Способ получения 2 @ ,3 @ -дидегидро-2 @ ,3 @ -дидезоксинуклеозидов Советский патент 1990 года по МПК C07H19/06 C07H19/16 

СЛ

4j

4.

05

Изобретение касается нуклеозидов, в частности способа получения 2, 3-дидегидро-2, 3-дидезоксинуклеозидов общей формулы HO-CH₂-CH-CH=CH-CHR-O, где R - цитозин-1-ил, оденан-9-ил, гуанин-9-ил, которые обладают противовирусной активностью. Цель изобретения - повышение выхода и упрощение процесса. Последний ведут 5-0-бензоилированием исходных 2-дезоксирибонуклеодидов, 3-0-лизилированием с образованием C₆H₅-C(O)O-CH₂-CH-CH[O-S(O)₂-C₆H₄-N-CH₃]-CH₂-CHR-O, где R - указанные выше радикали, и обработкой полученных соединений трет-бутилатом калия в случае R - цитозинил, или алкоголятом щелочного металла в случае R - аденин-9-ил, гуанин-9-ил. Способ позволяет увеличить выход в среднем на 20% и упростить процесс за счет быстрого 5-0-бензоилирования без специальной аппаратуры для высокого вакуума. 1 табл.

Изобретение относится к химии нуклеозидов, в частности к усовершенствованному способу получения 21 ,Зг-дидегидро-2,1 ,3 -дидезоксинук- леозидов цо

1 ° М ГУ-/ (Ia-i

)

где N - а) цитозин-1-ил;

б)аденин-9-ил;

в)гуанин-9-ил,

обладающих противовирусной активностью.

Цель изобретения - повышение выхода целевого продукта и упрощение процесса - достигается путем осуществления последовательных реакций 51-0-бензоилирования и З -О-тозили- рования соответствующих 2 -дезокси рибонуклеозидов с последующей обработкой 5г-0-бензоил-3 -0-тозилпроиз- водных алкоголятом щелочного металла в случае производных аденина и гуанина или третбутилатом калия в случае производного цитидина в определенных параметрах.

Пример 1. Бензоилирование 2 -дезоксирибонуклеозидов (2).

5 ммоль 2 -дезоксирибонуклеози- да (цитидина аденозина или N -изо- бутирилгуанозина) дважды переупарива ют в вакууме с 5 мл пиридина,растворяют в 30-35 мл сухого пиридина,добавляют при 20 С по каплям при интенсивном перемешивании раствор бензо- илхлорида в 40-45 мл пиридина; затем перемешивают еще 0,5-1,0 ч.Добавляют 3-4 мл метанола, через 10-15 мин упаривают до густого сиропа,который наносят на колонку с силикагелем

40x100, и элюиругот раствором этанола в хлороформе с постепенным повышением содержания этанола от 0 до 10%. Полученный продукт кристаллизуют из подходящего растворителя (см. табли- jy).

Пример 2. К раствору 1 ,42 г (4 ммоль) 59 -0-бензоил-2 -дезоксиаде- нозина в 15 мл сухого пиридина присыпают при 0°С 1,7 г (9 ммоль) тозилхлорида, перекристаллизованного из толуола. Выдерживают смесь при 0°С 60 ч. Охлаждают до 20°С, добавляют 3 мл ледяной воды, через 10 мин отго- няют летучие компоненты в вакууме Остаток растворяют в хлороформе и (промывают насыщенным раствором NaHCO до прекращения выкипания,Удаляют хлороформ и остаточный пиридин ;в вакууме, остаток хроматографируют на силикагеле, элюируя сначала смесью бензол-хлоросЬорм (1:1), затем чистым хлоросЬормом.

После отгонки растворителя выход 1,71 г (84%). Бесцветные кристаллы (из изопропанола). Разл. выше 230 С, ; П р и м е р 3. N4-, 5 -0-дибен- зоил-3 -О-точил-2 -дезоксицитидин.

Получают аналогично из 1S79 г

(4 ммоль) N -, 5 -0-дибензоил-2 де- эоксицитидина и 1,52 г (8 ммоль) тозилхпорида. Температура , время 40 ч. Выход 1,79 г (76%), Желтое масло.

