Изобретение относится к области органической химии, а именно к способу получения новых производных замещенного бензамида, способных стимулировать перистальтику желудка и кишечника. Целью изобретения является созда ние способа получения новых соединений ряда замещенных бензамида, об ладаюсдих повышенной способностью ст мулировать перистальтику желудка и кишечника при- пониженной токсичности в этом ряду соединений Идентификацию соединений проводя элементным анализом, анализами масс спектра, ИК-спектра, спектра ЯМР и т.п. П р и м е р 1 . Получение 4-амино-5-хлор-2-этокси-К-{ 4-(4-фторбензил)2-мopфoлинилJ метил бензамида, 1 о К раствору 2-аминометил-4-(4-фторбензил) морфолина (2,5 г) п дихлорметане (50 мл) добавляют 4-амино-5-хлор-2-этоксибензойную кислоту (2,7 г) и хлоргидрат 1-этил -3-(3-диметиламинопропил)карбодиими да (2,4 г), смесь перемешивают при в течение 4 ч„ Реакционную смесь последовательно промьшают водои, водньм раствором гидроокиси натрия и насыщенным водным растворо хлористого натрия, сушат над сульфатом магния и выпаривают при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовьшают из этилового спирта И получают целевое соединение (3,0 г т. пл„ 151-153С. 2. Свободное основание (2,0 г), полученное в части 1 этого примера, растворяют в этиловом спирте (50 мл и добавляют 35%-ную хлористоводородную кислоту (5,0 мл) в этаноле Осадок собирают и перекристаллизовы вают из этилового спирта. Получают хлоргидрат (1,6 г) целевого соединения, т. пл. 160-163 С 3с Свободное основание (7,0 г), полученное в части 1 этого примера растворяют в горячем этиловом спирте (100 мл) и добавляют моногидрат лимонной кислоты (3,8 г). Смесь нагревают до получения прозрачного раствора, который концентрируют до 20 мл и охлаждают. Осадок собирают и перекристаллизовьшают из этиловог спирта Получают цитрат (8,6 г) целевого соединения, т.. плс 143-1 4. Свободное основание (1,0 г), полученное в части 1 этого примера, растворяют в горячем 10%-ном водном растворе лимонной кислоты (40 мл) и полученный раствор охлаждают. Осадок собирают и получают дигидрат ( г) целевого соединения, т„ пл. 110-113 Со Пример 2. Получение 4-амино-5-хлор-2-этокси-К- 4- (4-фторбензил) -2-морфолинил метилЯбензамидаоК перемешиваемой суспензии 4-амино-5-хлор-2-этоксибензойной кислоты (2,9 г) в дихлорметане (50 мл) при 25 С добавляют триэтиламин (1,6 г). Полученную смесь охлаждают до и медленно добавляют изобутиловый эфир хлормуравьиной кислоты (2,0 г) После перемешивания реакционной смеси при той же температуре в течение 1 ч добавляют раствор 2-аминометил-4-(4-фторбензил) морфолина (3,0 г) в диклорметане (10 мл). Реакционную, смесь перемешивают 1 ч при (-10) (-5)С.и затем при 25 оставляют при перемешивании на ночь Смесь последовательно промьщают водой, 10%-ным водным раствором гидроокиси натрия и насыщенным водным раствором хлористого натрия, сушат над сульфатом магния и выпаривают при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовьшают из этилового спирта и получают целевое со.единение (.4,1 г) с т. пл. 151-153 С„ Пример Зо Получение 4-аминo-N- 3-(4-бeнзил-2 -морфолинил)про- пил -5-хлор-2-метоксибензамида. К смеси 2-(3-аминопропил)-4-бензилморфолина (2,0 г), 4-амино-5-хлор-2-метоксибензойной кислоты (1,7 г) и дихлорметана (40 мл) добавляют хлоргидрат 1-этил-3-(3-диме- f тиламинопропил)-карбодиимида (1,8 г) и смесь перемешивают при 25 С 4 ч. Последовательно промьтают водой, 10%-ным водным раствором гидроокиси натрия и насыщенным водным раствором хлористого натрия, сушат над сульфатом магния и выпаривают при пониженном давлении. Остаток растворяют в хлороформе и хромАтографируют на силикагелео Элюат с хлороформом выбрасывают, а последующие элюаты из смеси метилх)вого спирта и хлорофО1 1а (в отношении 1:9) собирают, выпаривают и получают целевое соединение (2,5 г) в виде масла
Полученное таким образом свободное основание растворяют в этиловом спирте (50 мл), добавляют раствор щавелевой кислоты (0,6 г) в этиловом спирте (10 мл). Полученный раствор концентрируют до 10 мл и добавляют диэтиловый эфир до появления помутнения. Осадок собирают, перекристаллизовьшают из этилового спирта и получают полугидрат оксалата целевого соединения, т. пл 118-121 Со
Пример 4, Получение 3,А-детилендиокси-Ы-(4-бeнзип-2-мopфoЛинил)мeтил бeнзaмидa.
