Способ получения пиридиновых производных тиомочевины Советский патент 1976 года по МПК C07D213/02 C07C157/02 

Изобретение относится к способу получения новых производнькс пиридина, которые могут найти применение в фармавцетической промышленности. Известен способ получения производных тиомочевины взаимодействием дитиокарбона тов или изоцианатов с аминами в среде инертного органического растворителя. Использование известного способа приме нительно к производным 2,6-замещенного пиридина позволило получить не описанные ранее 2,6-ди- (дитиокарбамидные)-производные пиридина, обладающие ценными фармакологическими свойствами. Согласно изобретению предлагается способ получения пиридиновых производных тио мочевины общей формулы I , кккскн NHCNR% где R и R оди наковые или различны и представляют собой атом водорода, низшую алкильную или окон- алкильную группу или R и R вместе с атомом азота образуют пиперидильный цикл, заключающийся в том, что соединение общей фор мулы II X Х где X выбирают из группы -NCJ или -N/fcS R , в которой R - метильный или этильный радикал подвергают взаимодействию с аммиаком или амином обшей формулы , где R и К указаны выше, с последующим вьщелением целевого продукта известными приемами. Вещества общей формулы 1 легко получаются реакцией 2,6-ди-(дититиокарбомато)-пиридина с двумя эквивалентами амина при кратковременном нагревании, а в случае высокоосновных аминов и при комнатной температуре. При проведении процесса согласно пред лагаемому способу не всегда необходимо использовать растворитель. Однако лучше проводить процесс в спиртовом или водном растворе. Реаюдию аминопиза возможно проводить при комнатной температуре; однако обычно реакцию завершают нагреванием до температуры, выбираемой в интервале от 40 до 120 С, Исходные дитиокарбаматы можно получить взаимодействием 2,6-диаминопиридина с сероуглеродом в присутствии основания, например, триэтиламина, гидрата окиси аммония или едкого кали, с последующим алкилированием подходящим алкилирующим средством, например йодистым метилом, бромистым этилом, диметилсульфатом, алкил-h- толу олсульфонатом, Вещества общей формулы I можно получить реакцией 2,6-ди-(изотиоцианато)-пири дина, устойчивого в водной среде соединения, с аминами при комнатной температуре обычно в водной среде. Исходный 256-ди-{изоцианато)-пиридин легко получить из 2,6-диаминопиридина через дитиокарбамат с последующим фосгенированием. Способ согласно изобретению прост в осуществлении, протекает с высоким выходом, обращающиеся производные общей формулы I нерастворимы в воде и осаждаюрся из водного раствора, в случае необходимости целевой продукт легко очистить пере кристаллизацией из метанола Пример 1, К раствору 5,5 г 2,6-диаминопиридина в 125 мл ацетона прибавляют 20 г триэтил амина и 20 мл сероуглерода. Реакционную смесь перемещивают в течение 48 час при комнатной температу ре. Выпавший осадок отфильтровывают и получают 13,7 г (57%) ди-(триэтиламмо- ниевой) соли пиридин-2,6-ди«-{днтиокарбами новой кислоты) в виде желтых кристаллов с т.пл. 110 С (с разложением). Суспендируют 18,5 г ди-(триэтиламмониевой) соли пиридин-2,6-ди-(дитиокарбами новой кислоты) в 300 мл метанола и добавляют 12 г йодистого метила.. Перемешивают реакционную смесь 2 час при комна-рной температуре, при этом выпадает кристаллический осадок. Метанол отгоняют, продукт промывают водой и бензолом. Получают 10,1 г (87%) диметилового эфира пириднн-2,6-ди-(дитиокарбаминовой кислоты) с ТоПЛ 130,5-131 С (из ацетона). Найдено,%: С 37,37; Н 3,91; N14,51 2. Вычислено,%: С 37,33; Н 3,83 ; N14,51. При алкилировании триэтиламмониевой и бромистым этилом при температуре С получают диэтиловый эфир пиридин-2,6-ди-(дитиокарбаминовой кислоты) с т.