Способ получения 5-арилалкил-4-алкокси-2(5Н)фуранонов Советский патент 1991 года по МПК C07D307/56 A61K31/34 

Изобретение относится к способу олучения 5-арилалкил-4-алкокси-2(5Н) уранонов, в которых атомы кислорода С-5 и С-{ соответственно друг другу с занимают трео-полокенне.

Эти соединения обладают противо- удорожной и противоэпилептической активностью. Подобные соединения, где томы кислорода С-5 и С-рбсоответст- 10 венно друг другу занимают эритро-по- ожение, не являются в сравнимых дозировках эффективными.

Цель изобретения - повышение сеективности процесса относительно 15 трео-энантиомеров (&Ж, 5S и &S, 5R) расширение ассортимента целевых продуктов.

Способ иллюстрируется примерами, где приняты следующие сокращения: 20

scbmp тотка плавления (нескорректированная)

Кр - точка кипения (нескорректированная) ;

(Z) - разложение.25

Температуры указаны в градусах Цельсия.

Давления указаны в ,бар (мбар), причем 1 бар (мбар)10г (102) Па.

300 и 75,46 МГц- 3С спект-3о -ры ядерного резонанса снимали на спектрометре ядерного магнитного резонанса WH300 фирмы Брукнер. В качестве растворителя применяли диметил- сульфоксид-Dg(DMSO-D6).35

Химические смещения & указаны относительно сигнала тетраметилсилана (внутренний эталон).,

Пример 1. Этил-3-метохси-2(Е) бутеноат.40

Смесь из 520 г (4 коль) этилацето- ацетата, 400 мл метанола и 2 мл 36%-ной соляной кислоты (или 1 мл кон- центрированной серной кислрты) нагревают до 50°С. При перемешивании эака- дз пыватот 425 г (4 моль) триметилортофор- миата таким образом, чтобы смесь поддерживалась при температуре около 50°С. Затем отгоняют образовавшийся метилформиат и избыточный метанол и остаток разделяют на фракции через колонку Вигре. При 184 - 186°С перегоняют 548 г (3,.8 моль) чистого этил- З-метокси-2(Е)-бутеноата.

Выход 95%.55

П р и м е р 2. Этил-3-этокси 2(Е)- бутеноат J

Получение аналогично примеру 1 превращением этилацетоацетата с тпи

этилоргоформиатом в этаноле с соляной кислотой в качестве катализатора.

Выход 84,51. Кр. 191-195°С; .

П р и м е р 3. Метил-3-метокси- 2(Е)-пентеноат.

Получение аналогично примеру 1 превращением мзтил-З-оксопентакоата с триметилортоформиатом в метаноле и серной кислоте в качестве катализатора .

Выход 87,7%. Кр 76-78°С (20 мбар).

П р и м е р 4. Зтил-3-метокси-2(Е) гексеноат.

Получение аналогично примеру 1 превращением этил-3-оксогексаноата с триметилортоформиатом в четаноле и серной кислоте в капает зе катализатора .

Выход 95,8%. Кр 87-89°С (20 мбар)

П р и м е р 5. Этил-3-метокси-5 метил-2(Е)-гексеноат.

Получение аналогично примеру 1 превращением этил-5-метил-З-оксо- гексаноата с триметилортоформиатом в метаноле и серной кислоте в качестве катализатора.

Выхсд около 50%. Кр 91-97 0 (16- 19 мбар).

П р и м е р 6. З-Метокси-5-фенил- 2(Е), 4(К)-пентадиеновая кислота,

и При перемешивании и в атмосфе- ipe азота к смеси и: 53 г (0,5 моль) |5ензальдегида, 100 мл диметилсульфо- кскда и (0,5 моль) зтил-3-меток- си-(Е)-бутеноата добавляют 1,6 г (0,05 моть) хлористого бенэклтриэтил- аммония и после этого закапывают раствор 33, г (0,6 моль) гидроокиси калия в 35 мл зоды. Нагревают около 16 ч до 110 С9 выпаривают раствор, растворяют остаток в 400 мл водь: и экстрагируют исхо;,яь;е и побочные продукты при помощи 100 мл дихлорметана. Из водной фазы после подкисления 70 мл 10-молярной соляной кислоты осаждают сырой продукт, который после отсасывания на нутче,1 промывки водой для освобождения от кислоты, перекристал- лизаии из этякола и сушки при 100еС в saiy/мс дает 34,9 г (0,171 моль) чистого продукта с точкой плавления 154-155ЭС.

