Изобретение относится к способу получения новых химических соединений, а именно производных оксазоли- динона-2, котбрые обладанзт антибактериальным действием, и могут найти применение в медицине.
Целью изобретения является создание способа получения новых производных оксазолидинона-2, обладаюп х более высокой антибактериальной активностью в ряду соединений указанного класса.
Пример 1. Получение (1)- N- 3-(2,3-дигидро-1-оксо-1Н-инден-5ил)- :-оксооксазолидин-5-илметил -аце- тамида.
К раствору окиси хрома (VI) (3,58 г, 35,8 ммоль) в уксусной кис-, лоте (35 мл) и воде (8,75 мл) добавляют (l)(2,3-дигидро-1Н-инцен
см
5-ил)-2-оксооксазолидин-5-илметил -- ацетамида (7 г, 25,5 ммоль) в уксусной кислоте (35 мл) и уксусном ангидриде (10,6 мл). Смесь оставляют при перемешивании при комнатной TeNfflepa- туре на ночь и затем три раза экстрагируют хлористым метиленом после добавления воды. Объединенный органический слой промывают насьщенным вод- ным раствором бикарбоната натрия, рассолом и сушат (MgSO). Удаление растворителя дает неочищенный продукт, после очистки которого экспрессхроматографией на колонке пгхпучают 2,55 г (35%) (1)(2,3-дигидр&- 1-оке 0-1 Н-инден-5-ил)-2-оксс)окса золи дин-5-илметил -ацетамида в виде белого твердого вещества, т.пл. 163 - 165 С.
ИК-спектр (СНС1,): 1759, 699. 1608
ЯМР-спектр (СРСЦ): 7,73 (д , 1Н), 7,67 (с., 1Н), 7,50 (д., 1К) , 6,43 (ишр.с., 1Н), А,83 (м,, 1Н), 4,13 (т., 1Н), 3,88 (дд., 1Н) , 3,70 (т., 2Н), 3,13 (т., 2Н), 2,70 (т., 2Н), 2,03 (с., ЗН) .
Масс-спектр m/Z: 288, 1116 (М),
CisH.,
288, 1 10;
).
вычислено для
D/V -44° (с 1
Пример 2. Получение (1)-N- З-(2,3-дигидро-1-Г1ЩРОКСИ-1H-индeн- 5-ил)-2-oкcooкcaзoлидин-5-илмeтш J- aцeтaмидa .
К раствору (1)(2,3-дигидро- 1-оксо-1Н-инден-5-ил)-2-оксооксазо- лидин-5-илметил -а11етамида ((1,5 г, 1,73 ммоль) в этаноле (10 мл) и тет- рагидрофуране (2 мл) добавляют бор- гидрид натрия (265 мг, 6,94 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре 3 ч до прекращения peaKJjjin 10%-ной хлористоводородной кислотой. Этанол удаляют, остаток разбавляют 10%-ной хлористоводородной кислотой и экстрагируют 3 раза горячим хлороформом. Объединенный хлороформнЕ й слой промывают рассолом и сушат (). Удаление растворителя дае |неочишенный продукт ,после очистки которого экспресс-хроматографией нй колонке получают 385 мг (7 /7о) (1)(2,3 дигидро-1-гидрокси-1Н-инден-5-ил)-2- оксооксазолидин-5-илметил -ацетам1ща в виде белого твердого вещества, т.пл. 158-159°С.
ИК-спектр (нуйол): 3286, 1737,
1653 .
5
0
5
35
40
ЯМР-гпектр (DMCO - d) S
(шир.с., 1Н), 7,40 (с., (с., 2Н), 5,22 («мр.с,
8,27
НО, 7,33 1Н), 5,02
(тф.с.,) 1Н), 4,70 (м., 1Н), 4,10
1Н), 3,40 (м., 2,72 (м., 1Н), (с., ЗН), 1,77
(т.
1К),3,73(т.,
2Н), 2,90(м.,1Н),
2,33 (м.,1Н),1,83 (м., 1Н).
45
50
Масс-спектр m/Z: 290, 1270 (М), вьнислено для C,HigNiO, 290, 1267; о( -19°(, СКзОН).
