Способ получения гликопептидов глицирризиновой кислоты Советский патент 1991 года по МПК C07J53/00 C07J63/00 

а ъа ел

00 00 ГС

Изобретение касается химии три- терпеноидных гликоэндов, в частности получения гликопептидов глицирризиновой кислоты общей ф-лы сю/в С10 q он но C(0)R где R a) L-Val (0-СНЭ); б)

Изобретение относится к химии тритерпеноидных гликозидов и касается усовершенствованного способа получения гликопептидов глицирризиновой кислоты общей формулы

(1)

где R a) L-Val (OMe);

б)L-Val(O-rpeT-Bu);

в)Il-L-Leu(OMe);

г)L-Ilu(OMe)2,5 обладающих нммуномодулирующей активностью.

Цель изобретения - повышение выхода соединений общей формулы (I).

Пример 1. 1-0-(3|},20f5)-U,30рди-оксо-ЗО-дезокси-30-(N-L-валина ме- ггиловый эфир)-олеан-12-ен-3-шГ -2-0- (- fi-D-6-оксо-б-дезокси-б-(N-L-валина метиловый эфир)-глюкопиранозилЗ-«6-В- -6-оксо-6-дезокси-6-(N-L-валина мети- ловый эфир)-глю«опиранозид (la).

К раствору 1,64 г глицирризиновой кислоты в 50 мл сухого ТГФ при 0-5°С прибавляют при перемешивании 1,15 г (10 ммоль) N-гидроксисукцинимида2

(HOSu) и 1,3 г (6 ммоль) N,N -flHUHKno- гексилкарбодиимида (ДЦКГ), перемешивают при этой температуре 3 ч, а затем 6 ч при комнатной температуре и выдерживают смесь в течение ночи в холо- дильнике (4-8°С). Отфильтровывают осадок дициклогексилмочевины и к охлажденному фильтрату при 0-5 С прибавляют 0,68 г (b ммоль) гидрохлорида метилового эфира L-валина и 1,0 мл (9,8 ммоль) перегнанного триэтилами- на. Перемешивают реакционную смесь 1 ч при этой температуре и 24 ч при комнатной температуре. Растворитель удаляют в вакууме, остаток растворяют в перегнанном хлористом метилене (200 мл), промывают раствор 5%-ной НС1, водой, 5%-ной NaHC03, водой и сушат над MgSO. После упаривания растворителя в вакууме получают 1,6 г (75%) гликопептида (la), гомогенного по данным ТСХ. Для получения аналитически чистого образца небольшую порцию продукта кристаллизуют из ацетона- гексана.

П р и м е р 2. ,)-11,30- -ди-оксо-30-дезокси-30-(N-L-валина третоутиловый эфир)-олеан-12-ен-З- -шГ}-2-0- А-1)-6-оксо-6-дезокси-6- -(N-L-валина третбутиловый эфир)-глю- копиранозил -о -О-б-оксо-б-дезокси-б- -(N-L-валина третбутиловый эфир)-глю- копиранозид (16).

К раствору 1,64 г (2 ммоль) гли- цирриэиновой кислоты в 50 мл сухого диоксана при 0-5°С прибавляют 1,2 г (310,4 ммоль) HOSu и 1,4 г (6,4 ммоль) ДЦКГ, перемешивают пр„ этой температуре 3 ч и 6 ч при комнатной температуре, выдерживают смесь в течение ночи при4 -8°Св холодильнике,отфильтровывают осадок дициклогексилмочевины, фильтрат охлаждают до 0-5°С и прибавляют к нему 1,47 г (7 ммоль) гидрохлорида трет-бутилового эфира L-валина, 1,1 мл (10,8 ммоль) перегнанного триэтиламина, перемешивают при охлаждении 1 ч и выдерживают 24 ч при комнатной температуре„

После обработки смеси по примеру 1 получают 1,8 г (80%) гликопептида (16), гомогенного по ТСХ.

ПримерЗ. 1-0-(3p,2Gf)-11,30- -диоксо-ЗО-дезокси-ЗО- -глицил -лей- цина метиловый эфир)-олеак-.1 2--ен-3- -nn -2-0- p -D-6-oKco-6-fle30KCH-6-(N- -глицил -лейцина метиловый эфир)-глю- копиракозил -ixi-D-6-оксо-б-дезокси-б- -(Ы-гликоцил -лейцина метиловый эфир) -глюкопиракозид (1в).