Выхрд 34,2%. Т.пл. по литературным данным. 157,5--158вС.

Вычислено3 %: С 70,57; Н 5,92.

C,2H1203 (204,23) .

Найдено, %: С /0,49 Н 691б.

$. При перемешивании и в атмосфере азота в раствор 3785 г (26,25 моль) этил-З-метоксн-2(Е)-бутеноата в 6 л диметилсульфоксида закапывают по очереди 2653 г (25 моль) бензальдегида и 926 мл (2,5 моль) 40%-ной водной гидроокиси тетраэтиламмояия, После нагревания до 100°С закапывают раствор 1470 г (26,25 моль) гидроокиси калия в 1500 мл воды и перемешивают 4 ч при 100 С. После охлаждения приблизительно до 20°С выливают смесь в 50 л воды и экстрагируют при

9

Найдено, %: С 60,33; Н 4,85; С1 14,/2.

300 МГц Н-ядерный магнитный резонанс : 11,8-12,2 (1Н, вг. m. COOH);

8,08 (1Н, d, 15/4 16 г« ); (1Н, d, 1. Гц, Н-4); 5,29 (1Н, . s, И-2); 3,785 (ЗН, s, OCH5); 7,35- 7,75 (4Н, т, аромат, протоны).

Аналогично примененным в приме- ;. pax 6 (а,б) и 7 методам синтеза получают конденсацией бензальдегида или замещенных бензальдегидов с описанными в примерах 1-5 3-алкокси-2(Е)-ал

Изобретение касается 5-арилалкил- 4-алкокси-2(5Н)фуранонов, в частности синтеза веществ Ь-лы I R.(0)...., Ы -0-CR -СН(ОК2)-С6Н3КЭК4, где атомы кислорода, -С-5 и С-оЈ соответственно друг другу занимают трео-положет и R - С -С -алкил, R2 -H, С,-С3-эл- кил или при R6 - кил или метоксиметил или этоксиэтил; Rr - Н, С -С{ралкил, метоксиметил; R, и R4 (независимо) - Н, F, C1, Вг, С(-С j-алкил, С 4-С з-перфторалкил, N0a; R f H или Cj-C э алкшх |за исключением веществ с R2 Н или СН если R - ОН и R-j-Rg. - Н, обладакдаих противо- судорожной и противоэпилептической активностью, что может быть использовано в медицине. Цель - повышение селективности процесса в отношении трео-энантиомеров (tfR, 5S иф{8, 5R.) и расширение ассортимента целевых веществ. Синтез ведут конденсацией соединений общей ф-лы II и III C6H,R3R4. (II) R -CHЈ-C(OR,) CH-C(0)-0-RT (III) при R-г-- С -Сф-ал- кил с последующим гидролизом эфирной R7-группы и при необходимости переводом кислоты в сложный С -С д-алки- ловый эфир или цис-дигидроксилирова- нием кислоты действием каталитического количества OsO. и окислителя, или от полученного эфира отщепляют алкакольную группу или воду с получением соединения с R2 - Н. При необходимости последнее обрабатывают соединением R2X, где X - галоген или низшая алкоксигруппа, a , с получением соответствующего вещества. Преимущественно конденсацию ведут в среде диполярного апротонного растворителя в присутствии основанийХдиметилсульф- оксида и гидроокиси щелочного металла, четвертичного аммониевого соединения или их смеси) при 70-140°С в атмосфере инертного газа. В качестве окислителя лучше использовать гидроперекись, алкила, хлорат или третичный амин N -окиси.Стадию цис-дигидрокси- лированпя глучше вести в присутствии четвертичного аммониевого основания или четвертичной соли аммония. Селективность в отношении треотизомера в данном случае увеличивается, с 35,4 до 56,6%. 5 з.п. ф-лы, 17 табл. о сд с&

приведенные в табл. 1.

В табл. 2 и 3 приведены аналитические и H-NMR-спектроскопические

меси при помощи 10 л дихлорметана. щ кеноатами З-алкокси-5-(замещен.) фе Водную фазу при интенсивном перемеши- нил-2(Е), 4(Е)-пентадиеновые кислоты, вании подкисляют приблизительно 3 л 33%-ной соляной кислоты до рН 2 и отфильтровывают осажденный сырой продукт через фильтр, работающий под дав-20 данные.

лением, промывают водой для освобожде- П р и м е р 34. Бензил-5-(2-хлор- ния от хлорида и сугаат продувкой азо- фенил)-3-метокси-2(Е),4(Е)-пентадиеноат.

