Способ получения гидрохлорида N-деформил-N [N,N -бис(2-хлорэтил)]дистамицина А Советский патент 1990 года по МПК C07D207/34 

Изобретение относится к области получения нового производного диета- мицина А, а именно гидрохлорида N-ден

N.

Н

N

x NNN

с С YV y nLxN-CH CHrc

- сгii n 6

,М

10 ТО СН3 СНг

Iкоторое может быть использовано в

качестве противовирусного и противоопухолевого средства.

Целью изобретения является разработка, на основе известных приемов, способа получения нового производного дистамицина А, обладающего ценными фармакологическими свойствами при низкой токсичности.

СНэ

Пример Т. раствор N-деформилд гидрохлорида (2 г) (100 мл), охлажден бавляют холодный э Реакционный сосуд ют нагреться до ком ры в течение ночи. давлении отводят ме

- еН

N

формил-N- Ы,Ы-бис(2-хлорэтил) диет- амицина А формулы

N

nLxN-CH CHrc

6

,МН7 NH

СП

&о

00 00 СО

00

6

СНэ

Пример Т.В перемешиваемый раствор N-деформилдистамицин А дигидрохлорида (2 г) в метаноле (100 мл), охлажденный до , добавляют холодный этиленоксид (20 мл). Реакционный сосуд закупоривают и дают нагреться до комнатной температуры в течение ночи. При пониженном давлении отводят метанол и избыток

см

этиленоксида. Остаток хроматографи- руют на силикагеле, промывают соля™ ной кислотой,используя в качестве элюента смесь хлороформа (70) и метанола (30), в результате получают 1,32 г М-деформил-М-Гы,М-бис(2-гидр

ксиэтил)}дистамицина А. I . J

Пример 2. Раствор К-деформш-М Ы,М-бис(2-гидроксиэтил) диста мицина А гидрохлор-ида (680 г) в пиридине (7 мл) охлаждают до 0-5°С и обрабатывают метансульфонилхлоридом (0,21 мл) в пиридине (2 мл) в течение 1 ч. После добавления метанола (7 мл) реакционную смесь нагревают до комнатной температуры. Растворители удаляют в вакууме и остаток хроматографируют на силикагеле, используя в качестве элюепта смесь хлороформа и метанола (75:25), в ре зультате чего получают М-деформил- ,М-бис(2-хлорэтил) дистамицин А гидрохлорид (310 мг).

Полученное соединение испытывали на цитотоксичность (что является выражением противоопухолевой активное- ти) мышиных клеток, пораженных лейкемией L 1210 (таблица ).

Клетки извлекают из опухоли in vivo и помещают в культуру .

Клетки использовали до десятого протока.

Цитотоксичность определяют подсчетом выживших клеток после 4-часовой обработки и 48 ч роста в среде, свободной от лекарственных препаратов.

Процент роста клеток в обработанной среде сравнивают с процентом роста контрольных клеток.

Значения IDj0 (доза, ингибирующая 50% клеточного роста относительно контроля) подсчитывают по кривой доза-реакция.

Соединения

ID 5u (мг/мл) 1210 лейкемия клеток

20

Дистамицин А FCE 24466 (полученное соединение)

180

1,53

Формула изобретения

Способ получения гидрохлорида 30 К-деформил-н м,(2-хлорэтш1) дистамицина А формулы

Изобретение касается гетероциклических веществ, в частности получения гидрохлорида N-деформил-N-[N,N-бис(2-хлорэтил)]дистамицина A, который может быть использован в медицине в качестве противоопухолевого и противовирусного средства. Цель - создание нового активного и малотоксичного соединения указанного класса. Синтез ведут реакцией дигидрохлорида N-деформилдистамицина A с этиленоксидом с последующим галоидированием полученного продукта метансульфнилхлоридом в среде пиридина. Новое соединение активно против лейкемии L 1210 при дозе ингибирования ID₅₀-1,53 мк/мл против 180 мг/мл для дистамицина A. 1 табл.

н

N

Н

N

N-x N- Н

С UL/ 11; 31/ Хх -сн2снгс C1 vi Уь ч о

о

сн,

,N

ъ

СН3 СНз

гидрохлорид N-деформил дистомицина А формулы

отличающийся тем, что ди 40 подвергают взаимодействию с этилен- оксидом формулы

ОНг-СНг Х0Х

лс полученный при этом гидрохлорид Ы-деформил-н н,Н-бис(2-гидрокси- этил)} дистамицина А формулы

н Н

HO.N к N н

V/ V VN CHrCH7rcC

ПI Г

ТО 0 CHj СНЭ

Шг JH

Ч О

снэ

,NH2

ънг