К раствору 1,64 г (2 ммоль) глицирризиновой кислоты в 50 мл сухого тетрагидрофурана при 0-5°С прибавляют 1,2 г (10,4 ммоль) HOSu и 4,3 г (6 ммоль) ДЦГК, перемешивают при этой температуре 3 ч и при комнатной температуре 6 ч, выдерживают смесь в холодильнике при 4-8°С в течение ночи, отфильтровывают осадок дициклогексилмочевины, фильтрат охлаждают до 0-5°С и прибавляют к нему 0,90 г (6,5 ммоль) гидрохлорида метилового эфира глицил-Т лейцина, а затем 1,0 мл (9,8 ммоль) перегнанного триэтиламина, перемешивают при охлаждении 1 ч и выдерживают при комнатной температуре 24 ч. После обработки смеси по примеру 1 получают 2,5 г (96%) гликопептида (1в). Для получения аналитически чистого образца небольшую порцию продукта кристаллизуют из метанола-эфира.

П р и м е р 4. 1-0-(3fl,20/3)-11,30 -диокси-ЗО-дезокси-ЗО- -Ь-глутамино- вой кислоты диметиловый эфир)-олеан- -2-ен-3-ил -2-0-Ј|3 -lJ-6-оксо-б-дезок- си-6- -1 -глутаминовой кислоты диметиловый эфир)-глюкопиранозигГ -оЈ-0-6- -oKco-6-fle3OKCH-6-(N-L-rnyraMHHOBou кислоты диметиловый эфир)-глюкопира- нозид (1г).

К раствору 1,64 г (2 ммоль) глицирризиновой кислоты в 50 мл сухого тетрагидрофурана при 0-5°С прибавляют 1,15 г (10 ммоль) N-гидроксисукцинимида и 1,3 г (6 ммоль) N,N HUH uioreK- сил-карбоднимида, перемешивают при

этой температуре 3 ч, 6 ч при комнатной температуре и выдерживают в течение 12 ч в холодильнике при 4-8°С. Отфильтровывают осадок дициклогексил- мочевины и к фильтрату, охлажденному до 0-5°С, прибавляют при перемешивании 1,4 г (6,5 ммоль) гидрохлорида дн- метилового эфира L-глутаминовой кислоты, 1,1 мл (10,8 ммоль) триэтшъамина и перемешивают при комнатной температуре 24 ч. После обработки смеси аналогично примеру 1 получают 2,0 г (76,9%) аморфного гликопептида (1г).

В таблице приведены данные полученных соединений.

Таким образом, предлагаемый способ позволяет увеличить выход целевых продуктов с 74-79 до 75-86%.

Формула изобретения

Способ получения гликопептидов гли- цирризиновой кислоты общей формулы

v ,C(0)R О

C(0)R

fr0

Тн н

где R a) L-Val(OMe);

б) Ь-7а1(О-трет-Ви); в) Il-L-Leu(OMe);

г) L-Ilu(OMe), ;

на основе глицирризиновой кислоты через стадию конденсации с. гидрохлоридами низших алкиловых эфиров аминокислот в присутствии триэтиламина и

N,N;-дициклогексилкарбодиимида, о т- личающийся тем, что, с целью повышения выхода, глицирризиновую кислоту подвергают обработке N-гидрокси- сукцинимндом в присутствии Ы,М -дициклогексилкарбодиимида в среде сухого тетрагидрофурана или дноксана с последовательным выдерживанием реакционной массы при температуре 0-5°С Зч, комнатной 6 ч, 12 ч с последующим взаимодействием образовавшегося три- соксисукцинимидного эфира с гидрохлоридами метиловых или трет-бутиловых зфиров аминокислот или пипептидов формул НСЬН2Ы- Ц, где

К, -СН-СН(СНз)2, -(JH-CH(CH3h СООМеCOO- трет-Bu

30СООМе

-СНгСОЫНСНСН2СН(СН3)г

в присутствии триэтиламина, при 0-5дС и выдерживанием реакционной массы при 35 комнатной температуре 24 ч.

1880 168-1/0

86 163-167

Ir77 1J3-106+32(.C-0,06) 0,77 250,5

(4:1) (3,95)

+29° (c-0,04)

0,50 (3,J2) V/-.1)

+22°(00,1) 0,57 250(3,88) (5:1)

+32(.C-0,06) 0,77 250,5

(4:1) (3,95)

1 7JO(COOMe)

1600 (c -0)

1520(CONH)

1220(C-0-C)

3600-320059,55 8,85 3,47 C-.,, 59,58 8,55 3,33

(ОЯ.ИН)

1740(СОО-трвтBu),

1665()

1540(CONH)

1220(C-OC)

3600-3200

(OH.NH)

1740(СООМв)

t640()

1550(CONH)

1220(C-0-C)

3650-3200

(OH.NH)

1740(СООМе)

1660()

1540(COMU)

1210(C-0-C)

59,98 7,45 5,77 С6,Н,И NS0M 60,23 8,06 6,19

58,30 7,81 3,08 58,48 7,35 3,25

a м

Ul

ao oo

N3

00