В смесь из 48 г (0,2 моль) 5-(2и после сухой продувки в вакууме су- 25 хлорфенил)-3-метокси-2(Е), 4(Е)-пентадиеновой кислоты, 600 мл ацетона и 60 г (0,43 моль) карбоната калия закапывают при перемешивании 34,2 г (0,2 моль) бензилбромида и нагревают 30 16 ч при флегме. После отфильтровыва- ния неорганических остатков, выпаривания фильтрата и перекристаллизации из третичного бутилметилового эфира получают 56,1 г (0,17 моль) чистого

том. Фильтровальный осадок суспендируют в 6 л этанола, снова фильтруют

85°С.

шат до конечной температуры

Получают 3071 г (15,04 мол) чистого

продукта с т.пл. 159-160°С.

Выход 60,1%.

Пример 7. 5-(2-Хлорфенил)-3- метокси-2(Е), 4(Е)-пентадиеиовая кислота.

3785 г (26,25 моль) этил-3-метокси 2(Е)-бетаноата превращают аналогично

примеру 66 в 6 л диметилсульфоксидасложного бензилового эфира с т„шт.

с 3515 г (25 моль) 2-хлорбензальдеги- 83-86°С. да, 926 мл (295 моль) 40%-ной гидро-Выход 85%.

окиси тетраэтиламмония и 2940 г (26,25 моль) 50%-ного раствора едкого кали и дополнительно перемешивают 4 ч при 100°Со После охлаждения разбавляют 10 л воды и экстрагируют побочные продукты 10 л дихлорметана. Водную фазу замемивают в смесь из 5 л 33%-ной соляной кислоты и 50 л воды, после чего рН составляет 3,5 - 4. Осажденный сырой проВычислено, %: С 69,41; Н 5,21; С1 10,78. 40 ,7С109 (328,80).

Найдено, %: С 69,42; Н 5,08; С1 10,9.

Пример 35. Этил-5-(2-хлорфе- нил)-3-метокси-2(Е), 4(Е)-пентади- 45 еноат.

О- Смесь из 31 г (0,13 моль) 5-(2- хлорфенил)-3-метокси-2(Е), 4(Е)-пенО- Смесь из 31 г (0,13 моль) 5-(2- хлорфенил)-3-метокси-2(Е), 4(Е)-пендукт после фильтрования, промывки во- тадиеновой кислоты, 400 мл ацетона, дои для освобождения от хпорида и су- 36 г (0,26 моль) карбоната калия и хой продувки в 20 л этанола суспенди- SQ г (0.13 моль) йодэтана нагревают руют, снова отсасывают на нутче, под- 8 ч рри флегме до кипения, После вергают сухой продувке и сушат до ко- охлаждения, фильтрования и выпарива- нечной температуры 85 С при 20 мбар. ния фильтрата поглощают маслянистый

сырой продукт в 100 мл n-пентана, от- -с Фильтровывают нерастворимый йодистый калий, выпаривают фильтрат и рушат при 45°С и 20 мбар. Получают 33,3 г (0,125 моль) чистого сложного этилового эфира с т.пл. 49-51°С.

Получают 5045 г (2151Д моль) чистого продукта с т.тш, 202°С.

Выход 84955%.

Вычислено, %: С 60,39; Н 4,65; ,С1 14,85.

С,йН(4С10з (238,67).

приведенные в табл. 1.

В табл. 2 и 3 приведены аналитические и H-NMR-спектроскопические

кеноатами З-алкокси-5-(замещен.) фе нил-2(Е), 4(Е)-пентадиеновые кислоты данные.

Вычислено, %: С 69,41; Н 5,21; С1 10,78. ,7С109 (328,80).

Найдено, %: С 69,42; Н 5,08; С1 10,9.

Пример 35. Этил-5-(2-хлорфе- нил)-3-метокси-2(Е), 4(Е)-пентади- еноат.

О- Смесь из 31 г (0,13 моль) 5-(2- хлорфенил)-3-метокси-2(Е), 4(Е)-пентадиеновой кислоты, 400 мл ацетона, 36 г (0,26 моль) карбоната калия и г (0.13 моль) йодэтана нагревают 8 ч рри флегме до кипения, После охлаждения, фильтрования и выпарива- ия фильтрата поглощают маслянистый

Выход 96%.

Вычислено, %; С 63,05$ Н 5,67} С1 13,/-9.

С 4Н15С10а (266,73). Найдено, %: С 63,3/; Н 5,69; СП 13,3.