Смесь 3,4-метилендиоксибензойной кислоты (2,0 г), хлористого тионила (1,7 г), диметилформамида- (одна капля) и хлороформа (25 мл) нагревают с обратным холодильником при перемешивании в течение 1 ч о После удаления хлороформа при пониженном давлении добавляют толуол (20 мл ) и полученный раствор выпаривают при пониженном давлении. Остаток растворяют в хлороформе (25 мл) и добавляют триэтиламин (10 мл). В смеси по каплям при добавляют раствор 2-аминометил-4-бензш1Морфолина (2,5 г) в хлороформе (25 мл). Реакционную смесь оставляют на ночь при перемешивании при 25 С и затем последовательно промывают водой, 1 н. водным раствором гидроокиси натрия и насыщенным водным раствором хлористого натрия, и сушат над сульфатом магния Растворитель отгоняют при пониженном давлении и получают целевое соединение (4,0 г). Полученное таким образом свободное основание обрабатьшают фумаровой кислотой в горячем изопропиловом спирте. Осадок собирают, перекристалдизовьшают из изопропилового спирта и получают 3/4 фумарат целевого соединения, т пло 161- 163°С,
Пример 5. Получение 4-амино-5-xлop-N- | 4-этоксикарбонил-2-мор- фолинил) метил -2-метоксибвнзамида.
К раствору 2-аминометил-4-этоксикарбонилморфолина (5,8 г) в дихлорметане (100 мл) добавляют 4-амино- -5-хпор-2-метоксибензойную кислоту (5,0 г) и хлоргидрат 1-этил-3(3-диметиламинопропил)карбодиимида (5,2 г и полученную смесь перемешивают при 25С в течение 4ч. Реакционную смесь последовательно промьшают водой, водным раствором гидроокиси
натрия и насыщенные водным раствором хлористого натрия и сушат над сернокислым магнием. Растворитель отгоняют при пониженном давлении. Остаток растворяют в хлороформе и хроматографируют на силикагеле Элюат с хлороформом отбрасьшают, а последующие элюаты из смеси метилового спирта и хлороформа (в отношении 1:9) объединяют , выпаривают и получают целевое соединение (7,5 г) в виде масла.
Полученное таким образом свободное основание обрабатывают щавелевой кислотой по примеру 3 и получают оксалат целевого соединения с т, пл. 140151 С (перекристаллизацией из смеси этиловый спирт - диэтиловьй эфир).
Пример 6, Получение 4-ами5 нo-5-xлop-N- 4-(4-цианобензил)-2-морфолинил метил}-2-метоксибенза- . мида.
1 . К раствору 2-аминометил-4-(4-цианобензил)морфолина (1,5 г) в дихлорметане (40 мл) добавляют 4.-амино-5-хлор-2-метоксибензойную кислоту (1-, 2 г) и хлоргидрат 1-зтил-3-(3-диметиламинопропил)кар- бодиимида (1,3 г) и полученную смесь перемёпшвают при 25°С 3 ч. Реакцион0ную смесь последовательно промьшают водой, водным раствором гидроокиси натрия и насыщенным раствором хлористого натрия и сушат над сульфатом магния. Растворитель отгоняют при
5 пониженном давлении и получают целевое соединение в виде масла.
2. Свободное основание растворяют в небольшом количестве этилового спирта и добавляют раствор фумаровой
0 кислоты (0,7 г) в этиловом спирте (20 мл). Полученный раствор концентрируют до 10 мл и охлаждают. Осадок собирают, перекристаллизовьшают из этилового спирта и получают фумарат
5 целевого со.единения с т о пл. 163167С.
