Способ получения гидрохлоридов поли-4-аминопиррол-2-карбоксамидопроизводных Советский патент 1990 года по МПК C07D207/34 

Изобретение относится к области получения новых производных дистамицина AI, а именно поли-4-аминопиррол-2-карбок- самидопроизводных общей формулы

Cl-CHi-CHi, Cl-CHr-CH,

:N.

W

CHj

где n 0,1 или 2;

R - группа пропионамидина, диметиламинопропила или 2-имидазола, при условии, что, когда , R не является группой пропионамидина, в форме соли с хлористоводородной кислотой, обладающих противовирусной и противоопухолевой активностью.

Целью изобретения является разработка на основе известных методов способа получения новых соединений, обладающих ценными фармакологическими свойствами при низкой токсичности.

П р и м е р 1. Гидрохлорид/3- N-мeтил-4- -N-мeтил-4-нитpoпиppoл-2-кapбoкcaмидo пиррол-2-карбоксамидо -пропионамидина (900 мг), растворенный в 150 мл этанола, 75 мл воды и 9 мл 2н. соляной кислоты, гидрируют в аппарате Парра в течение 45 мин при давлении водорода 45 фунт/кв. дюйм при комнатной температуре над пал- ладиевым катализатором (10% на угле). Катализатор отфильтровывают, фильтрат выпаривают а вакууме и получают 930 мг

о о ю

ib.

ел

ы

неочищенного дигидрохлорида /ЯМ-метил- 4- -Ы-м8тил-4-ам1/1нопиррол-2-карбоксамм- до- пиррол-2-карбоксамидо пропионами- дина. Остаток растворяют в метиловом спирте (60 мл), охлаждают до и обра- батываютс 12 мл этиленоксида. Через 15 мин дают повыситься температуре и смесь оставляют при комнатной температуре на ночь. Раствор выпаривают досуха и получают после хроматографии на SiO2, промытом соляной кислотой, 800 мг чистого гидрохлорида S N-мeтил-4- -N-мeтил-4- N,N-биc-(2- оксиэтиламино)пиррол-2-карбоксамидо1- пиррол-2-карбоксамидо -пропионамидина ,

Аналогично получают гидрохлорид N- дeфopмил-N- N-мeтил-4- -N,N-биc-(2-oкcиэ- тиламино)пиррол-2-карбоксамидо -диста- мицина А.

П р им е р 2, Перемешиваемый раствор гидрохлорида /3- М-метил-4- М-метил-4- Ы,М-бис-(2-оксиэтиламино)пиррол-2-карб- оксамидо -пиррол-2-карбоксамидо- -пропи- онамидина (717 мг) в сухом пиридине {10 мл) охлаждают на ледяной бане, обрабатывают в атмосфере азота растворам метансуяьфо- нилхлорида в пиридине (1,27 моль, 2,7 мл) и перемешивают при 5°С в течение 45 мин, После охлаждения метиловым спиртом смесь оставляют нагреваться до комнатной температуры и выпаривают досуха. Сырой продукт хроматографируют на диоксиде кремния и получают 440 мг гидрохлорида S- N-мeтил-4- N-мeтил-4- N,N-биc-(2-xлopэ- тиламино)пиррол-2-карбоксамидо -пир- рол-2-карбоксамидо -пропионамидина,

Аналогично получают следующие соединения:

гидрохлорид N-дeфopмил-N- N-мeтил,- ,Ы-бис-(2-хлорэтиламино)пиррол-2-ка- рбоксамидо дистамицина А;

гидрохлорид М-деформил-Ы- М-метил 4- N-мeтил-4- N,J-биc-(2-xлopэтилaминo)- пиррол-2-карбоксамидо -пиррол-2-карбок- самидо дистамицина А;

гидрохлорид 3- Ы-метил-4- М-метил-4- Ы-метил-4- Ы,Ы-бис-(2-хлорэтиламинр)пи- ррол-2-карбоксамидо пиррол-2-карбс1кса- мидо пиррол-2-карбоксамидо пропилдиме- тиламина;

/5- Ы-метил-4- М-метил-4- М-метил-4- Ы- метил-4- Ы,М-бис-(2-хлорэтиламино) пир- рол-2-карбоксамидо пиррол-2-карбоксами- допи0рол-2-карбоксамидо пиррол-2-карб6- ксамидо этил-{2-имидазола)гидрохлорид;

/3-М-метил-4- М-метил-4- М-метил-4- М- метил-4- Ы,М-бис-(2-хлорэтиламино)пир- рол-2-карбоксамидо пиррол-2-карбоксами- до пиррол-2-карбоксамидо пиррол-2-карбоксамидо зтил- 2-(2-имидазолина) гидрохлорид;

гидрохлорид 3- Г -метил-4- Ы-метил-4- Ы-метил-4- М-метил-4- М,М-бис-(2-хлорзтиламино)пиррол-2-карОоксамидо пиррол-2-

карбоксамидо пиррол-2-карбоксамидо пирр ол-2-карбоксамидо пропилдиметиламина:

/3- N-мeтил-4- N-мeтил-4-tN-мeтил-4- Nметил-4- Ы,Ы-бис-(2-хлорэтиламино)- пирр0 ол-2-карбоксамидо -пиррол-2- карбоксами- до -пиррол-2-карбоксамидо пиррол-2-карб- оксамидо этил 2-{3,4,5,6- тетрагидропирим- идина)гидрохлорид.