Ј. При перемешивании закапывают в смесь из 35 л бутанола, 2386 г (10 моль) 5-(2-хлорфенил)-3-метоксй 2(Е), 4(Е)-пентадиеновой кислоты, 2073 г (15 моль) карбоната калия и 16,6г (0,1 моль) йодистого калия при 56°С 1635 г (15 моль) бромэтайа и дополнительно перемешивают 24 ч при 566С.

После охлаждения и отфильтровыва- ния неорганических компонентов фильтрат промывают 2 раза 10 л воды и вы-, паривают фазу бутанона. Получают 2348 г (3,80 мдль) сложного этилового эфира, который при охлаждении кристаллизуется . Тонкослойная хроматография и инфракрасный спектр показывает идентичность с описанным в пунк те а продуктом.

Т„пл. 45°С. Выход 88%. П р и м е р 36. Метил-5(2-хлор- фенил)-3-метокси-2(Ё),4(Е)-пентадкен- оат.

Смесь из 23,9 г (0,1 моль) 5-(2- кяорфенил)- 3 метокси-2(Е), 4(Е)-пен- тадиеновой кислоты, 500 мл ацетона га 30,4 г (0,22 моль) карбоната калия смешивают при перемешивании с 9,5 мл (0,1 моль) диметилсульфата и нагревают 4 ч при флегме. После охлалздения и фильтрования выпаривают фильтрат, растворяют сырой продукт в 100 мл хлороформа, промывают два раза 30 мл воды, выпаривают фазу хлороформа и пе- рекристаллизовывают из изрпропанола - воды. После сушки при 50еС/20 мбар получают 22,18 г (87,8 ммоль) чистого сложного метилового эфира с т.пл. 50-52°С.I

Выход 87,8,%.

Вычислено, %: С 61,79; Н 5,18$ С1 14, 03.

С«Н,9С10з (252,69).

Найдено, %г С 61,30; Н 5,07; С1 13,/.

Аналогично описанным в примерах 34-36 методам были получены приведенные в табл; 4 сложные эфиры 3-алкок- си-5-фенил-2(Е),4(Е)-пентадиеновой кислоты, результаты элементарных

анализов последних-приведены в табл.5.- нс /М-г - Ч 5,008 (1Н, s, H-5) ,

0

n 5

д«45

0

5

50

П р и м е р 64. трео-5-(2-Хпор- фенилоксиметил)-4-метокси-2(5Н)-фура- нон.

Ниже приведены различные варианты осуществления катализированного че- тырехокисью осмия окисления производных 3-алкокси-5-фенил-2(Е), 4(Е)-пен- тадиеновой кислоты до трео-4-алкокси- 5-фенилоксиметил-2(5Н)-фуранонов.

Q . К смеси ,из 48,0 г (201 ммоль) 5-(2-хлорфенил)-3-метокси-2(Е), 4(Е) пентадиеновой кислоты, 400 мл воды и 400 мл (566 ммоль) 20%-ной водной гид- роо1сиси гьтраэтиламмония добавляют при перемешивании и при охлаждении до 0°С 50 мл 0,02 М раствора четырех™ окиси осмия в ацетоне или третичном бутаноле и 56 мл (403 ммоль) 70%-ного. водного раствора гидроперекиси третичного бутила. После 6 ч перемешивания при 0°С оставляют на Я дней при 0-5°С и посла этого восстанавливают гидроперекись размешиванием с 10%-кым водным раствором сульфита натрия Добавкой 1-молярной серной кислоты устанавливают рН 2S причем непревра- щзнный исходных продукт выкристаллизовывают . Последний отсасывают на нутчэ (IOS1 г 42,3 ммоль), Фильтрат i экстрагируют 3 раза 100 мл хлороформа и промывают экстракт 50 мл 1-молярной соляной кислоты для освободце- ния от четвертичных солей аммония. Экстракт содержит смесь из трео-5-(2- хлорфенил)-4,5-диокси 3-метокси-2(Е)- пентеноаой кислоты и (2-хлор- фенилоксиметил)-4-метокси-2(5Н)-фура- нона. Выпариванием дополняют замыкание цикла и после перекристаллизации из этилзцетата получают 18,12 г (71,2 ммоль чистого трео-5-(2-хлор- фенилоксимгтил)-4-метокси-2(5Н)-фу- ранона с ч „лд, 149-151 0.

Выход в пересчете на превращенный исходный продукт 45,1%.

Вычислено, %i С 56,59, Н.4,35 С1 13,92.