Пример 7:, Получение 4-ацетиламино-5-хлор-2-этокси-К- С4- (4-фторбензйп) -2-морфолинил метил бен03амида.
К перемешиваемой смеси 4-ацетиламино-5-хлор-2-этоксибензойной кислоты (2,0 г) , .2-aминoмeтшI-4-(4-фтopбeнзил) морфолина (1,6 г) и ди шорметана- (20 мл) добавляют 1-этил1 -(3-диметш1аминопропил)карбодиимид хлоргидрат (1,5 г) и полученную смесь перемешивают при в течение 1,5ч. 7 Реакционную смесь последовательно промывают водой, водным раствором гидроокиси натрия и насьш1енньм водным раствором хлористого натрия, су шат над сульфатом магния и выпариваю Остаток перекристаллизовьшают из эт левого спирта и получают целевое сое динение (2,1 г), т« пл. 161-163С. Пример 8 о Получение 4-амино-Ы- 2-(4-бензил-2-морфолинил)этил -5-хлор-2-этоксибензамида, Соединение получают по примеру 1 используя 2-(2-аминоэтил)-4-бензилморфолин вместо 2-аминоэтил-4(4-фтор бензил)-морфолинао Т. пл., 149-1 51С (перекристаллизация из метилового спирта). П р и м ер 9. Получение 4-амино-К-1.2-(4-бензил-2-морфолинил)этил -5-хлор-2-метоксибензамияа. Соединение получают, как и в при мере 6 (1), используя 2-(2-аминоэтил) -4-бензилморфолин вместо 2-аминометил-4-(4-цианобеизил)морфолина. Полученное свободное основание обрабатьюают, как Б примере 6(2), и получают полуфумарат 3 EtOH с т. пл, 68-72 ь (из смеси этиловый спиртдиэтиловый эфир). Пример 10о Получение 4 амино-М-.2-14-(4-цианобензил)-2-морфоли -5-хлор-2-метоксибензамида Получают 1/4 гидрат целевого соединения как в примере 6 (1), исполь зуя 2-(2-аминоэтил)-4-(4-цианобензил)морфолин вместо 2-аминометил-4-(4-иианобензил)морфолина. Т. пл. (из изопропилового спирта) о Пример 11. Получение 2,3-метилендиокси-N- (4-бензил-2-морфолинил)-метилЗбензамида. Целевое соединение получают, как и в примере 6 (1), используя 2-аминометил-4-бензилморфолин и 2,3-метилендиоксибензойную кислоту соотве ственно вместо.2-аминометил-4-(4-ци анобензил)морфолина и 4-амино-5-хлор-2-метоксибензойной кислоты Полученное таким образом свободное основание обрабатьшают, как и в при мере 6 (2) ,и получают 1/4 гидрат фумарата целевого соединения. То плс 144-146С (из этилового спир та) . Пример 12, Получение 5-х.пор-Ы-Ч14-(3-(4-хлорфенокси) пропил 1 8 -2-морфолинил метил-4-диметиламино-2-метоксибензамида. Полугидрат целевого соединения получают, как и в примере 6 (1), используя 2-аминометил-4-Г3-(4-хлорфенокси) пропил морфолин и 5-хлор-4-диметиламино-2-метоксибензойнуюкислоту соответственно вместо 2-аминометил-4-(4-цианобензил)морфолина и 4-амино-5-хлор-2-метоксибензойной кислотыс Т. пло 128-13О С (из этилового спирта)о Пример 13, Получение 5-хлор-N- 4-(4-циaнoбeнзил)-2-мopфoлинилjметил 5-4-диметиламино-2-меток сибензaмидaПелевое соединение получают по примеру 6 (1), используя 5-хлор-4-диметиламино-2-метоксибензойнуюкислоту вместо 4-амино-5-хлор-2-мег токсибензойной кислоты. Т, пл„ 161163°С (из этилового спирта). Пример 14 Получение 4-аминo-5-xлop-N-iL4-(2-xлopfieнзил)-6-мeтил-2-морфолинил метилJ-2-этoкcибeн-зaмидa ,, 1 о К раствору 2-аминометил-4-(2-хлорбензил)-6-метилморфолина (2,2 г) в дихлорметане (50 мл) добавляют 4-амино-5-хлор-2-этоксибензойную кислоту (1,9 г) и 1-этил-З-(З-диметиламинопропил)карбодиимид хлоргидрат (1,7 г). Реакционную смесь перемешива11т при 25 С 4ч, последовательно промьшают водой, водным раствором гидроокиси натрия и насыщенным водным раствором хлористого натрия и сушат над сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении и остаток хроматографируют ка силикагеле смесью этилацетат - гексан хлороформ ( ). Получают целевое соединение (2,6 г) в виде масла. 