где R - водород, низший олкил, низший алкокси, низший алкилтио, низший алкилсульфе нил или низший алкилсульфо - V НИЛ; Rg - водород или низший алкил; 2,3-дигидро-4н-1,2,4-триазол-4-ил общей формулы где X - к ислород или сера; R(j - водород или низший алкил; R,Q - низший алкил; 1Н-1,2, 3,4-тетразол-1-ил; i или Y находится в положении 2 ил фенильного радикаша и озна , . чает 1Н-имидазол-1-ил, или их кислотно-аддитивных солей, в йиде смеси или отдельных стереоиз меров, i Соединения формулы I обладают би логической активностью и могут найт применение в медицине. Известен способ получения производ ных 1,3-диоксолан-2-ил-метилимид золов общей формулы . , АгНХ.(Н2)л фенил, МОНО-, ди- или три где Аг галогензамещенный фенил, низший алкилфенил или низ ший алкоксифенил; фенил, замещенный фенил, содержащий 1-3 заместител из группы галоген, низши алкил, низший алкоксил, циан, фенил и бензил; наф тил или галогеннафтил; кислород, сера или метилен ; ОД, -. -- - ... .или их кислотно-аддитивных солей, в виде смеси или отдельных стерёоизомеров, рбладающих противомикробной аКтивностью, заключающийся в том, ч :натриевую соль имидазола подверга|ют взаимодействию с соединением общ формулы . , W-CKj , Аг-1хСН2)лгде W - галоген, тозилат; Аг, Аг п и Х имеют вышеуказа --ные значения, в среде диV ме лформамида в присутств йодйда йатрия при повыц1енн температуре 1.
,.i, Целью изобретения является расшиение арсенала соединений, которые могут найти применение в медицине в качестве биологически активных веществ, Эта цель достигается настоящим способом получения соединений форму;Лы I, который Заключается в том, что соединение общей формулы -Л , ;где Ц и Аг имеют вышеуказанные знаi . чения; W - галоген, метилсульфонилокси или 4-метилфенилсульфонилокси подвергают взаимодействию с соединением общей формулы НО- / где Y имеет вы1Леуказанные значения, в среде инерт ного органического растворителя при повышенной температуре и конечный .продукт выделяют в свободном виде или в виде кислотно-аддитивной, соли, в виде смеси или отдельных стереоизомеров. Процесс проводят предпочтительно в присутствии основания, например карбоната натрия, при ,00-130°С. В Качестве растворителей используют диметилфорнамид, пиридин, диметилсульфоксид, Пример. Смесь 1,8 ч. 4-(1Н-имиДазол-1-ил)-фенола с 4,2 ч, цис-2-(2,4-дихлорфенил)-2-(1Н-имидазол-1-илметил)-1,3-ди6ксолан-4рилметилметансульфоната, Й ч. карбоната калия и 68 ч. Ы,К-диметилформамидаперемешивают в течение . |Ночи при 100°С, охлаждают и выливают в воду. Полученный продукт дважды -экстрагируют бензолом. Объединенные Экстракты Дважды промывают водой, сушат, фильтруют и выпаривают. Ос- ; таток превращают в нитрат в 2-пропане, отфильтровывают и кристаллизуют из этанола с получением 3,5 ч. (59%) (2,4-дихлорфенил)-2-{1Н-имядазол-1-илметил)-1,3-дноксолан 4-илметокси -фенил -1Н-имидазолнитрата, т.