C42KU ClO (254,67) .

Найдено, %: С 56,2/; G1 14,С.

Н 4S35S300 1Гц Н-ядерный магнитный резонанс: 7-7,/ (4Н, п, ароматические протоны); 5,96 (1Н, #, .1Сц/н -- 5,5 Гц, Oi-QH) 5,440 (1Н, d, ..3 Гц, Н-3); 5,225 (1Н, dd,

5,008 (1K, s, H-5); 3,923 (3H, s, ОСН3) .

75,46 МГц-13 С-ядерный магнитный резонанс (разрыв связи широкой поло- сы спектра): С-2 (1/2,530); С-3 (90,268); С-4 (180,229); С-5 (79,872) С- (х (66, 721), СДг,-« (138,409); САП- до 6 (130, 650, 129, 571, 129, 421, 129, 032 и1 127, 265); ОСН, (60,071).J

Координацию С-сигналов обеспечивали дальним резонансным спектром и управляемьм импульсами спектром, а также SFORD-экспериментами.

S. К раствору 26,7 г (100 ммоль) этил-5-(2-хлорфенил)-3-метокси-2-(Е), 4(Е)-пентадиеноата в 450 мл ацетона добавляют 6,5 F (25 ммоль) тетрагид- рата тетраэтиламмонийацетата и зака- пывают при перемешивании и при охлаждении до 0°С по очереди 25 мл 0,02-молярного раствора четырехокиси осмия в третичном бутаноле и 23,6 мл (170 ммоль) 70%-ного родного раствора гидроперекиси третичного бутила. Оставляют на 12 дней при 4°С, добавляют 200 мл дихлорметана и 140 мл 10%-ного водного раствора сульфита натрия, перемешивают до исчезновения гидропе- рекиси, отделяют органическую фазу, экстрагируют водную фазу 2 раза по 100 мл дихлорметана и промывают соединенные органические фазы водным раствором поваренной соли. Органическая фаза содержит смесь трео-этил-5-(2- хлорфенил)-4,5-диокси-3-метокси-2(Е)- пентеноата и трео-5-(2 -хлорфенилокси- метил)-4--метокси-2(5Н)-фуранона. Выпариванием дополняют замыкание цикла и после перекристаллизации из третичного простого бутилметилового эфира получают 19,4 г (76,2 ммоль) чистого продукта с т.пл. 149-151°С, который идентичен с точки зрения тонкослой- ной хроматографии и инфракрасного спектра полученному по примеру 63 а продукту. : k Выход /2,6%.

&. Аналогичен варианту о, однако вместо сложного этилового эфира применяют бензкл-5(2-хлорфенил)-3- метокси-2(Е), 4(Е)-пентадиеноат.

Выход трео-5-(2-хлорфенилоксиме- тил)-4-метокси-2(5Н)-фуранона после перекристаллизации из этанола 67,5%. Т.пя, 149-151°С.

j Ш

15

20 25 30 3540 45

сп

5

4(Е)-пентадиеноата и 360 мл ацетона добавляют при перемешивании 10 мл 0,02-молярного раствора четырехокиси осмия в третичном бутаноле и раствор 14,9 г (110 ммоль) Ы-метилморфолин-Ы- окси-гидрата в 30 мл воды и перемешивают 4 дня при комнатной температуре. Замешиванием с 5,2 г (50 ммоль) сульфита натрия, растворенного в 50 мл воды, восстанавливают избыточную, N- окись, доводят при помопи 1-молярной серной кислоты рЯ до 4, отгоняют в вакууме ацетон и экстрагируют остающуюся водную смесь 2x200 мл дихлорметана. Экстракт промывают разбавленной серной кислотой и водой для освобождения от N-метилморфолина и после сушюь на безводном сульфате натрия концентрируют в вакууме. Выкристаллизовываются 18,13 г трео-5-(2-хлор- фенилоксиметил)-4-метокси-2(5Н)-тфура- нона. Выпаривание фильтрата и перекристаллизация из этилацетата дают остальные 1,20 г чистого продукта.

Выход 19,33 г (75,9 ммоль), т.е. 75,9%.

а. Как при варианте 1, но реакцию проводят не в ацетоне, а в 2-фазной системе бутанон - вода и вместо 110 ммоль вводят 160 ммоль N-метил- морфолин-Ы-окиск,

Выход /6,2%.

в. Как при варианте Ј, однако в двухфазной системе дихлорметан - вода.

Выход 66,7%.