2. Свободное основание (2,6 г) растворяют в этаноле (50 мл) и добавляют раствор фумаровой кислоты (1,5 г) в этиловом спирте (20 мл)„ Полученный раствор концентрируют до 10 мл. Осадок собирают и перекристаллизовьюают из изопропилового спирта. Получают дифумарат целевого соединения, т. пл. 150-154 с. П р и м-е р 15. Получение 4-амипо-5-хлор-Ы-| 4- (2-хлорб ензил) -5,5-диметил-2-морфолинил1метил -2-этоксибснзамида. Целевое соединение получают по примеру 14 (1) используя 2-аминоме тил-4-(2-хлорб ензил)-5,5-диметилмор фолин вместо 2-aмииoмeтил-4-(2-xлop бeнзил)-6-мeтилмopфoлинa. Т. пл, 18 184 С (из этилового спирта). Пример 16. Получение 4-ами HO-N- (4-бензил-гексагидро-1,4-окса зепин-2-ш1)метил7-5-хлор-2-этоксибензамида. Целевое соединение получают по примеру 14 (1), используя 2-аминоме тил-4-бензилгексагидро-,4-оксазепи вместо 2-аминоэтил-4-(2-хлорбензил) -6-метилморфолина. Полученное таким образом свободное основание обрабатьюают по примеру 14 (2) и получают фумарат целевого соединения, т. пл 180-183 С (из изопропилового спирта) Пример 17. Получение 4-амино-5-хлор-2-этокси-К-(4-(4-фторб ензил) -2-морфолинил метил| бензамида. 1. Смесь метилового эфира 4-ацетамино-5-хлор-2-этоксибензойной кислоты (2,7 г) и 2-ам1 нометил-4-(4-фто бензил)морфолина (5,6 г) нагревают при перемешивании до 150°С в течение 2 ч. После охлаждения реакционную смесь хроматографируют на силикагеле (хлороформом) и получают целевое сое динение с То пло 151-153 С (из этилового спирта). 2г Целевое соединение получают, как и в части 1 данного примера, используя метиловый эфир 4-амино-5-хлор-2-этоксибензойной кислоты вместо метилового эфира 4-ацетамино-5- -хлор-2-этоксибензойной кислоты. Примеры 18-155. Различные соединения, указанные в табл. 1-4, получены, как в примерах 1-7, 1 4 и 17, используя соответствующие исходные соединения. Пример 156. Получение 4-ами но-5-хлор-2-этокси-К- 4-(4-фторбензил)-2-морфолинил метил1бензамйда. 1. Смесь 4-ацетиламино-5-хлор-2- этокси-N- (4-фторбензил)- 2-морфолинил метил}бензамида (2,0 г) и 10% хлористоводородной кислоты (40 мл) нагревают с обратным холодильником при перемешивании в течение 1 ч и охлаждают. Реакционную смесь нейтрализуют водным раствором гидроокиси натрия и экстрагируют хлороформом. Органический слой сушат над сульфатом магния и выпаривают. Остаток перекристаллизовьшают из этанола и получают целевое соединение (1,4 г) с т. пл. 151-153С. 2. Свободное основание растворяют в этиловом спирте (25 мл) и добавляют 35%-ную этанольную хлористоводородную кислоту (3 мл). Осадок собирают и перекристаллизовьшают из этилового спирта. Получают хлоргидрат (0,8 г) целевого соединения с т. пло 160-163 С, Зо Свободное основание (1,0 г) растворяют в горячем этиловом спирте (15 мл) и добавляют моногидрат лимонной кислоты (0,53 г). Смесь нагревают до получения прозрачного раствора, который концентрируют до 3 мл и охлаждают. Осадок собирают и перекристаллизовьюают из этилового спирта и получают цитрат (1,2 г) целевого соединения с т., пло 143-145 С. 4. Свободное основание (1,0 г) растворяют в горячем 10%-ном водном растворе лимонной кислоты (40 мл) и полученный раствор охлаждают. Осадок собирают и получают дигидрат цитрата (1,1 г) целевого соединения с т. пло 1 10-1 13° С. Пример 157. Изучение активности соединений по примерам 1-156, ускоряющих опорожнение желудка „ Самцов крыс линии Вистар весом 130-150 г фиксируют за 18 ч до эксперимента и через желудочный зонд дают 1,5 мл экспериментальной пищи (феноловый красный 0,05% в 1,5%-ном растворе, метилцеллюлозы в воде). Через 15 мин после введения пищи желудок удаляют и измеряют оставщееся количество фенолового красного в желудке, Испытываемые соединения, растворенные или суспендированные в 0,5%-ном растворе трагакаИта, перо рально вводят за 60 мин до введения экспериментальной пищи. Степень опорожнения желудка рассчитьшают в соответствии с количеством фенолового красного, оставшегося в желудке, и активность испытываемых соединений выражают в процентах увеличения степени опорожнения от контроля. В контрольной группе и для каждой дозы моногидрата хлоргидрата метоклопраида используют по 5 животных и по 4 животных для каждой дозы других испытьшаемых соединений. Результаты представлены в табл. 5. Как видно .