пл 93-94°С. Найдено,%: С 41,71; Н 4,74; М 13,40; g 40,23. С Н N S 11 15 3 Вычислено, % : С 41,61; Н 4,76; N13,24; S 40,39. К раствору 290 мг диметилового эфира пириди -2,6-ди-(дитиокарбаминовой) кислоты в 10 мл метанола прибавляют 2 мл 30%-ного водного раствора метиламина и оставляют на ночь. Выпавшие кристаллы отфильтровывают и после перекристаллизации из метанола получают 245 мг 2,6-ди- -(J -метилтиокарбамидо)-пиридина (95,7%) с т, пл. 225 С (с разложением). Найдено,%: С 42,47; Н 4,99; N 27,37; 525,46. 9«13% 2Вычислено,%: С 42,32; Н 5,13; N27,43; 25Д1. Пример 2. Из 2ОО мг диэтилового эфира пириди -2,6-ди-(дитиокарбаминовой) кислоты, 1млЗО%-ноговодногораствораметиламина в среде метанола получают вещество примера 1 с выходом 99%. Пример 3. Смесь 29О мг димети- лового эфира пиридин-2,6-ди-(дитиокарбаминовой) кислоты, 0,4 мл этаноламина и 10мл метанола кипятят 2 час. Получают 300 мл С95%) 2,6-ди- 4 -(3-оксиэтш1)-тиокарбамидо -пиридина с т.пл. 149-150 С (с раэложением). Пайдено,%: С 41,97; Н 5,66; f 22,43; S20,26. lA7 502 -2Вычислено,%: С 41,88; Н 5,48 fi 22,20; В20,33. Пример 4. Смесь 290 г диметилового эфира пиридин-2,6-ди-(дитиокарбаминовой) кислоты, 2 мл 40%г-ного водного раствора диметиламина и 2 мл метанола выдерживают в течение ночи при комнатной температуре, затем кипятят в течение 2 час. Получают 280 мг (99%) 2,6-дк(1у |И-диметилтиокарбамидо)-пиридина т.пл. 171172°С. Пайдено,%; С 46,67; И 6,О8; N 24,75; S22,74, Il l7 5 2Вычислено,%: С 46,60; Н 6,04;N24,71; 522,62. Пример 5. Аналогично примеру 4 из 290 мг диметилового эфира, 0,4 мл пипеидина и 10 мл метанола получают 360 мг (99%) 2,(М, Ы-пентаметилентиокарбамидо)-пиридина с т.пл, i75-i7Q°C (из бензола), Найдено,%: С 56,32; Н 6,92;jW 19,43; /Sl7,65. 17 25 5 2Вычислено,%: С 56,18; Н 6,93; Jj 19,26; 17,64. Пример 6, Анало1:ично примеру 4 из 290 мг диметилового эфира, 2 мл 28V кого водного аммиака и 10 мл метанола получают 360 мг (99%) 2,6-ди-(тиокар6амидо)-пиридина с т. пл. 255-256°С (с разложением). Найдено,%г С 36,43; Н 4,25; ,48. 2 Вычислено,%: С 36,98; Н 3,99; S28,21. Пример 7. Смесь 5,3 г 2,6-ди-(изотиоцианато)-пиридина и 2ОО мл 15%ного водного раствора диметиламина перем шивают 1 час. Реакционную смесь упаривают в вакууме, остаток промывают водой и экстрагируют этилацетатом. Растворитель упаривают, остаток кристаллизуют из мет&нола или этилацетата. Получают 6,3 г 2,( -диметилтиокарбамидо)-пиридина с Т.Ш1. 171-172 с. Найдено,%: С 46,68; Н 6,04; N24,71. Л7 5 2Вычислено,%: С 46,60; Н 6,04; 24,71. Исходный 2,6-ди- (изотиодианато) -пиридин получают следующим образом. Смесь 5,5 г 2,6-диаминопиридина, 6,1 г сероуглерода, 11 г триэтиламина и 25 мл этанола перемешивают при комнатной температуре в течение 48 час. Первоначально 2,6-диаминопиридин был нерастворенным, но затем постепенно переходил в раствор, который становился прозрачным, затем выпали желтые кристаллы. По окончании реакции кристаллы отфильтровывают, промывают ацетоном и высушивают Получают 14,35 г ди-(триэтиламмониевой) соли пиридин-2,6-ди-( дитиокарбаминовой) кислоты с т. пл. 95 С (с разложением). 40 г полученного дитиокарбамата суспендируют в 300 мл сухого толуола и добавляют 172 мл 10%-ного раствора фосена в толуоле при температуре . Смесь оставляют 1 час при температуре 0°С и затем выдерживают 12 час, при комнатной температуре. Продукт отфильтровывают, промывают бензолом и водой. Получают 2,6-ди- (изотиоцианато)-пиридин с т. пл. 159 С (с разложением). Формула изобретения Способ получения пиридиновых произвольных тиомочевины общей формулы I R K«cim SHCNR одинаковы или различны и представл$пот собой атом водорода, низшую алкильную или оксиалкильную группу, или К вместе с атомом азота образуют пиперидильный цикл, отичающийся тем, что соединение общей формулы II А X 1L где X выбирают из группы - UС S - -NHC- S R, в которой R - метильный или этильный радикал, подвергают взаимодействию с ам миаком или амином общей формулы Ш R , где R и R указаны выше с последующим выделением цеевого продукта известными приемами.