Способ получения асимметричных производных 1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты Советский патент 1990 года по МПК C07D491/113 A61K31/438 A61K31/4422 A61P9/12 C07D211/90 

В соответствии с методикой, указан- ной в примере 2, из 2,73 г (0,01 моль) 2,3-дихл орбензш1иден-«ацетил-ацетатме- тила, 3,66 г (0,01 моль) (8-аза-8-(4- -хлорфенил)-,4-диокса-спиро 4, кан-2-кл)-метш1-аминокротоната и 30 мл третбутанола при рефлюксе в течение 1 ч получают после очистки, проведенной по методу импульсной хроматографии при использовании на первой стадии в качестве элюента смеси простой эфир - гексан (1:1) по объёму, а на второй стадии очистки этим же методом в качестве элюента простого эфира, и последующей рекристаллизагц и в этаноПредлагаемые соединения а также никардипин, используемый для сравнения, также тестированы путем их введения орально собаке, страдающей пе- ринефритным повьппецным давлением. У беспородных собак весом от 20 до 25 к или гончих собак весом от 10 до 15 кг повышали давление за счет обертывания двух почек листом целлофана. По истечении десяти-двенадцати недель после вмешательства систолическое артериальное давление и частоту биения сердца измеряют с помощью пьезоэлектрического счетчика и надуваемой манжеты. Соединения введены оральным путем в дозе 3 мг/кг, результаты изерялись спустя 0,5; 1; 2; 4; 6; 8 и 24 ч после введения соединений.

Для соединения 2 отмечено снижение систолического артериального давления на (44,3+14,8)%; при использовании соединения 11, продолжительность эфекта составляла более 24 ч, Никарди- пин вызвал падение систолического ар- териального давления на (25+17,6%, Q продолжительность эффекта не более

6ч).

При сравнении соединения 4-5,7-9 следует, что, если антигипертензив- ная активность ниже таковой стандарт- 5 соединения - никардипина, то продолжительность действия предлагае- Mbtx соединений значительно выше. Это является преимуществом по отношению к стандартному продукту, поскольку эти 20 соединения оказывают более пролонги- рованньй физиологический эффект при ра зовом ежедневном приеме Предлагаемо

мые соединения, классифицированы к категории средней токсичности ДЦ соединения 11 внутривенно составляет 30 мг/кг у крысы и 65 мг/кг у мьш1и.

Формула изобретения 1. Способ получения асимметричных производных 1,4-дигидро-пиридин-3,5- , дикарбоновой кислоты общей формулы

(I) R,

.ГХ}()-СП.-С„|

1 Vi

25

30

35

40

К - С -С -алкил;

R - бензил, бензоил или фенил, возможно замещенный циано, нитро, трифторметилом, гало-, геном одной или двумя группами -алкокси; Rj - 3-нитро или 2-хлор; R4 - Н или 3-хлор,

личающийся тем, что соение общей формулы (II)

(СОСНз)-СОгЯ1

где R. , R и R 3 имеют указанные значения подвергают взаимодействию с соединением общей формулы (III)

СНз-С СН-С02-СН

NH

0.

N-R,

О

где Rj имеет указанное значение, в среде полярного органического растг ворителя, такого какС -С -алканол, при температуре кипения.

2. Способ по п. 1, отличающийся , тем, что взаимодействию подвергают эквимолярные количества соединений обгцих формул (II) и (III) в трет-бутаноле в тече1ше 1-12 ч при температуре кипения.

Таблица I

Изобретение касается асимметричных производных пиридина, в частности получения производных 1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты общей ф-лы R 3R 4C 6H 3 -CH-C[C/O/OR 1]=C[CH 3]-NH-C[CH 3]=C-C[O]-O-CH 2-CHX(I), где X = R 2N @

R 1 - C 1 - C 1-алкил

R 2 - бензил, бензоил, фенил (он может быть замещен CN, NO 2, CF 3, галогеном, моно-или ди-C 1 - C 4-алкоксигруппой)

R 3 - 3-нитро, 2-хлор

R 4 - H или 3-хлор, обладающих антигипертензивной активностью, что может быть использовано в медицине. Цель - создание новых активных веществ указанного класса. Синтез ведут реакцией соединений ф-лы R 3R 4-C 6H 3-CH=C[C/O/-CH 3]-C[O]-OR 1 (II) и CH 3-C[NH 2]=CH-C[O]-O-CH 2-X (III), где R 1 - R 3 и X - имеют указанные значения, в среде полярного органического растворителя - C 1 - C 4-алканола при кипении. Лучше использовать эквимолярные количества соединений ф-л II и III и проводить реакцию в среде трет.бутанола при кипении. Новые соединения оказывают пролонгированное антигипертензивное действие в противоположность никардипину и являются среднетоксичными. 1 з.п. ф-лы, 3 табл.