из табл. 5, указанные соединения проявляют высокую активность по ускорению опорожнения желудка в дозе 2,0 мг/кг или менее Действие их более сильное, чем действие моногидрата хлоргидрата метоклопрамидасПример 158. Изучение острой токсичности соединений. Самцов мышей ddx весом 1825 г используют в группах по 10 зверьков в каждой. Ислытьша- емые соединения, растворенные или суспендированные в 0,5%-ном раст,воре трагаканта, перорально вводят животным в предписанной дозе. Смертность наблюдают в течение 7 дне после введения. Результаты представлены в табЛо 6. Пример 159. Изучение действия соединений на центральную нерв ную систему (ЦНС-эффект). Самцов мышей ddx весом 18-25 г ис пользуют в группах по три животных в каждой. Всестороннее наблюдение за поведением и физиологическим состоянием проводят в течение 2 ч после пероральной обработки дозой 100 мг/кг испытьгоаемого соединения, растворенного или суспендированного в 0,5%ном растворе трагаканта. Действие испытьшаемых соединений на ЦНС выра жают следующими показателями в соответствии о общей суммой воздействия индивидуально анализируемых эффектов, таких как кателепсия, опущение верхнего века, усиленное передвижение и ТоДо: -: действие отсутствует +: небольшое действие; ++: умеренно действие; , выраженное действие. Как видно из табл 6, оба действия как ЦНС-эффект, так и острая то сичность соединений были слабее, чем таковые для моногидрата хлоргидрата метоклопрамида. Эти данные свидетельствуют о том, что предложенные соединения имеют хорошее раз граничение между дозой для опорожнения желудка и дозой, оказьшающей вредное воздействие на ЦНС. Как видно из приведенных экспериментальных данных, соединения я их фармацевтически приемлемые соли проявляют высокую активность по усилению моторики желудка, и кишечни ка при малой токсичности и поэтому полезны в качестве средства, усиливающего гастроинтенстинальную мотор ную функцию. Они могут быть использованы для профилактики и лечения растройств, связанных с нарушением желудочно-кишечной моторики у млекопитающих, включая и человека, таких как диспепсия, рефлюкс пищевода, застой желудка, отсутствие аппетита, тошнота, рвота и абдоминальный дискомфорт, которые наблюдаются при острых и хронических гастритах, язвах желудка и двенадцатиперстной кишки, желудочных неврозах, гастроптозе и т.п. Они также могут быть использованы для профилактики и лечения растройств и закупорки пищевода i желчного протока, для профилак- тики и лечения тошноты и рвоты, связанных с применением вызывающих рвоту химиотерапевтических средств лечения рака, таких как цис-платина. Соединения и их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли могут быть введены перорально, парентерально или интраректально. Лечебная доза может варьироваться в зависимости от вида соединения, путей введения, тяжести заболевания, возраста больного и т.п., но обьгчно находится в пределах 0,001 - 20 мг на кг веса в день, предпочтительнЪ 0,004 - 5 мг на кг веса в день для человека. Доза может быть разделена и введена два или три раза в день. Формула изобретения Способ получения производных замещенного бензамида формулы о Y CONH-X-f .