П р и м е р 3. Газообразный хлористый

5 водород пробулькивают в этанольный раствор М-деформил-М- Ы-метил-4- М,Ы-бис-(2- хлорэтиламино)-пиррол-2-карбоксамидо дистамицина А(100мг)при внешнем охлаж- - дении на ванне льда с водой. Спустя полча0 са осадок отфильтровывают в,атмосфере азота и полученное твердое вещество сушат в вакууме с получением 80 мг N-деформил- М-метил-4- М,Ы-бис-{2-хлорэтиламино) ПИр- рол-2-карбоксамидо -дистамицина А гидро5 хлорида.

Предлагаемые соединения, проявляют значительную эффективность в подавлении репродуктивной активности патогенных вирусов и в защите клеток ткани от вирусной

0 инфекции, Они проявляют активность против ДНК-вирусов, например вирусов лишая, вирусов простого лишая и опоясывающего лишая, и аденовирусов, а также против ре- тровирусов, например вирусов саркомы и

5 лейкемии. Так, например, вирусы лишая, ре- спираторно-синцитиальные вирусы испытывают в жидкой среде. Последовательные двукратные разбавления соединений от 200 до 1,5 мкг/мл распределяют (по два) в коли0 честве 0,1 мл/лунку в 96 микропластинках с лунками для культуры ткани.

Суспензии клеток (2x10 кл/мл) - незараженных, для проверки питотоксичности, или зараженных в количестве приблизи5 тельно 5x10 TCI DSO вируса/клетку были сразу же добавлены в количестве 0,1 мл/лунку. После инкубации в течение 3-5 дн. при 37°С в атмосфере 5% С02 Культуру клеток оценивали путем микроскопического на0 блюдения и определяли максимальную толерантную дозу (МксТД), а также минимальную подавляющую концентрацию (МПК). МксТД - максимальная концентрация соединения, допускающая рост моно5 слоев, аналогичный контрольным по плотности и морфологии. МПК- минимальная концентрация, при которой наблюдается понижение цитопатического действия по сравнению с инфицированными контрольными культурами.

Соединения считались активными, если их показатель активности, вычисленный отношением МксТД/МП, был 2. .

Соединения согласно изобретению также проявляют цитостатические свойства по отношению к опухолевым клеткам, в результате чего их можно использовать для подавления роста различных опухолей,

В таблице приведены данные активности некоторых соединений (I), обозначенных внутренним кодом, в сравнении с наиболее близким и изученным известным соединением - дистамицином А,

Приведенные в таблице соединения испытаны на цитотоксичность (которая явля- ется выражением противоопухолевой активности) в отношении клеток лейкемии L 1210 мышей.

Клетки выделены из опухолей in vivo и поддерживались в клеточной культуре. Клетки использовались до десятого цикла размножения, Цитотоксичность определялась подсчетом выживших клеток после 4 ч воздейстёия препарата и 48 ч роста в безлекарственной среде. Процент роста клеток в обработанных культурах сравнивали с контролем. Значения LDso (дозы, ингибирую- щие 50% клеточного роста относительно контроля) рассчитывали по кривым зависимости доза - ответная реакция. Формула изобретения Способ получения гидрохлоридов поли4-аминопиррол-2-карбоксамидопроизвод-ных общей формулы

ац-CHi

-w

сн, ,

v

cvb

н

XN

Tri и

ац

где п О, 1 или 2;

R - группа пропионамидина, диметила- минопропила или 2-имидазола, при условии, что, когда , R не является группой пропионамидина, отличающийся тем, что дигидрохлорид амина общей формулы

H,N

где п и R имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с этиленоксидом формулы

сно-аь

Ч-,

с последующим хлорированием полученного при этом гидрохлорида 2-оксиэтиленами- на общей формулы

30 НО-СН,-СН, НО-СН -СН,

:N.

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению гидрохлоридов поли-4-амино-пиррол-2-карбоксамидопроизводных ф-лы @ где N - 0,1 или 2

R-группа пропионамидина, диметил-аминопропила или 2-имидазола, при условии, что, когда N-1, R -не является группой пропионамидина, обладающих противовирусной и противоопухолевой активностью. Цель - разработка способа получения соединений, обладающих указанным действием. Получение ведут реакцией соответствующего дигидрохлорида амина с этиленоксидом ф-лы @ с последующим хлорированием полученного при этом гидрохлорида 2-оксиэтиленамина. 1 табл.

-(( 1 I lci I l/i- - рч-ме I ил ,| -ОИС-(,С-ХЛОР

этиламино)пиррол-2-карбоксамидо -пиррол-2-карбоксамидо1дис- тамицинаА гидрохлорид:MUJM I,

FCE 24661: М-деформил-Н- Ы-метил-4- Ы,Ы-бис-(2-хлорзтиламино) пиррол-2-карбок(:амидо дистамицина А гидрохлорид- FCE25603:/: N-мeтил-4- N-мeтил-4- N,N-биc-(2-xлopэтилaминo)пиpрол-2-карбоксамидо пиррол-2-карбоксамидо |пропионамидинагидрохлорид:

FCE 25550: xлopгидpaтЗ- N-мeтил-4- N-мeтил-4- N-мeтил-4- N-мeтил- ,Ы-бис-(2-хлорэтиламино)-пиррол-2-карбоксамидо пиррол-2- - , карбоксамидо ; пиррол-2-карбоксамидо пирролдиметиламина:

FCE 25486: хлоргидрат / - М-метил-4- Ы-метил-4- Ы-метил-4- Ы-метил-4- ,Ы-бис-(2-хлорзтиламино)пиррол-2-карбоксамидо пиррол-2-кар- боксамидо пиррол-2- карбоксамидо этил-2-имидазола:

35 где R имеют указанные значения.