Г р и м е р 3. Получение (1)-N- Г3-(1,2 -дигидро-1 -(4-метил-1-пипера- зики;1п;эдно)-1Н-инден-5-ил)-2-оксо- оксазолидик-5-илметилЗ-ацетамида. Смесь 1}-И- з-(2,3-дигндро-1- оксо 1Н-и11ден-5-ил)-2-оксооксазопи- дг;ч-5-илметил -ацетамида (0,2 г, 0,69 ммачь) и 1-ами11о-4-метилпипера- зин,- (120 мг, 1,04 мм шь) в диокса- не (5 №i), содержащем эфират трифто- риг,а бора (0,05 мл) и молекулярные сита 4 X, нагревают с обратным холодильником в течение Полусуток (оставляют на ночь). Растворитель удаляют, остаток хроматографируют и пг лучают 127 мг (48%) целевого соединения, т.пл. свьпше 200 С (разлагается) .ЯМР-спектр (DMCO-dg) i : 8,27 (лгар.с., 1Н), 7,67-7,50 (м., ЗН) , 4,73 (шир.с., 1Н), 4,13 (т., 1Н), 3,77 (т., 14), 3,40 (м., 2Н), 3,00 (м.. 2Н), 2,80 (м., 6Н), 2,46 (шир.с. 4Н), 2,18 (с., ЗН), 1,83 (с., ЗН).
Масс-спектр m/Z: 385, 2107 (К) , вычислено для Cj H yNijOj, 385, 2114. Дозированные формы. Антибактериальные соединения согласно предлагаемому способу могут быть введены любыми способами, обес- печиваю дими контакт активного ингредиента с местом действия антибакте- риальяого агента в организме млекопи- таю)и,его. Они могут быть введены любыми известными средствами, пригодными для использования в сочетании с меликаментами или как отдельные терапевтические средства, или в комби- с другими лекарственными средствами. Они могут быть введены одни, но обычно вводятся с фармацевтическим носителем, выбранным в зависимости от предстоящего пути введения и уста- 53 новившейся фармадевтической практики.
Вводимая доза изменяется в зависимости от таких факторов как фарма- кодинамические характеристики конкрет5
кого агента, способа и пути его введения; возраста, состояния здоровья и веса реципиента; природы и распространенности симптомов; вида паралле.п ного лечения, частоты лечения и желаемого эффекта. Обычно дневная доза активного ингредиента может составлять от 5 до 20 мг/кг массы тела
Если используют более сильнь е предлагаемые соединения, то дневная догза составляет 5-15 мг/кг, предпочтительно 5-7,5 мг/кг, введенная дробными пероральнымн дозлми 2-4 раза в день или в длительно осгобожда- ющей лекарство форме, и является эффективной для достижения желаемых результатов. Эти лекарства могут быть также введены парентерально.
Предпочтительные терапевтические уровни должны быть достигнуты при пероральном введении 5-2;; мг/кг, даваемые дробными дозами по 2-4 раза в день. Дозировка может быть увеличена при тяжелых или опасных для жизни инфекциях.
Дозированные формы (композигщи), пригодные для внутреннего введения, содержат примерно 1,0 - 500 мг активного ингредиента в единице. В этих фармацевтических композициях активный ингредиент обычно присутствует в количестве 0,5-95 мае.% от общей массы композиции.
Активньй ингредиент может быть введен перорально в твердых дозированных формах, таких как капсулы, таблетки, или порошки, или в дозированных жидких формах, таких как эликсиры, сиропы и суспензии. Он может быть также введен парентерально в стерильных жидких дозированных формах.
Желатиновые капсулы содержат активный ингредиент и порошкообразные носители, такие как лактоза, сахароза, маннит, крахмал, производные целлюлозы, стеарат магния, стеариновая кислота и тому подобные. Аналогичные разбавители могут быть использованы для получения прессованных таблеток. Как таблетки, так и капсулы могут быть приготовлены как постоянно освобождающие лекарство продукты для обеспечения непрерывного поступления лекарства в организм в течение нескольких часов. Прессованные таблетки могут быть покрыты сахаром или пленкой для маскировки всякого
10
20
Ь5186
неприятного вкуса и зара1ты таблТткгГ от воздействия атмосферных факторов или покрыты энтеросолюбильной оболоч- кой для избирательного разложения лекарственной формы в желудочно-кишечном тракте.
