Способ получения производных бензазепинсульфонамидов или их фармацевтически приемлемых солей Советский патент 1990 года по МПК C07D223/16 

Изобретение относится к получению новых производных бензазепинсульфон- амидов общей формулы

гн so №JOC V NHS07CH3

CHjSOzNHу.

где К - водород, метил или метоксигруппа,

X - -0-, -NHCO- или простую связь,

или их фармацевтически приемлемых солей, обладающих антиаритмическим действием.

Цель изобретения -. разработка, на основе известных методов, способа получения новых соединений, обладающих ценным фармакологическим свойством с повышенной активностью при низкой токсичности.

Пример 1. 7-Кетансульфонами- до-3- 2-(4-метансульфонамидофенокси) ,2,4,5-тетрагидро-ЗН-З-бензаэе- пин, свободное основание или гидрохлог рид (Свободное основание).

ел

со

4ь

сл

о

Ш

а). Прибавляют 0,2 мл ангидрида ме- тансульфоновой кислоты к раствору 0,37 г 7-амино-З-Ј2-(4-аминофенокси) ,2,4,5-тетрагидро-ЗН-З-бенза- зепина в 30 мл пиридина, охлажденному до 0° и затем перемешивают смесь 72 ч при комнатной температуре. Выпаривают растворитель в вакууме и обрабатывают остаток метиленхлоридом, про-10 мывают 3 раза водным раствором бикарбоната и 3 раза рассолом. Органический слой сушат (Na2S04) фильтруют и выпаривают в вакууме, получают масло,

лируют, фильтруют, промывают водой, затем сушат в вакууме при 60°С, получают 110,4 г. Продукт перекристалли- (зовывают из промышленных метилированных спиртов (1100 мл) и метанола (1320 мл), получают целевое соединение, выход 73,5 г, т.пл. 221 С.

Вычислено, %: С 49,0; Н 5,8; N 8,6; S 13,1;

C4oH27M30 Si HC1

Найдено, %: С 48,9; Н 5,8; N 8,6; S 13,0.

И р и м е р 2,

7-Метансульфонамикоторое очищают хроматографией на ко- f5 до-3-(4-метансульфонамидофенетил)-1,

10

94564

лируют, фильтруют, промывают водой, затем сушат в вакууме при 60°С, получают 110,4 г. Продукт перекристалли- (зовывают из промышленных метилированных спиртов (1100 мл) и метанола (1320 мл), получают целевое соединение, выход 73,5 г, т.пл. 221 С.

Вычислено, %: С 49,0; Н 5,8; N 8,6; S 13,1;

C4oH27M30 Si HC1

Найдено, %: С 48,9; Н 5,8; N 8,6; S 13,0.

И р и м е р 2,

7-Метансульфонами

Изобретение касается гетероциклических веществ, в частности получения производных бензазепинсульфонамидов общей ф-лы @ где R 1 - H, CH 3, метоксигруппа

X - O, -NHC(O)-

простая связь, или их фармацевтически приемлемых солей, обладающих антиаритмическим действием, что может быть использовано в медицине. Цель - создание новых более активных и менее токсичных веществ указанного класса. Синтез ведут ацилированием соответствующего диамина метилсульфонилангидридом или его галоидангидридом в присутствии акцептора кислоты (пиридина, N-метилморфолина, триэтиламина, карбоната калия или бикарбоната натрия) с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде нужной соли. Новые соединения более активны, чем D-соталол. 1 з.п. ф-лы, 1 табл.

лонке с силикагелем, э-люируя метилен- хлоридом, содержащим метанол (0 до 5 %), фракции, содержащие продукт, объединяют и выпаривают, получая полутвердый продукт, который тщательно растирают с эфиром, фильтруют и сушат, получая целевое соединение в. виде аморфного порошка, выход 0,19 г, т.п., нечеткая.

Вычислено, %: С 53,0; Н 6,00; N 9,3;

( 2о Н 27 N У -г

Найдено, %: С 53,05; Н 6,1; N 8,9.