(«) где R - этоксикарбонил, гетероарилметил, где гетероарилом является фурил, тиенил, пиридил или 1,2-бензизоксазолил, циннамил или группа формулы -T-(Y)pR, в которой Т - простая связь или С -С j -алкилен, У - кис лород, сера или карбонил, Rg - фенил, возможно замещенный хлором, бромом, фтором, метилом, трифторметилом, метокси, нитро, циано или аминогруп- пой, или R (, - пентафторфенил, 2-нитро-4-хлорфенил, 2,4,6-триметилфенил, нафтил или дифенилметил, р О или 1 при условии, что, если Т - простая связь, то р равно нулю; К - фтор, хлор, гидрокси, С -С,р-алкокси, циклопентилокси. С,-С -алкенилокси, 2-пропенилокси, (2-метоксиэтокси)-метокси, 2-оксопропокси, свободная аминогруппа, монозамещенная С -С алкилом, бензилом или циклопропилом аминогруппа, пропоксигруппа, в которой атом углерода в любом положении, кроме I положения, замещён .одной гидрокси или аминогруппой, или С,-Сj-алкокси, замещенный хлором, циано, этоксикарбонилом, фталимидо, Cj-С -циклоалкилом, фенилом, бензоилом, п-фторфеноксигруппой или п-фторбензоилом;R - водород; R - водород, хлор, амино, метиламино, ди(С,-С 2-алкил)амино, ацетиламино или нитрогруппа;R - водород, хлор, бром, нитро, сульфамоил или метилсульфамоил, или любые две смежные группы R,, R 2, Rj и R4 объединены с образованием метилендиоксигруппы, а оставшиеся две группы каждая водород;RJ. - водород или метил; X - С ,-С -алкилен; тип каждый равен единице или с и к ч в J О м гд ил 2Q во гд 30, и но пр 35 н двум, при условии, что по меньшей мере одна из групп R-, R, или R не является водородом, и их фармацевтически приемлемых слотно-аддитивных солей, отлиающийся тем, что осущестяют взаимодействие соединения форлысоон е R,, RJ, RJ и R имеют указанные значения, и его реакционноспособного произ- дного с соединением формулы H,N-Xr°1 е R, RJ-, X, тип имеют указанные значения, вьщеляют целевой продукт в свободвиде или в виде фармацевтически иемлемой кислотно-аддитивной соли. Приоритет по приза к а м 30.04.86 при п 1. 31.12.86 при п 2.
15
С1„1#.,СОКНСН,-у°
1597101
Таблица 1
Изобретение касается гетероциклических соединений, в частности получения производных замещенного бензамида или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей общей ф-лы I CH=CR 4-CR 3=CH-CR 2=C-C(O)-NH-X-CH-CH 2-NR 1-(CH 2) N-CH 2-O(R 5) M, где R 1 - этоксикарбонил, гетероарилметил с гетероарил-фурил, тиенил, пиридил, 1,2-бензизоксазолил, циннамил или группа -T-(Y)PR 6, где T - простая связь или C 1-C 6-алкилен
Y-*98S
Ω
Σ(О)
р-О или I
R 6 -не-или замещенный CL, BR, F, CH 3, CF 3, CH 3O, N(O) 2, NH 2-фенил, или C 6F 5
2-N(O) 2-4-CL-C 6H 3
2,4,6-(CH 3) 3C 6H 2, (C 6H 5) 2CH или нафтил, причем P=0, если T-простая связь, R 2-F, CL, OH, C 1-C 10-алкокси, циклопентилокси, C 3-C 5-алкенилокси, 2-пропенилокси, (2-метоксиэтокси)метокси, 2-оксопропокси, NH 2, (не - или монозамещенная C 1-C 6-алкилом, бензилом или циклопропилом), замещенная OH или NH 2 пропоксигруппа (в ней нет замещения при C 1), C 1-C 5-алкокси [она замещена CL, CN, C(O)OC 2H 5, фталимидо, C 3-C 6-циклоалкилом, C 6H 5, C 6H 5-C(O), 4-FC 6H 4O, или 4-FC 6H 5-C(O)]
R 3 - H, CL, NH 2
CH 3NH
N(C 1-C 2-алкил) 2
CH 3C(O)NH или N(O) 2
R 4-H, CL, BR, N(O) 2, сульфамоил или метилсульфамоил, или любые две смежные R 1, R 2, R 3 и R 4=-OCH 2O-группы, а другие - водороды
R 5-H, CH 3
X - C 1-C 3-алкилен
M и N= 1 или 2, при условии, что один из R 2, R 3, R 4-H, обладающих свойством стимулировать перистальтику желудка и кишечника, что может быть использовано в медицине. Цель - создание новых более активных и менее токсичных соединений данного класса. Синтез веществ ведут реакцией соединений ф-л II и III CH=CR 4-CR 3=CH-CR 2=C-C(O)OH или ее реакционноспособное производное NH-X-CH-CH 2-NR 1-(CH 2) N-CH 2-O(R 5) M, где R 1-R 5, X, M и N указаны выше. Процесс лучше вести в среде апротонного растворителя, при необходимости, при нагревании. Целевой продукт выделяют либо в свободном виде, либо в виде кислотно-аддитивной соли. Новые соединения более активно стимулируют перистальтику желудка и кишечника без влияния на центральную нервную систему в отличие от метоклопрамида в тех же дозах. 6 табл.
