Способ получения производных пиррола Советский патент 1991 года по МПК C07D209/46 

С -С -алкильным радикалом или хинолил, замещенный в 7-положении атомом галогена R - Cj-C -алкил, линейный или разветвленный, незамещенный или замещенный С|-Сд- алкоксигруппой, либо А - вместе с пиррольным циклом образует 6,7-дигидро-5Н-пир роло(3,4-Ь)-пиразиновое ядро; Гет - 1,8-нафтиридин-2-ильный

радикал, замещенный в 7-положении атомом галогена; R - изопропил,

обладающих ценными фармакологическими свойствами.

Целью изобретения является получение новых соединений, обладающих ценными фармакологическими свойствами. .

Пример 1. К раствору 4,8 г этил-2-Ј2-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2- ил)-3-оксоизоиндолиншт-1 -6-метил-З- оксогептаноата в 50 см диметилсульф оксида в атмосфере аргона прибавляют при температуре около 20°С 6,4 г хлористого лития и 3,2 смэ дистиллированной воды. Реакционную смесь кипя- тят с обратным холодильником 30 мин, потом охлаждают до температуры около 40°С, прибавляют еще 150 см воды и перемешивают 1 ч. Отфильтровывают выпавший твердый осадок, промывают 5 раз 10 воды и сушат на воздухе. После перекристаллизации из ацетонит рила получают 3,3 г 2-(7-хлор-1, 8- нафтиридин-2-ил)-3-(5-метил-2-оксо- гексил)-изоиндолинона-1, т.пл. 180С.

Этил-2- 2-(7-хлор-1,8-нафтиридин- 2-ил)-3-оксоизоиндолинил-1 | -6-метил- 3-оксогептаноат может быть получен следующим образом: 1,73 г масляной суспензии (50 мас.%) гидрида натрия прибавляют в 150 см безводного ди- метилформамида в атмосфере аргона пр температуре около 0СС. Затем прибав- ляют раствор 8,37 г этил-6-метил-З- оксогептаноата в 10 см безводно го диметилформамида, полученную суспен- зию перемешивают 35 мич, давая ей нагреться до температуры около 20 С. Затем реакционную смесь выливают

в 800 см воды. Водяную фазу подкисляют до рН около 6 1 н. водным раствором соляной кислоты, потом экстрагируют 3 рача 300 см метиленхло- рида. Органические фазы объединяют,

Q

5

0

5 0 5 0

5 Q

5

промывают 3 раза 200 см5 воды, сушат над сульфатом магния, потом концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа), После перекристаллизации полученного остатка из кипящего этанола получают 7 г этил-2- 2- (5- хлор-1 ,8-нафтиридин-2-илА)-3-оксоизо- индолинил-1 3б-метил-3-оксогепта- ноата, т.пл. 140°С.

Пример 2. К раствору 5 г этил-2- 2-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2- ил)-3-оксоизоиндолинин-1- -4-изопроп- окси-3-оксобутаноата в 375 см безводного диметилсульфоксида в атмосфере аргона прибавляют при температуре около 7 г хлористого лития и 3 см дистиллированной воды и кипятят с обратным холодильником реакционную смесь 30 мин. После охлаждения до температуры около 40°С прибавляют 800см ледяной воды и затем 3 раза экстрагируют 300 см метиленхлорида. Объединяют органические фазы, промывают 3 раза 150 см воды, сушат над сульфатом магния, фильтруют, потом концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) при 40°С. Полученный маслянистый остаток очищают хроматографией на 300 г силикагеля, помещенного в колонку диаметром 4 см (элю- ент метиленхлорид - метанол 96-2 по объему). Сначала элюируют 400 см растворителя: соответствующий элюат отбрасывают, затем элюируют 1800 см растворителя: соответствующий элюат концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) при . После перекристаллизации полученного остат ка из ацетонитрила получают 2,5 г 2-(7-хлор-1,8-найтиридин-2-ил)-3- изопропокси-2-оксопропил 1-изоиндоли- нона-1, т.пл. .

Этил-2-1.2-(7-хлор-1 ,8-нафтири- дин-2-ил)-3-оксоизоиндолинил-1 -4- изопропокси-3-оксобутаноат может быть получен следующим образом:к раствору 11 г этил-4-изопропокси-З-оксо- бутаноата в 150 см безводного диметилформамида в атмосфере аргона при температуре около 0°С прибавляют малыми порциями 2,15 г масляной суспен-. зии (50 мас.%) гидрида натрия и перемешивают 30 мин полученную суспензию при температуре около 0СС, Затем Прибавляют раствор 11,8 г З-хлор-2- (7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)-изоин- долинона-1 в 100 см безводного диметилформамида, затем перемешивают

516

3 ч при температуре около 20°С. Зате реакционную смесь нагревают в течение 30 мин при 60°С, потом охлаждают до температуры около 109С, выливают в 800 см воды и добавляют 45.см3 1 н. водного раствора соляной кислоты. Отфильтровывают выпавший н осадок продукт, промывают 4 раза 100 см дистиллированной воды и су- шат на воздухе. После двух последовательных перекристаллизации из ацетонитрила получают 1,5 г этил-2- ( 7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)-3- оксоизоиндолинил-1J-4-изопропокси-З- оксобутаноата, т.пл. 205°С.