Повторяют приведенную выше реакцию, используя метансульфонилхлорид и триэтиламин в этаноле при комнатной температуре, получают подобные результаты,,

б). Прибавляют по каплям 70,3 г метансульфонилхлорида в течение 45 мин к перемешиваемому раствору 83 г 7-амино-З- 2-(4-аминофенокси) этил -1,2,4,5-тетрагидро-ЗН-З-бенэа- зепина в 700 мл N-метилморфолина, охлажденного до О си дают нагреться бавляют 14,6 г метансульфонилхлорида Растворитель декантируют с плотного осадка в 3000 мл воды. Водный раствор экстрагируют 2 х 500 мл этилацет та. Осадок обрабатывают объединенными органическими экстрактами, промывают 2 х 500 мл воды, сушат над MgSO и выпаривают в вакууме. Полученное масло обрабатывают 500 мл метанола, содержащего 2,5 М гидроксила натрия (400 мл) и перемешивают 0,5 ч лри 400С0 Метанол выпаривают в вакууме и водный слой дважды промывают метил хлоридом. Водный слой разбавляют 1000 мл воды и устанавливают рН 6,5 концентрированной соляной кислотой. Полученный в результате осадок грану

. Реакционной сме- до 15 и затем при2,4,5-тетрагидро-ЗН-З-бензазепин.

Целевое соединение, т.пл. 184 - 187°С, получают по методике примера 1 (а), путем ацилирования соответствующего диаминосогдинения метансульфо- нилангидридом с тем исключением, что время реакции составляет 18 ч. Анализируют сольват и количественно определяют с помощью ПРМ-спектроскопии.

Вычислено, %: С 54,1; Н 6,15; N 9,4;

0

5

0

0

5

20

N

1/10 СН2С12 Найдено, %: С 53,9; Н 6,0;

9 1 , J.

П.р и м е р Зо 7-Метансульфонами- до-3-Ј2-(4-метансульфонамидо-2-меток- сибензамидо)этгоГ -1,2,4,5-тетрагидро- -ЗН-3-бензазепин.

Прибавляют по каплям 0,155 мл метансульфонилхлорида к раствору 7-амино-З- 2 (4-амино-2-метоксибензамидо) ,2,4,5-тетрагидро-ЗН-З-бензазе- пина в пиридине, охлажденному до 0°С и реакционную смесь перемешивают еще 18 ч при комнатной температуре. Растворитель выпаривают в вакууме и обрабатывают остаток метиленхлоридом, три раза промывают водным раствором бикарбоната натрия и три раза рассо- j лом. Органический слой сушат над

сульфатом натрия, фильтруют и выпаривают, получают масло, в котором тонкослойной хроматографией определяют наличие некоторого количества непрореагировавшего исходного материала. После этого масло растворяют в пиридине и обрабатывают 0,05 мл метансульфонилхлорида реакционную смесь перемешивают 72 ч при комнатной температуре. Затем растворитель выпаривают в вакууме и обрабатывают остаток метиленхлоридом, промывают три раза водным бикарбонатом натрия и три раза рассолом. Органический слой сушат

3 , 1579456б

над сульфатом натрия, фильтруют и вы- производимо распространяющийся ответ.

паривают, получают масло. Полученное Это определяют как ERP. Концентрация в результате масло затем очищают хро- соединения, требующаяся для увеличения матографией на колонке с силикате- , ERP на 25 % ( затем определяется, лем, элюируя метиленхлоридом, содержащим от 0 до 5 % метанола, объединяют фракции, содержащие продукт, и выЕРР также измеряют на правых капиллярных мышцах морской свинки, инкубированных в физиологическом растворе. Мышцы стимулируют с одного конца, испаривают в вакууме, получают целевое соединение в виде бесцветной пены, выход 0,32 г.

Вычислено, %: С 51,7,: Н 5,9; N 11,0;

С С2 Н го N4 06 S 2

Найдено, %: С 51,7; Н 6,0; N 10,6.