Жидкие дозированные формы для перорального ведения могут содержать красящие и корригирующие вещества для лучшего восприятия больными .
В общем, вода, подходящее масло, солевоГ; рлсгвор, водная декстроза 15 (глюкоза) и родственные растворы Сахаров и гликоли, такие как пропи- ленгликоль или полиэтиленгликоли, являются подходящими носителями для парентеральных растворов. Растворы для парентерального введения пред- почтителы- о содержат водорастворимую соль активного ингредиента, подходящие стабилизирующие средства и, если необходимо, буферные вещества. Анти- 25 оксиданты, такие как бисульфат натрия, сульфит натрия или аскорбиновая кислота либо в отдельности или в сочетании быть подходящими стабилизирующими веществами. Используются также лимонная кислота и натриевая соль этилендиаминтетрауксус- ной кислоты. В дополнение парентеральные рас7воры могут также содержать консерванты, такие как хлорис- Thrfi бензальконий, метил- или пропил- парабен и хлорбутанол. Капсулы.
Большое число отдельных капсул готовят запштнением стандартных, состоярих из 2 ч. желатиновых капсул, каждая из которых содержит, мг: порошкообразньп1 активный ингредиент 75; лактоза 150; тальк 24; стеарат магния 6.
Мягкие желатиновые капсулы. Смесь активного ингредиента в соевом масле готовят и инъецируют с помощью поршневого насоса в желатин для получения желатиновых капсул, содержащих 75 мг активного ингредиента. Капсулы промывают и сущат. Таблетки.
Большое число таблеток готовят традиционныьо способами так, чтобы дозированная единица содержала, мг: активный ингредиент 75; коллоидная двуокись кремния 0,2; стеарат магния 5; микрокристаллическая целлюпоза 250; кукурузный крахмал 11; лактоза
30
5
0
5
0
5
98,8. Могут быт1, нанесены подходящие покрытия для улу1|шения вкуса или продления абсорбщ и,
Инъеи 1руемые преплряты.
Парентеральная компози1счя, пригодная для введения инъек1щей, готовитс переме1Ш1ванием 1,5 мас.% активного ингредиента в 10% по объему пропилен гликоля и воды. Раствор делают изотоническим с помощьн) х.аористого натри и стерилизуют.
Суспензии.
Водные суспеняии готовят для пе- рорального вве,,ения так, чтобы каждые 5 мл содержали, мг: тонкодисперсные активные ингредиенты /5; натрийкарбоксиметилцеллкшоза 20Г:; бензоат натрия 5; раствор сорбита по фармакопее CLIiA I г; ванилин 0,025 мп.
Минимальные ингибирук)ПП1е концснт- ра1Ц1и in vitro при мяьфоразведении микроорганизмов в жидкой среде, приведены в табл . 1 .
Соединения, получаемые по предлагаемому способу, яатяются биологически активными против грампачожи- тельных eaicTepnA, включая некото1)ые резистентные к антибиотикам штаммы стафилококков и стрептококков. Эти соединения потенциально полезны для лечения бактериальных инфекзщй как у человека, так и у животных, вклю чая заболевания дыхательной, желудочно-кишечной, мочеполовой систем, крови, интерстиш1альной жидкости и мягких тканей.
Из табл.1 следует, что соединения формулы (I) проявляют in vitro антибактериальное действие. Использовали стандартные методы разведения куль- туральных сред для испытаний чувствительности бактерий, растущих аэробно с применением тощкой среды Мюлле- ра-Хинтона для определения 24-часовых минимальных ингибирующих концентраций для испытываемых штаммов Staphy lococcus aureus и Escherichia coli.
Активность соединений in vivo против Staphy1ococcus aureus в острой летальной М1,дели на мышах обобщена и предстаатена в табл.2.