Прим ер 4. Na-H3o6yTHprni-5 - 0-бензоил-3 0-тозил-2 -дезоксигуано зин.

Получают аналогично из 1978 г (4 ммоль) N изобутирил-5 -0 бензо™ ил-2 -дезоксигуанизина и 1,37 г

(1,8 ммоль) тозилхлорида.Температура 0°С, время 45 ч. Выход 1,67 г (70%),

П р и м е р 5. 2,3 -Дидегидро- 2,3 -дидеяоксиаденозин (б),

К раствору 1,02 г (2 ммоль) 5 -0 бензоил-3 -0-тозил-2 -дезоксиадено- зина в 10 мл пиридина добавляют суспензию 0,432 г (8 ммоль) метилэта натрия в 10 мл диметилформамида.Температура смешения реагентов 35 - 40ЧС. Перемешивают 1ч при 25°С,разлагают при охлаждении до 0°С 4 мл воды, нейтрализуют, пропуская ток С0Ј, до рН 8-9.

Упаривают растворитель, остаток хроматографируют на силикагеле последовательно 5- и 20%-ным раствором этанола в хлороформе. Выход 0,39 г (84%). т.п. 188°С, (по лит.данным т.пл. 187-190°С). Спектр ПМР (в ДМСО-cU) 3,57 (2Н, к, 5 -Н), 4,85 (1Н,м,4-Н), 4,Q6 (1Н,т, ОН, J 5Гц), 6,05 (1Н, Д.к., З -Н, J«, ,, -6 Гц), 6,4 (1Н,дт,29-Н), 6,88 (Н,м,1 -Н), 7,16 (2H,c,NH&), 8,1 (1Н, с, 2-Й), 8,12 м.д. (Гн, с.,8-Н)

Пример 6. 2,3 -Дидегидро- 2s,3 -дидезоксиаденозин (1б)

К смеси 1,0. г (2 ммоль) беняоил-З -О-тозил-2 -дезоксиадено- зина и 0,432 г (8 ммоль) метилата натрия добавляют при комнатной температуре 15 мл пиридина и интенсивно встряхивают (температура поднимается до 38-40°С). Продолжают перемешивание при комнатной температуре еще 1 ч. Дальнейшая обработка аналогична. Выход 0,37 г (79%), Т.пл 189ЬС,

Пример, 2 ,3 -Дидегидро-2 3 -дидезоксицитидин (Та).

К смеси 1,18 г (2 ммоль) , О-дибензоил-З -0 тозил 2 -дезокси- цитидина и 0,784 г (7 ммоль) трет- бутилата калия добавляют при комнатной температуре 15 мл пиридина,при смесь саморазогревается до 35 - 40°С, После 1,5 ч перемешивания- при комнатной температуре охлаждают до 0°С, добавляют по каплям уксусную кислоту до рН 8-9, упаривают в вакууме, остаток хроматограЛируют на колонке с силикагелем 5%-ным раствором этанола в хлороформе. Остаток после упаривания (К4-бензоил-2,3 -дидегид ро-27,3 -дидезоксицитидин,0г507 г, 81%) помещают 20 мл 25%-ного водного аммиака и выдерживают при комнатной температуре 2 сут или при температуре 50°С 5 ч. Отгоняют в вакууме

аммиак и воду, остаток экстрагируют этилацетатом из воды (3x15 мл),водную фазу отделяют, удаляют упариванием воду, остаток промывают ацетоном, фильтруют, сушат. Выход 0,27 г (80% в расчете на N - бензоильное производной), т.пл. 60°С. Лит.данные: т.гот. 160-162°С. Спектр ПМР (в ДМСО-cU): 3,55 (2Н, м, 5 -Н),4,75 (IH, м., ОН) 5,65 (1Н, д, ), 5,85 (1Н, д.к. З -H JoL, з, 6 Гц), 6,25 (IH, д.т., /-Н), 6,8 (1Н,м., ), 7,1 ОН, У.с. mig), 7,6 (IH, д., 5-Н, J 7,2 Гц), 7,8 м.д. (1Н, Д., б-Н).

