц) Mt CDCL, 90 ri /) 8,00 (- b) 8

i ,ч

( 1Ч (СОГ1Я. 9Г т, } , 1 (д I L}

Г,, Ч ) VfiP i CDC 3, 0 ru1

4,7C V,2 ), /,0- (Л.Д 10 7. (ц, J - ; I , i, T - Q Гц, 1 П

,,90 чс Hi , ,тс (т . ч , 7,60 (с, Ч ,

8 Гц, 1Н)

78-80 14-115

ЯГ Р (СОС э, 60 MI tr): д,ь r, jr i 7,0-7,9 См, ЗН) 68-70 74-76

Ф (СОСЦ, 60 МГц) . ч, U , Н

6,f (д, 2Hf j 10 Гц), 7 i. , j - - 14 ц)

4-С1, 7-C1

5-CH3

6-Иэопропил

H

H H

CH.

134-135

Cl114-116

ЯМР (CDCl, 90 МГц): 7,85 (д,

J 9 Гц, 1Н); 7,65 (д, J 3 Гц, IP); 7,40-Сд.л, J 3 и 9 Гц, 1Н) J 4,9 (с, 2H)} 3,00 (cen,J 6 Гц, IF) ,l ,35 (a, J 6 Гц, 6Н)

ЯМР (CDC13, 60 Ь5Гц) : 2,0 (д. ЗК

J 8 Гп), 5,4 (KB, 1H, J S Гц)1, 7,0-8,0 (м,4Н)

Получено по способу Can.J.Chem 43,2610 (1965)

С. Нижеследующие промежуточные соединения получены по известным ранее способам или по способам призера 13.

ель

Продукт

Жидкость, м/е 228,

о,

т.пл. 134-135 С

D. 5-(2-ХлорФенил)-2-хлорметил- -1,2,4-оксадиазол,

а. 8-2-Хлорбензоил-хлорацетоми- доксик. Хлорапетамидоксим (5 г) растворяют в теплом бензоле (20 мл) и к нему осторожно добавляют 2-хлорбен- зоилхлорид (6,4 мл). Полученную смесь нагревают при 40°С в течение 30 мин, избыток бензола удаляют. После охлаждения до комнатной температуры от- вержденнуто массу тщательно растирают с холодным бензолом и отфильтровывают до получения соединения (1,6 г, т.пл. 126-130°С)

Продолжение таСл.Ю

0

5

0

5

Q

5

b. 0-2-Улорбензонл-хлорапета- мидоксим (1,4 г) добавляют к КНПШДР- му с обратным холодильником диглиму (1C мп) и кипячение с обратным холодильником продолжают в течение 1 0 мнь( После охлаждения реакционную смесь выливают в воду (20 мл), содержапую 50 мл эсЬира. Эфирный слой промывают водой ( мл), насьстенным водным раствором бикарбоната на грня (2МОмл) органический сушат и выпяриваюг. Остаток обрабатывают хроматографиче- ски на колонке с силикагелем до получения продукта, 0,8 г бесцветного масла.

И ЯМР (CDC13, 60МГц): 4,7 (с.2Н),

7,45 (у, 3F); 8,1 (м, 1Н)

е, 2-Амино-З-оксипиридин 5,0 г н дшлнм ЗО мл нагревают при 125 С до получения раствора. К этому ряст- вору добавляют 2-хлор-1,1,1-триэтокси- этан (9,9 г) и полученную смесь выдерживают три в течение ч. Полученный раствор охлакдают до кохнагной темп ера1уры( а затем декантируют для удалЈН1- черного остатка побочного продукта. Полученный Фильтрат разбавляют водой. (50 мл) и выделяют выпавший в осадок желтый

7-Y

хл о рм е тил о к с а золо ,, 5-bj-пиридин 1,5 г). Небольшой образен перекрнсталлизовьгоач т из изоппопзнола (т.пл. 115-118 Г).

2-Фенил-5-хлор- метил- 1 ,3,4-окса- диа эол

2-Хлорметил-5- -хлорбензотиоФен З-Хлорметил-5- 2- хлорфешш)- ,2,4- оксадиазол

К-Метил 2-хлор

м е т ил б е н з им ид а зол

3-Meтил-4-6ромметил-1,2,5-тиадиаяол /7 мм рт.ст.