Определение in vivo активности проводили на мьш1ах, которым инъекциями прививали внутрибрюшинно культуры инфекшюнньгх микроорганизмов, разведенные для получения 100%-ной
0
5
0
5
0
5
0
5
сме11тности кoнтpoл.ныx животных в течение Г 4 ч. Кул1)Тура S. aureus, ис- 1 ольчог)анная для заражения чверьков, Пыла разяе/1ена до Т11ебуемой бакте- риал(,ной плотности с использованием З/ -ногс водного слизистого секрета желу; .ка свиньи. Соединения растворяли или суспендировали в 0,25%-ном водном метоцеле (Methocel®: окси- пропилметилцеллюлоза . .5 премиум фирма Дау кемикш кг)мпани) для пе- рсзр.ип.ного нзедения или в стерильной лис;тиллированной воде, содержащей Ь% л.иметилг упьфоксида для подкожного введения, Мьпии получали дозу через 1 ч и через 4 ч после заражения. Смер гность регист11ировали ежедневно в точение семи дней тксперимента после чаражения. Количество вьокиваний в обработанной группе на седьмой день после заражения использовали в расчетах 50%-ной эффективной дозы , т.е. дозы соединения, которая lai DiiuaeT 50% мьпией от гибели.
В табл.1 и 2 для сопоставительного анализа актибактериальной активности приведены данные минимальных ингибирующих концентраций и ЭД, для (1)(4-(1-океопропил)-фе- пил)-2-оксо-5-оксазолидинметил -аце- тамида (соединение 1) и (D-N-p- (4-( 1-гидроксипропил) -1 1енил-2-оксо- 5-оксазолидинметил -aцeтa fl дa (сое- дине1 Ие 2) - ближа Ш1х структу1-)ных аналогов соединений по предлагаемому способу. Соединение по примеру 1 оказывается более эф(})ективным, чем соединение 1, в испытании in vivo, а сое -динение по примеру 2 более эффективно, чем соединение 2, в испытании как in vitro, так и in vivo.
Формула изобретения
Способ получения производных ок- сазолидинона-2 формулы
Чо
50
О
CH,
3
в виде 1-изомеров,
г де R - атом водород; .;
R, - г vдpoкcигруппа или R, и вместе кислород или группа
М-м(Ы-СНз ,
Rj - С -С4-алкил, отличающийся соединение формулы
тем, что
О CH -NHC-Rj
в виде 1-изомера,
где R имеет вышеуказанные значения,
подвергают взаимодействию с окисью
хрома (VI) в смеси уксусной кислоты и уксусного ангидрида и вццеляют це
и R вместе
левой продукт, где R образуют кислород, или в случае необходимости его обрабатывают боргид- ридом щелочного металла с получением целевого продукта, где R - атом водорода и Rjt - гидроксигруппа или 1- амино-4-метш1пиперазином в кипящем с обратным холодильником растворитег ле с получением целевого продукта, где R1 и R - вместе группа
N-NQN-CH3 
Изобретение относится к гетероциклическим соединениям и, в частности, к получению производных оксазолидинона-2 формулы I @ в виде L-изомеров, где R1 - H и R2 - OH или R1+R2 - O или группа формулы II : =N-N @ N-CH3
и R3 - C1-C4-алкил, которые обладают антибактериальным действием. Цель изобретения - разработка способа получения указанных соединений. Получение ведут реакцией соединения формулы I в виде L-изомера, где R1 и R2 - H, а R3 имеет указанное значение, с окисью хрома (6+) в смеси уксусной кислоты и уксусного ангидрида и выделяют целевой продукт, где R1+R2 - O. В случае необходимости его обрабатывают боргидридом щелочного металла с получением целевого продукта, где R1 - H
R2 - гидроксигруппа, или 1-амино-4-метилпиперазином в кипящем с обратным холодильником растворителе с получением целевого продукта, где R1+R2 вместе группа формулы II. 2 табл.
-СИХшАс
Таблица 1
128
32
128
| Способ получения 3-(4-замещенный фенил)-5-ациламидометилоксазолидинонов-2 | 1985 |
|
SU1528317A3 |
| Способ восстановления хромовой кислоты, в частности для получения хромовых квасцов | 1921 |
|
SU7A1 |