Дифунарат
20
СК. 21 (1) CH, 5(HCl.V)-4HjO 21 (2) 22CH,.C1 Дифумарат.
,
Фумарат
С1 С,
r.F
си.Этипавый спирт99-103
F F
Me
Сесквифумарат 192-194 Ие
ai«-Q
СесквифумаратCFi/2Н,0
СИ,
29
Сесквифумарат150-167
СИ,
OyMapaT-l/4HjO154-156
30
оме
CHi-O-° «
1/511,0
CM
ai.-t
185-187
103-151
89-91
79-82
96-99
61-64
162-165 Изопропиловый спирт J72-185 144-147 Изопропнловый 175-181 Этиловый спирт
7
33- «
34 СИ,
СН,Ч ,
35
36(CHi)iCjHj
37CH(CHj),538CH(CH,)
39СН(
СН,
АО
СН,
Р
41
СН
42
43СН,44
п
45CH,V
Сн.
47
СН,
48
18
1597101
Продолжение табл. 1
Г---:-ТОксапатД/ЗН О 68-172 Этиловый спирт
97-99 Метиловый спирт
2-Изопропиловый80-85 Изопропиповый
спиртспирт
1/4 изопропиловый 175-176- 1/5Н,0 спирт
Фумарат-i/2Н20171-175 Этиловый спирт
OKcanaT- /it jC 228-231
l/AH-jO
184-186
Фумарат-.этиловый 155-158 Этиловьа спирт спиртдиэтиловый зфир
3/4 этиловый128-131 Этиловый спирт
спирт
Полуфумарат. 166-168 Этиловый спирт 1/4Н,0диэтиловый эфир
Полуфумарат-I/4158-160 Этиловый спирт
EtOH-1/3420Диэтиловый эфир
1/5 MjO
146-147 Изопропиловый спирт - диизопропиловый эфир
Сесквифумарат.Н20 88-91
Оксалат-5/4 124-135 Этиловый спирт EtOH-3/lO (ЦО
167-170 Изопропиловый .спирт
127-129 Этиловый спирт
Полуфумарат. 1/2 Н,0
1597101
19
LlZIZ ZIIIIZI
49CH,CH(CHj)dCjHj Оксалат lCH,)zO-Q-f .1/4 изопропиповый 148-150 спирт
. (СН,)зО-О-Г
1/2 изопропиловый 127-131. спирт . 1 /5 Н,0
-Cl
.(CH,)}053lCHi) Сесквифумарат . (СН. Оксалат1/4 HjO 164-166 (CH,) Сесквифумарат 120-122
(aijljO- Q-cN
1/4
56 571™ОзО1/5 этиловый спирт 58(CH,),, Оксалат. 3/2 EtOH 1/2 HjO 59(C) 60CH. Этиловый спирт 1/5 61(CH,) Фумарат 62CH CH CH-Ph Сесквифумарат 3/4 HjO i
20
Продолжение табл
:::o:::::i
.,,
113-115 Этиловый спирт
123-126
170-172 Изопропиловый спирт ИзопропиловыЙ спирт 158-161 Этиловый спирт диэтиловый эфир Этиловый спирт Этиловый спирт диэтиловый эфир 149-153 Этиловый спирт 212-216 127-130 Изопропиловый спирт 102-106 Этиловый спирт 148-155 124-147 Этиловый спирт диэтиловый эфир
Clv srv COMHCH, 0
H,-XXo.t %
1/4 HjO
HCl-3/4 CHjCjH/ F
Дифумарат
CH,.r
CH, Фумарат
66 ,(1) сн,
Hel-l/2HjO181-1-83
11
66 (2)
67СН,-О
68 (1) -CHi-Oci
68 (2) - 2НС1
г F
сн.