G. Бензоат 4-феннлтиазол 2-мета- нола (7,4 г) растворяют в безводном тетрагидроФура не (50 мл). К этому раствору п о б а вляю т лит ийалюмин ий г i г i т.кип.30-35 С/

i „ -трп-1 i о; скэ : ;.:. 1.97,3 г) п N-хлорс уь. цнмим.чдл ЧЬ, ;

Ч(ГГЬ реХХЛОрИС ТО угЛйрОДс - , ;С :Л /

нагревают до 40°С, а яатем б-лучнют УФ-ламлой. Реакпия становятся экзотермической, а затем выпадает осадок до заверп ения реакции. OceBuni; 1 су; п:--; имидный поболньгй продукт отфильтровывают, из Фильтрата упариваю1 четырех- хлористый углерод. Остаточную жидкое отгоняют до получения чистого 2-хлор

b. Раствор 2-хлор-1,1-триэтоксиэт на (5,9 г) и 2-амино-тио(Ьенола (2,5

нагревают при 80°С в течение 15 мин. После охлаждения до комнатной тем- пературы его растворяют в метиленхло риде (30 мл), полученный раствор промывают 3 н. НС1 (J 0 мл) , а затем водой (20 мл). Органическую часть выпаривают, а остаток обраба- тывают хроматограФически на силика- геле до получения 2-хлсрметилбен- зотиазола (3;35 г, 90% выход, т,пл. 34°С).

К. 2-Хлорметил-5-бромбензотиазол.

Смесь неочищенного комплекса 2-- -амино 4-бромтиофенола к гипрохлори- да олова (7,6 г), 2-хлор-,1,1-три- этоксиэтана (58,7 г) и этанола (400 мл нагревают при несильном кипении с обратным холодильником в течение 30 мин до получения раствора. К теплому раствору добавляют 3 н, КС (10 мл) и выпавший твердый осадок собирают, промывают водой, а затем сушат до получения указанного соединения (35;5 г, т.пл. 107°С).

L. а. 2-Амино 4 трифгормстилтйо- фенол, гидрохлорид.

4-Хлор-З-нитробекзот риФторид

(100 г) растворяют в этаноле (400мл К этому добавляют порциями раствор, полученный при добавлении вначале натрийсульФидгидрата f80 г к горячему этанолу (200 мл), а затем серы /9,6 г. После того, как экзотермическая в начале реакция успокоится, реакционную смесь кипятят с обратным холодильником еще в течение 30 мин, а затем охлаждают до комнатной температуры. Осевшее твердое желтое вещество собирают, промывают холодным этанолом, а эатгм сушат до.полу- чения 4,4 -дитрифторметил-2,2 -ди- нитродифенилдисульфида (63,0 г,т.пл. 152-154°С). Смесь этого соединения (62 г), металлического олова (20меш, 132,0 г), этанола (500 мл) и концентрированной НС1 (200 мл) осторожно кипятят с обратным холодильником при 80-°С до получения раствора. Затем реакционную смесь выдерживают при 70°С в течение 30 мин. Теплый раство фильтруют, полученный фильтрат концентрируют при пониженном давлении до вязкой жидкости. К ней добавляют 6 н. НС1 и осевшее белое твердое вещество отфильтровывают, получают

0

5

Q

5

0

5

5

0

5

0

49,0 г целевого соединения, т.пл. 208-209°С.

Ь. 2-Хлорметил-5-трифторметилбен- зотназол.

К раствору 2-амино-4-триФторметил- тиофенил гидрохлорида (30,0 г) в этаноле (1 25 мл) добавляют 2-хлор- 1,1 , -триэтоксиэтана (31,0 г). Полученную смесь нагревают в течение 1 ч при 60ПС. Полученный раствор концентрируют для удаления избытка этанола, полученный материал экс третирую1 эфиром (500 мл). Органический экстракт промывают последовательно 10%- ной НС (20 мл), водой (100 мл), I0%-ныу раствором бикарбоната натрия и водой П 00 мл), а затем вьт рнва -ог до получения масла янтарного цвета, которое кристаллизуется при стоянии при комнатной температуре (28,9 г, т.пл , 52 С) .

М. 2-Хлорметил-5,7-дихлорбензокса- зол.

К раствору 2,4-дихлор-6-ннтроФено- ла (10,0 г) в воде (450 мл), жащему бикарбонат натрия (4,8 г), добавляет натрнй.дитионат в количос ГРР. достаточном для того, чтобы исходны ; темный раствор стал бесцветным. Горячую реакционную смесь огФилътровы- ва -лт, а полученный Фильтрат охлгvt.w до комнатной температурь и собирают выкристаллизовавшийся продукт - 2- -амино-i,6-дихлорФеннл (1,6 i), который затем растворяют в этаноле (5 мл) и добавляют 2-хлор-1 ,1 ,I-триэтокси- этан (1,9 г) , Полученный раствор нагревают на паровой бане в течение 1,5 ч. После охлаждения до комнатной температурь добавляют 5 мл холодно 1 воды. Вьтгавший осадок собирают, а затем сушат на воздухе до получения указанно о соединения 0,12 -, г.пл. 52-53сГ).

