Способ получения производных пиррола Советский патент 1991 года по МПК C07D209/46 

обладающих анксиолитической, гипнотической, антиконвульсивной, антиэпилептической и миорелаксантной активностями.

Цель изобретения - разработка на основе известных методов способа получения новых соединений в ряду изоиндо- линона, обладающих ценными фармакологическими свойствами при низкой токсичности.

П р и м е р 1. К суспензии 6,15 г 3-окси- 2(7-метокси-1,8-нафтиридин-2-ил)-1 -изоин долинона в 50 см3 безводного диметилфор- мамида в течение 15 мин добавляют 0,96 г масляной суспензии (50 мас.%) гидрида натрия, поддерживая температуру около 0°С, перемешивают еще в течение 30 мин при этой температуре, добавляют в течение 1 ч 2,9 см3 диэтилхлорфосфата, затем раствор 4-метилпентилата натрия, приготовленный из 2,45 г 4-метилпентанола в 30 см безводного диметилформамида и 0,96 г масляной суспензии (50 мас.%) гидрида натрия. Смесь перемешивают в течение 20 ч при температуре около 20°С, и выливают в 400 см3 воды, экстрагируют 3 раза 200 см3 метиленхлорида. Органические фазы объединяют, промывают водой, высушивают и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) при 40°С. Полученный остаток очищают путем хроматографии на 250 г диоксида кремния (0,063-0,2 мм), содержащихся в колонке диаметром 4 см (элюирующее средство: этилацетат-цикло- гексан 1:1 по объему), собирая фракции по 50 см3. Фракции 22-43 объединяют и концентрируют досуха при пониженном давлении (0,15 кПа). После перекристаллизации остатка в смеси окиси диизопропила и оки- с и диэтила (50/50 об.) получают 1,8 г 2-(7-ме- токси-1,8-нафтиридин-2-ил)-3-{4-метилпен тилокси)-1- изоиндолинона. Т.пл. 88°С.

Работая по примеру 1, но используя соответствующие исходные, получают следующие соединения.

П р и м е р 2. 2-{7-Хлор-1,8-нафтиридин- 2 -м л)-3-(4-метилпентилокси)-1 - изоиндоли- нон (плавится при 104°С).

ПримерЗ. 2-(7-Хлор-1,8-нафтиридин- 2-ил)-3-(5-метилгексилокси)-1-изоиндолин он (плавится при 96°С).

П р и м е р 4, {2-{7-Хлор-1,8-нафтиридин- 2-ил)-3-оксо-1-изоиндолинил -М,М- пента- метиленоксиацетамид (плавится при 185°С).

П р и м е р 5. 2-(7-Хлор-1,8-наф.тиридин- 2-ил)-3-{2-(4-метилпиперидино)-2-оксо-эток си -1-изоиндолиной (плавится при 170°С).

Примерб. 2-(7-Метокси-1,8-нафтири- д и н-2 -ил)-3-(4-метил-2- оксо-пентилокси)-1 - изоиндолинон (плавится при 120°С).

Пример. 2-(7-хлор-1,8-иафтиридин- 2-ил)-3-оксо-1-изоиндолинил -М- изопропи- локсиацетамид (плавится при 188°С),

ПримерЗ. 2-(7-Хлор-1,8-нафтиридин- 2-ил)-3-оксо-1-изоиндолинил}-М- пропилС1К- сиацетамид (плавится при 167°С).

П р и м е р 9. 2-{7-Хлор-1,8-нафтиридин- 2-ил)-3-oкco-1-изoиндoлинил -N-{2- метилп- ропил)оксиацетаммд (плавится при 146°С). 0 ПримерЮ. 2-(7-Метокси-1,8-нафти- ридин-2-ил)-3-(5-метил- 2-оксо-гексилокси)- 1-изоиндолинон (плавится при 120°С).

П р и м е р 11. 2-(7-Метокси-1,8-нафти- ридин-2-ил)-3-оксо-1 -изоиндол инил - -про- 5 пилоксиацетамид (плавится при 174°С).

П р и м е р 12. 2-(7-Метокси-1,8-нафти- ридин-2-ил)-3-оксо-1-изоиндолинил -М-про- пилоксиацетамид (плавится при 160°С).

П р и м е р 13 3-Бутокси-2-(7-хлор-1,8- 0 нафтиридин-2-ил)-1-изоиндолинон (плавится при 128°С).

П р и м е р 14, 2-(7-Бром-1,8-нэфтири- дин-2-ил)-3-оксо-1-изоиндолинил -М- про- пилгликольамид (плавится при 174°С). 5Описание используемых тестов.

Токсичность.

Определяют максимальную дозу продукта (ЛДбо), которая (вводится мышам пе- рорально) вызывает смерть 50% из них. 0 Тест на сродство к центральным рецеп- торным участкам бензодиазепинов.

Метод заключается в определении в присутствии изучаемого продукта специфической фиксации лиганда бензодиазепино- 5 вых рецепторов, меченого тритием флунитразепама.

Если продукт обладает средством к ре- цепторным участкам бензодиазепмнов, специфическая фиксация лиганда уменьша- 0 ется.

Эксперимент состоит в следующем. Смешивают промытый гомогенат (два центрифугирования при 50000 д) всей коры головного мозга самца крысы в 50 ,чМ буфера 5 трис-HCl с рН 7,4 (конечная концентрация 0,1 мг протеина на 1 мл) с изучаемым продуктом в различных концентрациях и меченым тритием флунитразепамом (конечная концентрация 1,5 мМ). Неспецифическую 0 фиксацию определяют в присутствии диазе- пама (10 ИМ). После инкубации в течение 120 мин при 0°С каждый образец фильтруют на фильтре из стекловолокна (фильтр WHATMAN GF/B) и удержанную фильтром 5 радиоактивность измеряют в сцинтиллиру- ющей жидкости.