1/4 EtOH
F Г
Pfl
70сн.NC
71СН.-Ь
3/10 HjO
СНг-О
OKсалат-1/2 EtOH-HjO
СИ.-О-СМ
73
СН,-р-С1
1/10 СНС1 ор l/5HjO ,
75(CH,),
Оксалат-7/4 HjO
76(CH,)C4Hj. Оксалат3/2
T. аблица 2
R
Этиловый спирт 200-203 Этиловый спирт
175-178
Иэопропиловый эфир
183-184
144-147 Этиловый спирт
155-158
150-151
216-223
162-164
146-149
154-158 Изопропиловьй спирт
194-198 Этиловый спирт
170-172 Метиловый спирт
202-205 Хлороформ
138-141- Этиловый спирт 168-174- iirzizi77СН(СН 3)
«(- Ы-О-С
78
сн.-О 79N
Фумарат
СН;
Фумарат 1/2 иэо80-0) пропиловьй спирт Дималеат-1/2 HjO. 80 (2)
сн.
81 82(СН,)гоО-С1 Оксалат 1/2 Е10И 83(CH,. 84(СНг) 3/4 оксалат-2Н40
85
(.5.
1/4 HjO
С1.СОЯНСН,у°
,
860(Cn)jCH3
CHjCjHj.
87OCHCCHj)
ciij(
880(CHj)jCHj
ClIjCjU
СН,О-г
89
СИ. -О С1
90
131-141
Изопропиловый спирт
182-185
150-152
175-176 Изопропиловый спирт 1/4
163-165 Изопропиловый спирт
Таблица 3
192-195, этиловый спирт
184-186, этиловый спирт
188-190, этиловый спирт
178-184 этиловый спирт
196-201, этиловый спирт Оксалат.3/4 Н О135-137 Этиловый спирт Продолжение табл. 2 iz::ii; диэтиловый эфир 133-135 Этиловый спирт 186-188 Этиловый спирт 149-151 135-138 Метиловый спирт
OCH,-{3
112 OC1I,Cjllj
1 13
, зтнловьп) спирт
103-108, этиловый спирт - диэтиловый эфир
СИ,-О-1
117OCH CH-CCCHj),
СН.
CI
о(сн),
,
OCHjCECH
0(CH,)50-O-F
121
.122OCHjCOCjII,
123 oicHzbeo-Q-f
1-27
МИ.,
128
lir
129
NHCI1,
c:i
Na;i,),
130
вый спирт
170-172, этиловый
ДифуМарат спирт
138-141, этиловый
спирт - изопропиловый спирт
189-192, этиловый спирт
143-147, этиловый спирт
145-147, этиловый спирт
207-210, этиловый спирт
Сесквифумарат «202-205, этиловый
спирт
188-194, метиловый
спирт
147-149, ацетонтолуол
158-162, этиловый
-спирт
132-134, иэопропилопый спирт
29
NHCOCH 3Н
ОСИ,
134
NH,
135
30
1597101
Продол2 е Н1 1е табл.
108-113, нэопропнловый спирт
119-122, изопропиловый спирт - гексан
1(1)
6
8
18(2)
63(1)
66(1)
67
68(1)
70
74
80(1)
81
88
89
90
91
93
94
95
97
101
104
105
0/10
2/10
0/10
6/10
0/10
0/10
5/10
0/10
0/10
0/10
4/10
0/10
2/10
0/10
0/10
4/10
0/10
3/10
0/10
0/10
2/10
3/10
0/10
116-1/ 0
119-5/10
Метаклопрамид++Ч-5/ 0
Во всех примерах доза перораль но) составляла 1000 мг/кг, в случае метаклопрамида 200 мг/кг.
| Патент США № 4273778, КП- | |||
| Пишущая машина для тюркско-арабского шрифта | 1922 |
|
SU24A1 |