N. 2-Хлорметил-5-бромбензоксазол.

2-Аминс-4-5ромФенол (1,6 г) растворяют в этаноле (5 мл) и добавляют 1,9 г 2-хлор-1 ,1 ,1-трнзтокснэч с на . Полученный раствор нагревают на паровой бане в течение 1,5 ч. После охлаждения реакционной смес до комнатной температуры добавляют 5 мл холодно; воды. Твердый осадок собирают и с уи: а т на воздухе, в результате чего получают продукт (1,12 г, т.пл, ).

0. По способу, аналогичному примеру I(Ь)3получают 2,2-хлорметил-5J91551246

хлорбензоксазол с т,гш. (. иг; 2-амино-4-хлорфенола,, нспсль зуя этанол шш хлороформ з качестве расторителя: вместо метиланхлорида, Анаогично , 2-хлорметил--5-метилтиобензо- тиазол с т.пл ,65-66°С и 2-хлориетил- -5-сЬторбензотиазол с т.ил, 73° С поучают из 2-амиио 4--мэтилтмосЬенол гидрохлсфида и 2™аминэ-4-метилтносЬе- нол гидрохлорида соответственно, не.- ользуя в качестве растворителя этанол .

Р. 5- Улорметил- 2--фенил 1 53,4-ок-- садиазол.

Смесь 2-хлор™ ,1,1 -тризтоксиота-- на (4,8 г), бензоштгздразина (3,0 г) и этанола (30 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 2ч и полученный раствор оставляют остывать до комнатной температуры. К выпавшему в осадок белому кристаллическому твердому веществу добавляют 10 мл зоды, в которой содержится несколько капель 0%-нон НС1. Полученную смесь-перемешивают 10 мин, затем Фильтруют и твердый продукт собирают, Маточный раствор выпаривают досуха : остлток тща тельно растирают с по,дои н (Ьильтоуют до получения второй порции белого . твердого продукта. Об, порции вместе дают 3,8 г (89%) продукта..

от пе ла

-д

но де

JQ до то пе На (Ьи

I пе от фе

в

уг) 1 че

ба

ни ля

25 ос ду

(1

ны зр (I мо пр со по

Пример 27 2--Хлорметил-5 -бромбензотиазол„

Смесь сырого комплекса 2-амиио-- -4-бромтио Ьенил гидрохлорида олова (71,6 г) , 2-хлор-1,1, -тризтоксиэтан /58,7 г) и этанола ( 400 мл нагревают до температуры дефлегмации в течение 30 мин до получения раствора, К теплому раствору добавляют 3 н. НС1 (10 мл) и отделяпт образовавшийся твердый осадок, промывают водой и сушат с получением соединения (35,5 г, т.пл, 107°С)

Пример 28. 2-Хлорметил-ок- сазол 4,5-blпиридин,

L.о/

2-Амино-З-гидроксипиридин ,0 rl и диглим (30 мл) нагревают при 1 2.тС до получения раствора К раствору добавляют 2-хлор-1 , -триэтокси этан .(9,9 г) и смесь выдерживают при 125 С в течение 1 ч. Раствор охлаждают до комнатной температуры и затем декантируют для удаления черного остатка

полупродукта. Фильтра разбавляют

Iводой (5-0 мл) и полученный желтый осадо

отделяют (1,5 г). Небольшую часть перекристалл из о вывают из и зон ропат-, ла (т.пл.115-118°С).

Пример 29, 2-Хлорметнл-5,V- -дихлорбензоксазол.

К раствору 2 , 4--днхлор-б гн ; рг Ье- нола (10,0 г) в воде (450 мл), содержащему бикарбонат натрия (45В г),

Q добавляют дитионат натрия з достаточном количестве до изменение цвет; первоначального темного раствора, Нагретую реакдно5 нута смесь сЬильтруют (Ьильтрат охлаждаю- - до комнатной тем- пературы, продукт крнсталлнзу т н отделяют 1,6 г 2 ами;ю-,б-днулор- фенола,

Весь полученный i-родукт рг гтьс р;-- в этаноле (5 мл) и добавляют 2-уло-г

г) 1 5 1-триэтоксиэтан () ., 9 г) , ; о,п-. ченньш растпор нагревает на iTap. Г:

бане в течение

ч , 1 ос;:;ния до ком-тайной темп ера тур;-.- лпб;; ляют хо.подну1 1 золу (5 УЛ) , Т:-г-р: ;: осадок отделяи т н затем с.-мл, н;; духе, получая названное соединен :.(1,12 г, т.пл, 52-53°С) ,

Фарма,евтически приемлемые ос: ныя соли -трьсосдиаення сое;:м:-ср- (I) , где К является окснгру:-.-..--: , можно получить с Ьа р.млцентич еск;; прием.пемыми катионами-; c6i,r-i::r ; -;и r::cv- собамп. Так, атг- с:олн можнс :: :; о получить, обр,-1бачъ вля сое;1)-:нение ;boi

Mvnbi (I) РОДНЫМ рас. вог.оь1 ;:елрр ):-о

фармацевтически пг-иемле юго кп;;. :н;; н выпаривая полученный растьор i.r:r:у- ха , предлоч гительно при г;с..-.м.-::-. v давлении. В другом варилнтг 5 par- ;т:с..- низшего алкилового спирта гг;; д Л -нн формулы (I) можно смепать г ллкокги- дом целевого материала и ЕИ/ларнп.

ны для этой пели в ключ л к-т ,. однако :;е ограничиваются ими, такие :;;;-ио::. щелочных металлов, как калий :- . аммоний или воднорастворимые ..::::; присоединения амина s -закие ктк -:--:о тилглюкамин (меглумин), низший алка- ноламмоний и другие ос. соли с органическими аминами, которые фармацевтически приемлемы, и такими катионами щелочноземельных металлов как кальций или магний.

Фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот соединений Формулы (I) получают обычньм способом, обрабатывая тстгч.Ф или суспензию

свободног О основания (I) примерно одним химическим эквивалентом фармацевтически приемлемой кислоты. При выделении таких используют обычные методики концентрирования и перекристаллизации. Примерами соответствующих кислот является уксусная, молочная, янтарная, малеиновая, винная, лимонная, глюконовая, аскорбиновая, бензойная, коричная, фумаро- вая, серная, фосфорная, соляная, бро мистоводороднпч, иодистоводороцная, сульФаминовря, еупьшоновяя, например, метанеульфокислота, бензосуль- фокислота и роде гвенные кислоты, Предпочтительно использовать в качестве кислоты фосфорную кислоту.

Новые соединения Формулы I и их фармацевтически приемлемые соли являются ингибиторами Фермента альдо- зоредуктазы.

Прийцип действия таких ингибиторов альдозоредуктазы заключается в инги

фег чента альдо- 25 заторе в перлу.ч- О.ге- регулирование ы, таких как до г ° п т е т с т в вд (НАДГЕ при дг дозо; р 1 мкг о за качест шества центрз виде п ной ск Усл

ших полиолеи, гзгиу кяк сорэигол и галактитол, в организме человека и животных. Таким образом, предотвращается или уменьшается накопление галактитола в хрусталиках галакто- семических больных и сор5итов в хрусталиках, периферических нервньгх тканях и почках различных диабетических больных, Соответственно, такие соединения представляют терапевтическую ценность как ингибиторы аль- дозоредуктазы для контроля за различными хроническими осложнениями диабетического происхождения, включая и природные, так как специалистам известно, что наличие полиолеи в

хрусталике глаза приводит к образованию катаракты и сопровождается уменьшением прозрачности хрусталика. Методика испытания.

Приготовление Фермента.

Альдозоредуктазу (АР) частично очищают из плаценты человека с помощью модифицированного метода Хайма- на и Киношиты, описанного для хрусталиков глаз крысы. Свежеполученные плаценты гомогенизируют в 3 объемах 0,1 молярного буферного раствора калия с рН 7,0, который содержит 5 ммоль 2-меркаптоэтанола, и враща

0

5

0

;от в центрифуге в течение 20 мин при i JC и ускорении 33000 х g (9,8м 2/с). Объединенные жидкости над осадком от предьгдуших стадий подвергают Фракционированию с 30-75%-ным сульфатом аммония. Полученные таблетки совместно повторно суспендируют в минимальном объеме буфера и подвергают диализу в течение ночи. Продукт диализа C4j.inu-.pT хромата рафическн на колонке ДЕАЕ-пеллюлоза, причем альдозоредукта- чу г.люируют r,pv, линейном градиенте хлор:щ кг. григ СО-1 уг..-i-}. Пи.чОРЬ с эракгтч, солерчл; не алг; nr UVK г г. ч у, объединяютs приче ну глгкьот къ;р растворы хрсН°т ч заме1 pi енном состоянии, Э га Г НРО:: ; к прог: трату, обогащенному белее чем в 30 п з г РКГИРНОСТИ алъдо-п-редукт- - зь1.