пл. 191,1°С. ; -Пример 2. По аналогии с примере 1, используя эквивалентные к6личес ва соответствующих исходных ;материалов в виде свободных оснований или в форме кислый аддуктов, после реакций свободных-оснрваний с соот йётствующими кислотйми получают цис-1- 2-(2,4-дихлорфенил) -(1Н-пиррол-1-ил)-Леноксиметил -1,3-диоксолан-2-нлметил j-1Н-имидазол, . т.пл. 14 9,8° С;. цис-1- 4- 2-(2,4-ДИхлорфенил)-2-(1П-имидазол-1-илметил)-1,3-диоксо лан-4-илметокси -фенилj-lH-пиразол, т.пл. 135,6°.С, и цис-1- (2,4-дихлорфенил)-2-(1Н-имидазол-1-илметил)-1,3-диоксолан-4-илметокси -фенил}-1Н 1,2,4--триазол, т.пл. 140,1°С. I Пример З.В перемешиваемую суспензию 1,6 ч. 78%-ной дисперсии гидрида натрия в 200 ч. диметилсульфоксида и 45 ч. бензола добавляют 7,6 ч. 4-.(1Н-имидазОл-1-ил)-фе нола и перемешивают 1 ч при 50°С. Добавляют 16,8 ч. цис-2-(2,4-дихлорфенйл)-2-(1Н-имидазол-1-илметил -1,З-диоксолан-4-илметилметансульФоната, перемешивают б ч при 100 С, охлаждают, выливают в воду и продукт экстрагируют бензолом. Экстракт сушат, фильтруют и выпаривают. Остато растирают в порошок в 4-метил-2-пен таноне. Полученный продукт отфильтровывают и кристаллизуют из 4-метил -2-пентанона с получением 14,7 ч. (78%) цис-1-|4- 2-(2,4-дихлорфенил) -2-{1Н-имидазол-1-илметил)-1,3-дИ оксолан-4-илметокси -фенил}-1Н-имидазола, т.пл. 142,9°С. I Пример 4. Как в Примере 3, получают цис-1- 4- 2- (2,4-дихлорфенил)-2-(1К-имидазол-1-илметил)-1,З-диоксолан-4-илметокси -фенил -2-метил-1Н-ймидазолдинитрат, т.пл. 183,9°С, реакцией 4-(2-метил -1Н-имидазол-1-ил)-фенолмоногидробромида с цис-2-(2,4-дихлорфенил)-2-(1Н-ИМИДазол-1-йлметил)-1,3-диоксолан-4-илметилметансульфонатом, а также (2-(2,4-дихлорфенил) -2- {1Н-имидазол-1-и-лметил}-1,3-диоксолан-4-илметокси -фенил5-2-этил-1Н-имидазо 1Этандитиоат (1:2) , т.пл. 185,6°С, реакцией последнего из предыдущих исходных реагентов с 4-(2-этил-1Н-имидазол-1-ил)-фенолом. Пример 5. Аналогично примеру 1 получают цис-изомеры соединений общей формулы
кислые аддукты, представленные
и их
,в таблице.
3(Нз)з
192,
. Г I
У
кЧ
(((Нз)з
1 СНз
196,2
2нсе
NA
Продолжение таблицы,
Продолжение таблицы
.HNO
162,1
HNO.
162,3
137,8
148,6
143,7
166,6
192,1
152,2
Основание
160,1
К
: &-СНЗ (iH -Cftj
- {HN03
161,4
V J 6--Й112- Нз
-Tf
.Оси OB аSOjCHj ™«
123,5 I
-Л
HNO,
хЧ 187,3
сн.
НС
209,9
Пример 6, Аналогично примеЬУ 4 получают
цис- или транс-1- 4- 2-{3-хлорфе
0 нил)-2-(1Н-имидазол-1-илметил)-1,3-диоксолан-4-илметокси -фенилJ -1H-имидазолэтандиоат (1:2), т,пл. 175,8°С;
цис-1- 4- 2-(1Н-имидаэол-1-илметил)-2-(4-метоксифенил)-1,3-диоксопан-4-илметокси -фенил5 1Н-имидаэол, т.пл. 120,4°С; .
цис-1 3- 2-(2,4-дихлорфвнил)-2-{1Н-имидазол-1-илметил)-1,3-диоксолан-4-илметокси -фенил|-1Н-имидазолэтандйоат (1:2), т.пл. 132, и
цис-1- 2- 2-(2,4-дихлорфенил)-2- (1Н-имидазол 1-илмвтил)&1,3-диоксолан-4-илмбтокси -фенил -1Н-имидазолэтандиоат (1:2), т.пл. 172,.