Пример 3. Работают по методике примера 1 , но исходя из 6,1 г этил-2- Ј2-(7-хлор-1,8-нафтири- дин-2-ил)-3-оксоизоиндолинил-1J-5- метил-3-оксогексаноата, 8,3 г хлорида лития и 4,2 см дистиллированной воды, после перекристаллизации и из ацетонитрила получают 3,4 г 2-(7- хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)-3-(4-метил 2-оксопентил)-изоиндолинона-1, т.пл. 172°С.

Этил-2- и-(7-хлор-1, 8-н:aфтйpидин- 2-ил)-3-oкcoизoиндoлинил-l j-5-метил- 3-оксогексаноат может быть получен по по следующей методике: к раствору 2,7 г этил-4-оксо-5-метилгексаноата в 50 см безводного диметилформамида поддерживаемой в атмосфере аргона, добавляют при -5 °С маленькими порциями 0,6 г масляной суспензии (50 мас.%) гидрида натрия и перемешивают полученную суспензию в течение 30 мин при . Затем добавляют раствор 3,3 г З-хлор-2-(7-хлор-1,8-нафти- ридин-2-ил)-1-изоиндолинона в 30 см3 безводного диметилформамида и продолжают перемешивание 2 ч при температуре около 20°С. Реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин при температуре около 60°С, затем после охлаждения вливают в 250 смъ воды, подкисляют до рН 2 путем водного раствора 5 н. соляной кислоты и экстрагируют три раза 100 см рихлормета- на, органические фазы объединяют, промывают 4 раза 50 см воды, сушат над сульфатом магния, фильтруют, за- тем концентрируют досуха под уменьшенным давлением (2,7 кПа) при 40°С После перекристаллизации в изопропил- оксиде получают 3,2 г этил-2- 2-(7- хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)-З-оксо-1

5

0 5

0

5

0

5

0

5

26

изоиндолинил -5-метил-3-оксогекса- ноата, плавящегося при 145 С.

Пример 4. Работают по методике 1, но исходя из 7,1 г этил-2- -(7-хлор-1, в-найтиридин -шО-З-ок- соизоиндолинил- j-4-метил-З-оксо-пен- таноата, 10 г хлористого лития и , 5,1 см3 дистиллированной воды, получают после перекристаллизации из ацетонитрила 2,5 г 2-(7-хлор-1,8-нафти ридин-2-ил)-3-(3-метил-2-оксобутил)- изоиндолинона-1, т.пл. 21/°С.

Этип-2-С2-(7-хлор-1,8-нафтиридин- 2-ил)-3-оксоизоиндолинил-1 -4-метшт- 3-оксопентаноат может быть получен по методике, аналогичной примеру 3, но исходя из 4,7 г этил-4-метил-З-оксо- пентаноата, 1,2 г масляной суспензии (50 мас.%) гидрита натрия и 6,6 г 3-хлор-2-(7-хлор-1,8-наЛтиридин-2- ил)-изоиндолинона-1. Таким образом, получают после перекристаллизации из изопропилового эфира 7 г этил-2- 2-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)-3-оксоизоиндолинил- 1 J-4-метил-З-пента- ноата, т.пл. 146°С.

Пример 5. Работают по методике примера 1, но исходя из 14,5 г этил-2- 2-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2- ил)-3-оксоизоиндолинил-1J-7-метил-З- оксооктаноата, 18,7 г хлористого лития и 9,5 см дистиллированной водыг ft после перекристаллизации из ацетонитрила получают 8,7 г 2-(7-хлор-1,8-наф- тиридин-2-ил)-3- (б-метил-2-оксогеп- тил -изоиндолинона-1 , т.пл. 157.

Этил-2- JJ2- (7 -хлор-1 ,8-нафтиридин- 2-ил)-3-оксоизоиндолинил-1J-7-метил- 3-оксооктаноат может быть получен по методике примера 3, но исходя из , 12 г этил-7-метил-З-оксооктаноата, 2,3 г масляной суспензии (50 мас.%) гидрида натрия и 13,2 г З-хлор-2- (7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)-изоин- долинона-1 получают после перекристаллизации из диизопропилового эфира 11,6 г этил-2-.-(7-хлор-1 ,8-наф- тиридин-2-ил)-3-оксоизоиндолинил-1J- 7-метил-З-оксооктаноата, т.пл. .