Ж. Смесь из 23,6 г (80 ммоль) вто- ричтого бутил-5-(2-хлорфенил)г-3-меток- си-2(Е), 4(Ё)-пентадиеноата, 200 мл бутанона, 15 мл 0,02-молярного раствора четырехокиси осмия в третичном бутаноле, 1/,6 г (160 ммоль) N-метил- морфолин-М-окиси гидрата к 50 мл воды перемешивают 7 дней при комнатной температуре. После добавки 100 мл дихлорметана замешивают с 100 мл 2%-ного водного раствора сульфита натрия, отделяют органическую фазу и промывают ее 2 раза 100 мл 0,5-моляр- ной соляной кислоты и 5 раз 100 мл воды.-Органическая фаза содержит смесь трео-втор-бутил-5-(2-хлорфенил)- 4,5-дигидрокси-3-метокси-2(Е)-пентеноата и трео-5-(2-хлорфенялоксиметил)- 4-метокси-2(5Н)-фуранона. Добавкой 0,1/мл 32%-ной соляной кислоты и выпариванием органической фазы дополняют замыкание цикла и после перекристаллизации из простого эфира получают 10,66 г (4199 ммоль) трео-5-(2 хлорфенил оксиметил ) - 4-ыетокси-2 (.5Н) - фуранона.

Выход 52,3%.

Вместо вторичного сложного бутшто вого эфира можно применять соответствующие метиловые, изопропиловые или трет-бутиловые сложные эфиры.

Аналогично описанным в примере 64 вариантам способа Q окислением описанных в примерах 6-63 производ ных 3-алкокси-5-фенил-2(Е), 4(Е)-пен тадиеновой кислоты получают производные трео-г4-алкокси-5-фенилоксиме- тил-2(5Н)-фуранона, приведенные в табл. 6; в табл. 7 приведены результаты элементарных анализов, в табл.8 - спектроскопические данные Н-ядер- ного магнитного резонанса

Пример89. трео-5-(2-Хлор- фенилоксиметид)4-метокси-5-метил-2- (5Н)-фуранон.

О . Смесь из 28 г этил-5-(2-хлор- фенил)3-м етокси-4-меткл-2(Е), 4(Е)- пентадиеноата (сырой продукт по примеру 61), 250 мл тетрагидрофурана и 50 мл.воды смешивают с 25 мл 0,02- молярного раствора четырехокяси осмия

10

15

20

25

(82 ммоль) 1,З-диметил-3,4,5,6-тетра- гидро-2(1Н)-пиримидинона (ДМРИ). За- |Тем зэ,капывают раствор 10,5 г (82 ммоль) 4-метокси-5-метил-2(5Н)-фуранона в 80 мл тетрагидрофурана, перемешивают 30 мин и закапывают раствор 11,84 г (82 ммоль) 2-хлорбензальде- гид& в 50 мл тетрагидрофурана. При перемешивании в течение 16 ч доводят температуру до 0°С, гидролизуют закапыванием 50 мл воды и при помощи 2-мо- лярной соляной кислоты устанавливают величину рН 5,5. Органическую фазу отделяют и выпаривают, водную фазу экстрагируют 3 раза 100 мл простого эфира. Продукт выпаривания и эфирные фазы соединяют, промывают водой для освобождения от ДМРИ, сушат на сульфате натрия и выпаривают. Остаток разделяют на 400 г силйкагеля при помощи хлороформа - метанола 98:2 в качестве растворителя методом хроматографии на колонке. фракции с коэффициентом RЈ (хлороформ - метанол 95:5) -0,37 после выпаривания и перекристаллизации из третичного бутилметипового простого эфира - дихлорметана дают 5,3 г (19,7 ммоль) чистого трео-5-(2в трет-бутаноле и 10,7 г хлората нат- 30 хлорфенш1оксиметил)-4-мзтокси-5-метил35

рия и нагревают 4 дня при перемешивании до флегмы. Снова добавляют 25 мл 0,02-молярного раствора четыре хокиси осмия и 10,7 г хлората натрия и кипятят еще 3 дня при флегме. Несмотря на неполное окисление обрабатывают . После охлаждения и добавления 100 мл дихлорметана вымывают неорганические компоненты водой, сушат фазу дихлорметана на сульфате натрия, до выпаривают и перекристаллизовьшают из этилацетата. Получают 1,463 г чис того трео-5-(2-хлорфенилоксиметил)-4 метокси 5-метил -2 (5К)г фураиона с т.пл. 181-184°С. Тонкослойная хроматография (DC) на силнкагеле F 254 с хлороформом - метанолом 95; 5 дает

,37i

Вычислено, %J С 58,11, И 4s88j

13,15

45

С1

С1

С Н13С104 (268,69). Найдено, %: С 57352| Н.4,67;

50

12,9.