Таким образом, определяют Clso, т.е. концентрацию изучаемого продукта, которая ингибирует 50% специфической фиксации лиганда.

Тест на химические конвульсии, наведенные пентетразолом.

Используют мышей весом по 18-22 г.

Все мыши получают подкожно фиксированную дозу 150 мг/кг пентетразола (одиночная доза, содержащаяся в 250 мл раствора на 1 кг веса мыши). Изучаемые продукты вводят перорально за 45 мин и за 1,5 ч до пентетразола, причем единичные дозы содержатся в обьеме 25 мл на кг веса мыши.

Используют по пять мышей на дозу и по три дозы на продукт.

После инъекции пентетразола мышей помещают в камеру, разделенную на 15 секций со стороной 13 см так, чтобы каждая мышь оставалась изолированной в течение всей продолжительности наблюдения. Эти камеры покрывают прозрачной пластинкой Rhodoid. Все контрольные мыши, получившие дозу 150 мг/кг подкожно пентетразола, меньше чем за 15 минут имеют более или менее сильные конвульсии, которые быстро приводят к гибели. Мышей наблюдают в течение 30 мин после инъекции пентетразола. Тогда считают как защищенную против конвульсий любую мышь, которая в этот интервал (30 мин) не имеет никакой конвульсии. ЭДбО продукта представляет собой дозу, которая при максимуме своего эффекта уничтожает конвульсии, вызванные пентетразолом, у 50% животных.

Тест на зацепление.

Этот метод состоит в подвешивании мыши передними лапами на горизонтально натянутой металлической проволоке. В качестве мыши с депрессивными мышечно- нервным действием рассматривают всякое животное, которое не старается зацепиться после трех попыток или которое, если оно прицепилось к проволоке, падает за 5 с или меньше. Все контрольные животные легко прицепляются к проволоке, остаются там прицепленными и даже совершают за 5 с или меньше подтягивание, которое приводит, по крайней мере одну из их задних лап, к соприкосновению с проволокой.

Используют по 6 мышей на дозу и 4-5 доз на продукт.

ЭДбО продукта представляет собой дозу, которая при максимуме своего эффекта развивает депрессионную нервно-мышечную активность у 50% животных.

Полученные результаты сведены в таблицу и сравниваются с наиболее активным продуктом патента СССР № 673173 (пример 14).

Сравнение показало, что предлагаемые соединения в тесте на сродство к рецептор- ным участкам бензодиазепина и в тесте на

конвульсию, наведенную пентетрэзолом, проявляют схожую активность, только а некоторых случаях большую, а в некоторых случаях меньшую.

Существенное отличие соединений согласно изобретению от известного продукта заключается в невысокой седативности. Эту активность определяют в тесте на зацепление. Так, чем больше соотношение

ДЕбо зацепления ДЕбо пентетразола

тем меньше седативное действие соедине- ний. Следовательно, предлагаемые соединения являются более интересными по сравнению с известными, поскольку будучи транквилизаторами, они не проявляют депрессивного нервно-мышечного эффекта, который для такого рода соединений представляет собой нежелательное побочное действие.

Формула изобретения Способ получения производных пиррола общей формулы

О

N-ieT

0-R

где А вместе с пиррольным циклом образует

изоиндолиновое ядро;

Гет- нафтиридильный радикал, заме- щенный атомом галогена или Ст-Сз-алкоксигруппой;

R - линейный или разветвленный Ci

С -алкил, незамещенный или замещенный

ал кил карбонильным, алкил(диалкил)карба- моильным или 4-(С-|-С4-алки/,)пиперидинилрадикалом,

отличающийся тем. что на соединение

общей формулыQ

,-V

(АН N-Гет

V

ОН

где А и Гет имеют указанные значения, действуют диэтилхлорфосфатом в среде органического растворителя в присутствии гидрида щелочного металла при температуре около 0°С, полученный продукт In sity подвергают взаимодействию с соединением общей формулы

ROMe,

где Me - щелочной металл;

R имеет указанные значения, в среде органического растворителя при температуре от 0 до 20°С.

Изобретение касается производных пиррола, в частности получения соединений общей ф-лыЛ0 Изобретение относится к способу получения новых производных пиррола общей формулыО N-Гет 0-R где А вместе с пиррольным циклом образует изоиндолиновое ядро; где А вместе с пиррольным циклом образует изоиндолиновоеядро, Гет- нафтиридил, замещенный галогеном или С1-С4-алкоксиг- руппой R - н- или изо-С1-С -алкил, возможно замещенный алкилкарбонилом алкил(диалкил)карбамоилом или 4-(Ci- С4-алкил)пиперидинилом, обладающих анксиолитическим, гипнотическим, анти- конвульсивчым, антиэпилептическим и ми- орелаксантным действием, что может быть использовано в медицине Цель изобретения - создание новых низкотоксичных и активных веществ указанного класса Синтез ведут реакцией соответствующего спирта с диэтилхлорфосфатом в среде органического растворителя в присутствии гидрида щелочного металла при 0°С с последующей обработкой соединением ф-пы R-OMe, где Me - щелочной металл, R имеет указанные значения, в среде органического растворителя приО-20°С. Новые вещества являются транквилизаторами с активностью, аналогичной известным веществам, но не оказывающими нежелательного депрессивного нервно- мышечного эффекта. 1 табл. Гет - нафтиридильный радикал, замещенный атомом галогена или С1 С4-алкок- сигруппой; R - линейный или разветвленный Ci- С -алкил, незамещенный или замещенный ал кил карбонильным, алкил(диалкил)карба- моильным или 4-{С1-С4-алкил)пиперидинил- радикалом, О VI 00 ю о N5 lGv