Пример 6. Работают по методике примера 1, но исходя из 13,7 г этил-2- 2-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2- ил)-3-оксоиндолинил-1J-8-метил-З-ок- сононата, 17,2 г хлористого лития и 8,8 см воды получают после пере- , кристаллизации из ацетонитрила 8,7 г 2-(7-хлор- ,8-нафтиридин-2-ил)-3(7-метил-2-оксоОктил)-изоиндолинонат,пл. .

Пример 7. Работают по методике примера 1, но исходя из 5,2 г этил-2- 12-(7-фтор-1,8-нафтиридин 2-ил)-3-оксоизоиндолинил 1 -6-метил- 3-оксогептаноата9 7,1 г хлористого лития и 3,6 см дистиллированной воды после перекристаллизации из эта- нола получают 2,8 г 2-(7-фтор-1,8- нафтиридин-2-ил)-3-(5-метчл-2-оксо гексил)-изоиндолинона-1, т.пл, 162°С

Пример 8, Работают по методике примера 1, но исходя из 8,2 г этил-2- jjj- (7-хлор-1 ,8-нафтиридин- 2-ил)-6,7 дигидро-7-оксо-5Н пирро- ло (3,4-Ь)-5-пиразинилJ-6-метил-3-ок- согептаноэта в 300 смЗ диметилсульф- оксида, 10,6 г хлористого лития и 6 см после перекристаллизации из ацетонитрила получают 5 г 6(7-хлор- 1,8 нафтиридин-2-ил)-6,7-дигидро-5- (2-метил-2-оксогексил)2-оксо 5Н-пир роло(3,)пиразина, т.пл, 247С С.

Работают как в примере 1, используя соответствующие исходные соединения .

Пример 9. 2-(7-Хлор-2-хино лин)-3-(5-метил-2-оксогексил)-1-изо- индолинон, т.пл, 127 С.

Пример 10. 3-(5 Метил-2-ок- согексил)-2-(1,8-нафтиридин-2-ил)-1- изоиндолинон, т.пл, 166 С„

Пример Н. 2-(7-Метил-1 ,8- нафтиридин 2-ил)-3-(5-метил-2-оксо- гексил)- -изоиндолинон, т.пл. 155 С,

Пример 12. 2-(7-Бром-1,8- нафтиридин-2-ил)-3-(5-метил-2-оксо- гексил)-1-изоиндолинон, т.пл. 166°С.

Соединения общей формулы (I) обладают интересными фармакологическими свойствами, проявляющимися в анксио- литической активности, гипнотической антиконвульсивной, антиэпилептичес- кой и миорелаксантной активности. Они также обладают хорошим сродством in vitro к рецепторным центрам бензодиазепина при концентрациях, величина которых лежит между 0,4 и 200 нМ;

Для иллюстрации фармакологических свойств предлагаемых соединений используют в качестве сравнения из- вестное соединение, имеющее формулу: О

снг-со /

Описание тестов.

Токсичность: определяют максимальную дозу продукта (DL.50) , которая при введении мышам оральным путем вызывает смерть 50% мышей.

Тест на сродство к центральным участкам рецепторов с бензоадепином: методика заключается в измерении в присутствии исследуемого продукта, удельная фиксация - лиганды бензодиа зепинов - флунитразепама.

Если продукт обладает сродством к рецепторам с бензодиазепином, удельная фиксация лигандов будет уменьшенной.

Эксперимент заключается в следующем: смешивают промытый гомогенат (2 центрифугирования при 50000 г) коры головного мозга самца крысы в буферном растворе Tpic-HCl 50 мМ с рН 7,4 (конечная концентрация 0,1 мг протеина на мл) исследуемый продукт с различными концентрациями и флунит разепам (конечная концентрация 1,5 мМ), Неспецифическая фиксация определяется в присутствии диазепама (10 мМ). После 120 мин инкубации при OdC каждый образец фильтруют на фильтре из стекловолокна (фильтр W IIATMANUSF/B), а задержанная на фильтре радиоактивностьiизмеряется ц жидкой сцинтилляции.Таким образом, определяют CLjjQ, т.е0 концентрацию исследуемого продукта, который замедляет удельную фиксацию лигандов на 50%.

Тест на конвульсии, вызванные изо ниазидом: все мыши получают дозу, интраперитонеальным путем 200 мг/кг изониазида (единичная доза, содержащаяся в 25 мл раствора на 1 кг мыши) Исследуемые продукты вводят оральным путем за 2 или 45 мин перед введением изониазида, причем единичные дозы содержатся в объеме 25 мл/кг мыши.

Используют 5 мышей на дозу и 3 дозы на продукт.