ЈГ. При перемешивании и охлаждении до -77°С в атмосфере азота закапывают в раствор яз г (82 ммоль) диизо- пропяламината в 150 .мл тетр агидрофу- рана 50 мл 1,64-молярного раствора п-бутиллития в гексане и 10,52 г

2(5Н)-Јурансна с т.пл. 192-194°С,, который с точки зрени тонкослойной хроматографии и инфракрасного спектра идентичен с. полученным по примеру 89а продуктом.

Вычисленог %: С 58,11 s- H 4,88,- С1 13,19.

. (268,69) о

Найдено, %: С 58,05| Н 4,81; С1 13,21. ,

Фракции с R,-,48 после выпаривания и перекристаллизации из толуола дают 2,64 г (9,84 ммоль чистого эрит- ро-5-(2-хлорфенилоксиметил)-4-метокси- 5-метил-2(5Н)-фуранона с т.пл. 153- 155°С.

Вычислено, %.- С 58,11; Н 4,88; С1 13,19.

С13Н43С10 (268,69).

Найдено, %: С 58502,- Н 4,87; CI 13..

Пример 90. трео-5-(2-Хлор- фенилоксиметил)-4-метокси-2(5Н)-фура- нон.

При охлаждении до -70°С перемешивании и в атмосфере азота закапы- ,

вают в раствор мл (327 ммоль) днизоптопиламина з 500 мл безводного тетрагидрофурана 200 мл 1,64-моляр

0

5

(82 ммоль) 1,З-диметил-3,4,5,6-тетра- гидро-2(1Н)-пиримидинона (ДМРИ). За- |Тем зэ,капывают раствор 10,5 г (82 ммоль) 4-метокси-5-метил-2(5Н)-фуранона в 80 мл тетрагидрофурана, перемешивают 30 мин и закапывают раствор 11,84 г (82 ммоль) 2-хлорбензальде- гид& в 50 мл тетрагидрофурана. При перемешивании в течение 16 ч доводят температуру до 0°С, гидролизуют закапыванием 50 мл воды и при помощи 2-мо- лярной соляной кислоты устанавливают величину рН 5,5. Органическую фазу отделяют и выпаривают, водную фазу экстрагируют 3 раза 100 мл простого эфира. Продукт выпаривания и эфирные фазы соединяют, промывают водой для освобождения от ДМРИ, сушат на сульфате натрия и выпаривают. Остаток разделяют на 400 г силйкагеля при помощи хлороформа - метанола 98:2 в качестве растворителя методом хроматографии на колонке. фракции с коэффициентом RЈ (хлороформ - метанол 95:5) -0,37 после выпаривания и перекристаллизации из третичного бутилметипового простого эфира - дихлорметана дают 5,3 г (19,7 ммоль) чистого трео-5-(20 хлорфенш1оксиметил)-4-мзтокси-5-метил5

о

5

0

2(5Н)-Јурансна с т.пл. 192-194°С,, который с точки зрени тонкослойной хроматографии и инфракрасного спектра идентичен с. полученным по примеру 89а продуктом.

Вычисленог %: С 58,11 s- H 4,88,- С1 13,19.

. (268,69) о

Найдено, %: С 58,05| Н 4,81; С1 13,21. ,

Фракции с R,-,48 после выпаривания и перекристаллизации из толуола дают 2,64 г (9,84 ммоль чистого эрит- ро-5-(2-хлорфенилоксиметил)-4-метокси- 5-метил-2(5Н)-фуранона с т.пл. 153- 155°С.

Вычислено, %.- С 58,11; Н 4,88; С1 13,19.

С13Н43С10 (268,69).

Найдено, %: С 58502,- Н 4,87; CI 13..

Пример 90. трео-5-(2-Хлор- фенилоксиметил)-4-метокси-2(5Н)-фура- нон.