2.5

5,2

Ь,

4,84

4,41

4 Импу:1ьс 1ая хроматография2,150

толуач этилацетлт (8:7)

ЦП объему

толуол - изопропанол (19:1)7,2-8,08

по ofJi.CMy толуол - иэопропакол (9:1) по объему

толуол - этиланетат - триг тиллмии (80:5:5) по объему

2 Импульсная хроматография3,940

хлороформ - метанол (50:1)

по объему толуоп - кзопропалол триетялпмим (190:10:

:1) по объему

Гекслм - ацетон (7:3) по 6,56 объему импульсная хроматография

Импульсная хроматография 2,5 22

гексан - ацетон (7:3) по

объему

1,7 (4Н, и), 2,5 (т)+ 2,36 (S) (ЮН), 3-А, (т)+3,6 (S)t3,5(S) (ЮН),5,1 (1Н, S), 6,0 (1Н, S) (9Н, т)

1,76 (4Н, ш), 2,49 (т)+2,34 (S)+ 2,3(S) (13Н), 3,65 (ЗН, S), 3,5- 4,4 (5Н),5,11 (1Н, S), 6,06 (1H,S), 7,2-8,0 (4Н, ш)

1,83 (4Н,т), 2,36 (6Н, S), 3,16 (4H,ni), 3,63 (31, S), 3,64(ЗН, ) 3,7 (ЗН, S), 3,5-«,4 (5Н, т), 5,12 (IH, S), 5,89(1Н, S), 6,7-8,1 (8Н,т). 1,85 (4Н, т), 2,36 et 2,38 (6И, ds), 3,17 (4Н, т), 3,5-4,4 (т)+3,64 (S)+ 3,83 (5)3,в7 (S) (WH), 5,12 (Ш, S), 5,85 (1Н, S), 6,4-8,1 (7Н, га).

геисйн - аистом (7;3) по оОъсму пр :)фир

2Нмпулг.сиая хромагогрпфня3,3

гексан - листок (7:3) по оОъому толуол - нзопропл- 110/1 (20:1) по иб1.ому гек- сон - ацетон (6:i) по объему

2 О Импульсная хроматография3,7

толуол - нзопроплнол (98:2) по обьрму толуол - шопропанол (97:3) 1ю объе- толуол - нзопропанол (97:3) по объему пр. эфир - ацетон (1:1) tio оГ5ъему

- .

3 Импульсная хромятогряфнн u,l толуол - нэспропанол (98:2) по оСъеи толуол - изопропанол. (98:2) но объему пр.

ЗФ1Ф - ацетон (1:1)

2 11мпул1,спая хромлтогрпфмя 2,3 толуол - нзопропднол (9:1) по объему толуол - изонро- пяхол (9:1) по объему

2 Импульсная хроматография 1,5 толуол -этилацетлт (10:1) по объему гексан - ацетон (3;1) по объему

-CH,

3-N02 3-NO S-NOj 3-NO.

3-NOi

3-NOj

3-N02 3-NO

Продолжение табл. I

,8 (5Н,ш), 2,3fi tt, 2,38 (фН, df) З.г(411,т);з,5-4,5;т)0,60 ее 3,65 (d) (811), 5,4 (Ж, S), 5,9 (IH,S). 6,8-8,1 (8Н, т).

1,66 (1Н,т), 2,33 et г,35 (6К, dS) 3,5-4,2(m) « 3,6(S) (12Н), 5,1 (IH, S). 6.2 (111, s), 7,3-B, 1 (9H, я),

I,8(4H, n), 2,36 et 2,38 (611, dS) 3. (411, m), 3,5-4,5 (т)3,64 et 3,65 (tlS) (811), 5,12 (IH, S) 5 76 (IH, S), 6,7-8,1 (8H, ю)., 1,5-1,95 (4H, m), 2,37 (6H, S) 3,l-3,45(m, 4H), 3,5-4,4 (m)t3,64 S) (,8H), 5,13 (IH, S). 3,04 (IH, S)

87 (b) 89 (b) 65 a 85(a) 65 a 85 (a)

70 a 95(a)

(t

95 a 115 (a)

70 a 93(a) 85 a 108(a)

Примечание.а- соединения не имеют конкретной точки плавления;

плавление происходит в указанном интервале температур, b - пена.

Продолжение табл.2

Таблица 3