После инъекции изониазида мыши помещают в коробку, разделенную на 15 отсеков со стороной 13 см так, чтобы каждая мышь оставалась изолированной в течение всего времени i., наблюдения. Эти кор,обки накрывают прозрачной пластиной. Все контрольные мыши, получившие дозу 200 мг/кг i.p. изониазида, уже после менее чем 80 мин имеют более или менее сильные

конвульсии, которые быстро становятся смертельными. За мышами наблюдали в течение 150 мин после инъекции изониазида. В этом случае считается защищенной от конвульсий любая мышь, которая в течение этих 150 мин не имеет никаких конвульсий. Е 50 продукта является дозой, которая в кульминации своего эфЛекта снимает спазмы, вызванные изониазидом у 50% животных.

Полученные результаты сведены в таблицу.

Как следует из таблицы, предлагаемые соединения имеют такую же высокую активность как и известный продукт, проявляющуюся в сродстве к рецепторным участкам с бензодиазе- пином. Основным отличием предлагаемых является антагонистическая активность, которую демонстрирует тест на конвульсии, наведенные изониазидом (известное соединение, напротив, неактивно в этом тесте). Наличие у предлагаемых соединений одновременно высокой активности в отношении рецепторных участков с бензодиа- зепином (участки, которые входят в рецептор GABA) и активности антагонистической в отношении конвульсий, вызванных изониазидом, свидетельствуют, что у предлагаемых соединений в отличие от известного обнаружение ин витро рецепторного участка с бен- зодиазепином функционально связано с активацией рецепторов GABA.

0

5

0

5

Гет где А - вместе с пиррольным циклом образует изоиндолиновое ядро;

нафтиридин, незамещенный или замещенный в 7-положении атомом галогена или алкильным радикалом, или хи- нолил, замещенный в 7-положении атомом галагена; - С|-С0-алкил, линейный или разветвленный, незамещенный или(замещенный С -С4 алкок- сигруппой, либо А - вместе с с пиррольным циклом образует 6,7-дигидро-5Н-пирроло(3,4- Ь)-пиразиновое ядро; 1,8-нафтиридин-2-ильный радикал, замещенный в 7-поло жении атомом, галогена; R - изопропил,

отличающийся тем, что сложный Ь-кетоэфир общей формулы

CH2-CO-R

Гет COOR

1

/де R - имеет указанные значения;

RJ - алкил,

подвергают взаимодействию с соединением общей формулы

о

35

U-Гет

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению производных пиррола общей ф-лы г-г. em CHoCOR Изобретение относится к получению новых производных пиррола общей формулы ;М-Гет CH2COR где А - вместе с пиррольным циклом «браэует изоиндолиновое ядро; Гет - нафтиридин, незамещенный или замещенный в 7-положении атомом галогена или С -Сд-алкил, или хинолил, замещенный в 7-положении атомом галогена; R - С4 С0-алкил, линейный или разветвленный, незамещенный или замещенный С -Сд-алкоксигруппой, либо А - вместе с пиррольным циклом образует 6,7-дигидро-5Н-пирроло (3,4-Ь)- пиразиновое ядро; Гет-1,8-нафтиридин- 2-илькый радикал, чамещекны ; У 7-положении атомом галогена; R - изопро- пил, обладающих Фармакологическими свойствами. Цель - разработка способа получения указанных соединений. Получение ведут реакцией сложного |Ъ-ке- тоэфира общей ф-лы COORf-CHQ-CO-R, где R - указано выше, R( - алкил с соответственно 7-С1-замещенным пирролом в среде диметилформамида или тетрагидрофурана в присутствии гидрида щелочного металла при 20-60 С. с последующим диалкоксикарбонилирова- нием образовавшегося сложного эфира нагреванием в диметилсульфоксиде в присутствии хлорида лития при температуре кипения реакционной смеси с обратным холодильником. 1 табл. где А - вместе с пиррольным циклом образует изоиндолиновое ядро; Гет - нафтиридин, незамещенный или замещенный в 7-положении атомом галогена или ю С5 со 05 ьэ ы

Формула изобретения 40 где А и Гет - имеют указанное значение, в среде диметилформамида или тетрагидрофурана в присутствии гидрида

о

Способ получения производных пиррола общей формулы

О

щелочного металла при 20-60 С с по- 45 следующим диалкоксикарбонилированием .образовавшегося сложного эфира нагреванием в диметилсульфоксиде в присутствии хлорида лития при температуре кипения реакционной смеси с обратным холодильником.

К-Гет

CHoCOR

о

щелочного металла при 20-60 С с по- следующим диалкоксикарбонилированием .образовавшегося сложного эфира нагреванием в диметилсульфоксиде в присутствии хлорида лития при температуре кипения реакционной смеси с обратным холодильником.