II р и м е р 4. 7-Метансульфонами- до-3-Г2-(4-метансульфонамидо-З-метилЕРР также измеряют на правых капилляр ных мышцах морской свинки, инкубированных в физиологическом растворе. Мышцы стимулируют с одного конца, исЮ пользуя биполярные электроды, получен ную электрограмму регистрируют с противоположного конца через поверхность униполярного электрода. ERP определяют, как указано выше, используя мето15 ДИКУ экстрастимуляции. Время проведения получают на осциллографе с цифровой памятью при измерении интервала между артофактным стимулом и пиком

- -,электрограммы (т.е. время, требующеефенокси)-этил -1,2,4,5-тетРагидро-ЗН- 20 ся для импульса, чтобы пройти вдоль -3-бензазепин.даины мускула)

Прибавляют по каплям 0,18 мл ме- тансульфонилхлорида к раствору 0,36 г 7-амино-3- 2-(4-амино-З-метилфенок- си),2,4,5-тетрагидро-ЗН-З-бен- 25 зазепина в 30 мл пиридина, охлажденному до 0°С, затем смесь перемешивают 72 ч при комнатной температуре. Растворитель выпаривают в вакууме и

°б.. М ТИЛеНХЛОРИД°М 30 приведенного методаГ а такжё соответствующий результат для d-соталола, известного противоаритмического средства, указаны в таблице.

Из результатов, приведенных в таб- 35 лице видно, что соединения по данному изобретению более эффективны.

Также измеряют ERP для предсердия и желудочка у анестезированных или находящихся в сознании собак с помощью техники экстрастимуляции, в то время как предсердие или правый желудочек проходят с постоянной скоростью.

Данные, показывающие результаты ЭД2 и полученные с использованием вьти промывают три раза насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и три раза рассолом. Органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и выпаривают в вакууме, получают масло, которое тщательно растирают с метиленхлоридом получают твердый продукт При перекристаллизации твердого продукта из смеси этанола и этилацета- та получают целевое соединение, выход 0 0,28 г, т.пл. 173-174°С.

Вычислено, %: С 53,9; Н 6,25; N 9,0;

CaiHs,N,05Sa

Найдено, %: С 54,3; Н 6,3,: N 8,7.

Для оценки влияния соединений на невосприимчивость предсердий помещают правую гемиатрию морской свинки в ванну, содержащую физиологический раст- 50 вор, и соединяют один конец с датчиком силы. Ткани стимулируют при 1 Гц, используя поле электродов. Измеряют эффективный период невосприимчивости (ERP) при введении преждевременного раздражения (S2) после каждого 8-го основного раздражения (Sj). S, S сочетающий интервал обычно увеличивается до тех пор, пока S не вызовет вос45

Формула изобретения

jfT(CHt -X-O-NHSOaCH3 СН3502ШД;

где R - водород, метил или метокси; X - -0-, -NHCO- или простая

связь,

или их фармацевтически приемлемых солей, отличающийся тем, что соединение формулы II

0Z teH2lrx-O-NH2

55

HtN

где X и R имеют укачанные значения, ацилируют метилсульфонилангидридом

Это определяют как ERP. Концентрация соединения, требующаяся для увеличения , ERP на 25 % ( затем определяется,

ЕРР также измеряют на правых капиллярных мышцах морской свинки, инкубированных в физиологическом растворе. Мышцы стимулируют с одного конца, используя биполярные электроды, полученную электрограмму регистрируют с противоположного конца через поверхность униполярного электрода. ERP определяют, как указано выше, используя мето5 ДИКУ экстрастимуляции. Время проведения получают на осциллографе с цифровой памятью при измерении интервала между артофактным стимулом и пиком

приведенного методаГ а такжё соотТакже измеряют ERP для предсердия и желудочка у анестезированных или находящихся в сознании собак с помощью техники экстрастимуляции, в то время как предсердие или правый желудочек проходят с постоянной скоростью.

Данные, показывающие результаты ЭД2 и полученные с использованием вьт

Формула изобретения

jfT(CHt -X-O-NHSOaCH3 СН3502ШД;

где R - водород, метил или метокси; X - -0-, -NHCO- или простая

связь,

или их фармацевтически приемлемых солей, отличающийся тем, что соединение формулы II

50

0Z teH2lrx-O-NH2

55

HtN

где X и R имеют укачанные значения, ацилируют метилсульфонилангидридом

или метилсульфонилгалогенидом -в присутствии акцептора кислоты с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде фармацевтически приемлемой соли.

СНз502М- Н.

Примеры, №

ск / -и80трна

Н

- Q- IS02CH3 Н

NHCO-O-NS02CH3

nu г Н

оъо

O-Q-NSOiCHj

снТ н

/

1 CH2CH2-R

ЭД

45

5,6 х 10

,-8

4,4 х 10

,-б

2,1 х 10

,-б

1,1 х 10

,-5