Провел с нне :- ,-мм. гия . Альд з-релурстазу испь тырак11 г нд бихромат Гч ескоу клиническом г.нали-о средство

5 заторе

4ii

0

5

д 5

,„

5° С

(НАДГЕ) при 2-:°С Р течение 10 - при дгине волнк нм. Единица дозо; рдз ктазь; определяется как 1 мкг оль РАЛГП, ОКИСЛЯЮРИЙСЯ при за мин с dl-rлицеральдегндом в качестве субстрата. Испытуемые вс- шества оцениваются при различных хон- центрзци у, Результаты приводятся в виде процента ннгибироракия контрольной скорое п: окисле: :- 5 НЛЛГП . Условия гсгь тачт ч .

АЛЬТОЗОРСДУ} 1 Г ЗУ riC rlTI- BaiC i 3

0,25 мл буферного п гтворг (5С . /л) ФосФгта калия, т,1 , который солср. 400 мо::ь л сульфата ам мончЧ; 0,067 ммоль/л ЧЛДП1 и 0,5 ммогъ/л сП-гл церальдег нда. До- барляьэт дос 1 дточное количество Фермента, чтобы обеспечить скорость окисления НАДГ-i . равную 4 ми.тлиедньи- цам в течение Г| ::пн.

Дан:-:: с- пспытлнг.й предг ивлемь ниже .

1С 50 СмОЛКГ)

2, 7, 79 х 10 1 , OOU 2513xiO S , 2,

Соединение формулы I1,2J 10 (Р , - ОН, Р,г - хиназолин-2-ил, «. - CL) . Соединение известное 1 ,

-в

г

Из вышеприведенных данных видно, что предлагаемые соединения обладают более высокой активностью, чем известьое соединение.

Предлагаемые соединения в испытуемых дозах не проявляли признаков токсичности, их можно отнести к гории малотоксичных.

Формула изобре г е ь н

D QHiSORi

0 CHZR2

Rs

0

S

где I R.

R- 0

5

0

5

0

R HR4R

ковалентная связь или грг гидроксигруппа ити СС,-С алкокси;

гетероииклическое пятичг ное кольцо, содержащее атом азота и одч «-ом рода, или серы, или двг. т ма и один атом кислорода у серы, причем указанное j - цо заменено одним С,- алкилом или Фенилом, M.IH конденсировано с бенчог пой, причем указан ый й-еьил или бензогруппа несбячател- но замещены однчп saviecTHTt лен, таким как трибчор етил (С„-Сф)-алкил, )-агк кги, (С,-Сф)-алкилiиг. (С (-С)-алкилсул , ()-алкилсул Фонип ит одним или двумя - dvec гителя ми, такими как Фтор, хлор

ИЛИ бром, ХИНОЛИН, ХИНОКСг1лин, оксазол, тиазол, хлорбензотиофен или 7-хлоримидтзол, конденсировс нный г пп

ридином ,

одинаковь е или различил Р

каждый воцород,- лор, йтгбром, триФгор етил,()

алкил, ()-алкокси или

нитроJ

водород или метил

или их фармацевтически приемлемых аддитивных основных солей, гце R. - гидроксигруппа, или аддитивных солеи кислоты, где (C .-С ,)-алкоксигруппа замещенная N-морФолино или ди-СС Сд)- алкиламино, о т л и ч а ю щ и и с я тем, что, соединение обшей Формулы I

n CHzGORi

3 sr-sx N

где R, E и Иф имеют указанные значения,

подвергают взаимодействию с соединением общей Формулы III

L-CH-Z-R2 R5

р

где L - хлор или-бром;

и Т имеют указанные значения,

с выделением- целевого продукта,или, если Р ,, - (С,-С)-алкокси, проведением гидролиза до образования соответствующих соединений, где R,, - гид рокси и, при желании, преврашают в фармацевтически приемлемые аддитивные основные соли взаимодействием с фармацевтически приемлемым катионом и, если необходимо, алкилированием

натриевых солей соединений общей Формулы , где гидрокси.

15

0

5

где

хлор;

R5R 1

L 2, - коваленчная связь , водород,

оксазол или тиазол, сконденсированное с Y, где Y - вместе с С2, к которому он присоединен, образует Фенил или пиридил,

полученное путем взаимодействия соединение Формулы IV

X-NH2 Y I

хс-хн

где X - кислород или сера;

Y имеет указанные значения с три- (С, -С4)-алкокси С-СН4С1.