П р и м е р 8, 2fs3 -Дпдегидро- 2,3 -дидезоксигуанозин твТ.

Реакцию ведут аналогично смешиванием 1,19 г (2 ммоль) Чг-изобутирил- 5г-0-бензоил 3 ч-0-тозил-2 -дезоксигу нозина и 0,784 г (7 ммоль) третбу- |тилата калия в пиридине. Хроматографией в 10%-ном этаноле в хлороформе получают 0,52 г (78%) -изобутирил- 2 3 -дидегидро-2 ,3 Чцидезоксигуано зина, который обрабатывают, как описано выше, 25%-ным водным аммиаком. Выход 0,303 г (78% на N -изобутириль ное производное), т.разл. 280 °С. Спектр ПМР (в ДМСО-г}6): 3,55 (2Н,м. 5 -Н), 4,8 (2Н, м, 4 -К, ОН), 6,05 (1Н, д.т., З -Н, ,те;5, 6 Гц), 6,35 (1Н, д.т., 2-Н), 6,45 (2Н, y.c.,NH2) 6,64 (1Н, м., ), 7,63 м.д. (Н, с. 9-Н).

П р и м е р 9, 2,3 -Дидегидро-2 3 -дидезоксигуанозин (1в).

К раствору 1,19 г (2 ммоль) NQ- изобутирил-59-0-бензоил-3 -0-тозил-2р дезоксигуанозина в 5 мл пиридина добавляют суспензию 0,432 г (8 ммоль) метилата натрия в диметилЛормамиде при 25°С. После 1,5 ч перемешивания при этой температуре обрабатывают,как описано выше. Выход (суммарный по двум стадиям) 59%. Т.разл,

таким образом, описываемый способ позволяет увеличить выход целевого продукта в среднем на 20%, упростить процесс за счет быстрого 5 -0-бензо- илирования и отказа от специальной аппаратуры для высокого вакуума и впервые получить 2 , 3 -дидегидро-2 , 3 -дидезоксигуанозин, Формула изобретения

Способ получения 2Г,3 -дидегидро- 2,3 -дидезоксинуклеозидов формулы (Ти-н)

280 °С.

НО

У%

Nt

5

где ГЦ - а) цитозин-1-ил;

б)аденин-9-шт;

в)гуанин-9-ил,

из 2 -дезоксирибонуклеозидов,включающий получение 3 -0-тозильных произ- 0 водных 2г-деэоксирибонуклеозидов и последующую их обработку алкоголя- том щелочного металла в среде апро- тонного полярного растворителя, отличающийся тем, что, с целью повышения выхода целевого продукта, упрощения процесса и расширения ассортимента целевого продукта 2-дезоксирибонуклеозиды общей формулы

НО

ft

он

где We.

ил

- а) цитозин-1-ил;

б)аденин-1-ил;

в)N - иэобутирилгуанин-9ил . бензоилируют с получением 5 -О- бензоил-2 -дезоксирибонуклеозидов

(1Т1,а-в)

ай соот/о

ОН

(Где NJ - а) N -бензоилцитозин-1-ил; б) аденин-9-ил; в)

последние

при 0-5°С i

N -изoбyтиpилгyанин-9- ил,

тозилируют тозилхлоридом в течение 40-60 ч с получением 3 -0-тозильных производных 2 -дезоксирибонуклеозидов формулы (jv,a-B), которые

СбЯ соот/О

OSOzC CH n--}

где N3 - а) ГТ -бензоилцитозин-1-ил;

б)аденин-9-ил;

в) Уе-изобутирилгуанин-9-ил, обрабатьшают в случае (IV, б,в) ал- коголятом щелочного металла, в случае (ГУа) третбутилатом калия в среде пиридина Или его смеси с диметил- формамидом при 25-40вС.

2,1/1,22

1,1/0,64

1,4/0,85

45(1,9) 143-145 (изопропанол

)

83(1,47) 213-215214,5-217

(ацетон)

91(2,02) 119119,1-121

(CttHff)eO