Пример 7. В перемешиваемую смесь 3,2 ч. 4-(1Н-имидазол-1-ил)-фенола и 100 ч, диметилсульфоксида добавляют 0,7 ч. 76,5%-ной дисперсии гидрида натрия, перемешивают 30 мин при комнатной температуре, добавляют 8,2 ч. (2,4-дихлорфенил)-2-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметил)-1,З-диоксолан-4-илметил -метансульфоната и перемешивают еще 3 ч при 130°С. Реакционную смесь охлаждают, выливают в воду и полученный продукт экстрагируют дихлорметаном. Экстракт промывают водой, сушат, фильтруют и выпаривают. Остаток хроматографи0руют на колонке с силикагелем, элюируя смесью трихлорметан-метанол (97:3 по объему). Чистые фракции выпаривают, остаток кристаллизуют из 4-метил-2-пентанона, сушат и получают 4,4 ч, цис-1-j2-{2,4-дихлорфе5
-нил)(1Н-имидазол-1-ил)-феноксиметйл -1, 3-диоксолан-2-илметил} -1Н-1,2,4-триазола, т.пл. 128,,
Пример 8. Аналогично примеру 7 получают
цис-1-J 2-(2,4-дихлорфенил)(метилтио)-1Н-имидаэол-1-ил -феноксиметил -1,З-диоксолан-2-илметкп -1Н-1,2,4-триазол, т.пл, 185,6°С;
ЦИС-4-- 4- 2- (2,4-дихлорфенил) -2-(1Н-1,2,4-триазол-1-илметйл)-1,3-диоксолан-4-илмётокси -фенил -3-(метилтио)-4Н-1,2,4-триазол, т.пл. 184,7°С, и
цис-1- 2-(2,4-дихлорфенил)-4-J4- 2-(этилтио)-1Н-имидазол-1-ил -феноксиметил - / З-диоксолан-2-тилметил53-1Н-1,2,4-триазолдинитрат, т.пл. 149,6-150,8°С. , ; П р и м е р 9. Подобно примеру получают
цйс-1- 2-(2,4-дихлорфенил).-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)-феноксиметил -1,З-диоксолан-2-илметил -1Н-1,2,4-триазол, т.пл. 148,. Формула изобретения
,
7
йЩ АГ п.
ГД8 Q-CH или N; Аг-моно- или дигалогензамещенный фенил, низший алкоксифенил; Y находится в положении; 4 фенильного радикала и означает 1Н-г1иррол-1-ил; 1Н-пиразол-1-ил общей формулы.
-V
и
Ьде R и R - водород, низший алк Ь1ли фенил; 1Н-имидазол-1-ил общей формулы
У
где R3 - водород, низший алкил, фе.нИл, низший алкилтио или низший алкилсульфонил, R4 - водород, низший алкил или фениЛ; 1Н-1,2,4-триазол-1-ил общей формулы
..
. -TJ
Кб
где R - водород, низший I .Rfc - водород, низший
или фенил;
4Н-1,2,4-триазол-4-ил формулы
гМ
V-N «
10
где R - водород, ййЗший алкил, низ ший алкокси, низший алкилтио, низший алкилсульфенил или низший алкилсульфонил; R - водород или низший алкил; 2,3-дигидро-4Н-1,2,4-триазол- 4 -ил общей формулы
5:
К
20
; ,
где X - кислород.или сера; : R -.водород или НИЗШИЙ алкил;
30 |солей в виде смейи или отдельных ;стареоизомеров, о т ли ч а и щ и й:с я тем, что соединение общей формулы
35
40
CH,W;
где Q и АГ имеют вышеуказанные значения; .
45 : W - , метилсульфонилокси :или 4-метилфенилсульфонил6кси, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы
50
где У имеет вйшёукЗванные значения, в среде инертного органического раст5ворителя при повышенной температуре И конечный продукт выделяют в сво:бодном виде или в виде кислотноаддитивной соли и в виде смеси или отдельйых стерериэбмеров.
.2. Способ по п.1, о т л и0чающийся тем, что процесс проводят при. lbO 130°C.
Приоритет по йризнакам: I 31.01.77 при Q-CHг АГ и Y, нахолящиеся в полсжении 4 фенильного
11 70302012
радйКала, имеют значет ия, указанныеимеют значения, указанные в формуле
в формуле изобретенияJизобретения.
21,11.77 при Q-CH Аг имеет зна-, -v
чения, указанные в формуле изобре- Источники информации,
тения; Y находится в положении 2принятые во внимание при экспертизе
или 3 фенильного радикала и означа-5 Патент CLIA № 3936470,
ет 1Н- мидазол-1-ил при Q-N; Аг и Yкл. 2 с 07 D 233/60, 1976.