При охлаждении до -70°С перемешивании и в атмосфере азота закапы- ,

вают в раствор мл (327 ммоль) днизоптопиламина з 500 мл безводного тетрагидрофурана 200 мл 1,64-моляр13

ного раствора n-бутиллития в гексане 84 г (655 ммоль) 1,З-диметил-3,4,5,6 тетрагидро-2(1Н)-пиримидинона и раствор 37,4 г (32/ ммоль) 4-метокси- 2(5Н)-фуранона в 300 мл тетрагидро- фурана. Перемешивают 30 мин при -55°С, закапывают раствор 46 г (327 ммоль) 2-хлорбензальдегида и 5,8 мл воды в 100 мл тетрагидрофура- на и дополнительно перемешивают 16 ч при постепенном нагревании до 0°С. После гидролиза с 200 мл воды, установления величины ,5 при помощи 2-молярной соляной кислоты и после разделения фаз выпаривают органи- ческуге фазу, экстрагируют водную фазу 2 раза при помощи 300 мл простого эфира, соединяют продукт выпаривания и эфирные фазы, промывают 3 раза 300 мл воды и выпаривают. Маслянистый сырой продукт, состоящий из смеси трео- и эритро-изомеров, становится кристаллическим после растирания с тетрахлорметаном. Многократная фракционная перекристаллизация из этил- ацетата дает 41,5 г (163 ммоль) чистого трео-5-(2-хлорфенилоксиметил)- 4-метокси-2(5Н)фуранона с т.пл. 140- 145°С и ,35 (DC, силикагель F 254; хлорогоорм - метанол 95:5). Продукт с точки зрения тонкослойной хроматография спектра ядерного магнитного резонанса и инфракрасного спектра идентичен с продуктом, полученным в примере 64.

Из маточных растворов кристаллизации получают 5,0 г (20 ммоль) чистого эритро-5-(2-хлорфенилоксиметил)-4- метокси-2(5Н) -фуранона с т.пл. 159- 161°С (этилацетат) и ,45.

Вычислено, %: С 56,59; Н 4,35; С1 13,92.

С,гН„С104 (254,67) .

Найдено, %: С 56,80; Н 4,50; С1 13,9.

300 МГц Н-ядерный магнитный резонанс: 7,27-7,6/ (4Н, т, аромат, протоны); 6,205 (1Н, d, 1ои/нЛ 5,0 Гц, tf-OH)$ 5,ЗЮ (III, s Н-3); 6,292 (1Н, dd; 1щ/м-5 2,7 Гч, tH d, H-S); 3,73, (ЗК, s, OCHj).

Другая концентрация маточных растворов дает еще 18,7 г (73 ммоль) кристаллической смеси трео- и эритро-изо- неров, которую больше не разделяют.

Пример 91. 4-Этокси-2(5Н)-фу- ранон.

0009 4

Смесь из 34,2 г (300 ммоль) 4-ме- токси-2(5Н)фуранона, 5200 мл этанола и 30 ммоль этилата натрия перемешивают в автоклаве в атмосфере азота 24 ч при 120°С. После охлаждения .фильтруют через 100 г силикагеля, выпаривают фильтрат и перегоняют 2 раза при 10 мбар через колонку Бигре. Получают 21,6 г (169 ммоль) 4-этокси- 2(5Н)-фуракона с 135-137°С.

Выход 56%.

Пример 92. 4-Пропоксн-2(5Н)- фуранон.

Получение аналогично примеру 91 из 4-метокси-2(5Н)-фуранона и пропа10

15

нола. Кр40 143-145 С.

0

Выход 39%.

Вычислено, 7,: С 59,14; Н 7,09

0 С7НШ03 (142,16).

Найдено, %: С 59,18; Н 7,36. Примеры 93-105. Аналогично указанным в примерах 89 и 90 способам получают остальные трео-4-алкокси-55 oi-OKCH-W-( замещен. )фекилалкшГ}-2(5Н)- фураноны и отделяют от них сопровождающие их эритроизомеры.

Название, точки плавления и определенные тонкослойной хроматографией

0 на силикагеле F254 Rr-величины приведены в табл.9, аналитические данные - в табл. 10 и спектроскопические данные Н-ядерного магнитного резонанса в табл. 11.

Пример 106. трео-4-Этокси-5- метокси-(2,4-дихлорфенил)-метйл |- 2(5Н)-фуранон.

Смесь из 3,0 г (9,9 ммоль) трео- 5-(2,4-дихлорфенилоксиметил-4-этокси- 2(5Н)-фуранона, 50 мл бутанона, 9,23 г ( ммоль) окиси серебра (I) и 5 мл (80 ммоль) йодметана нагревают 24 ч при перемешивании до кипения при флегме. Отфильтровывают, выпаривают и пе- рекристаллизовьшают маслянистый сырой продукт 2 раза из простого эфира - петролейного эфира. Получают 2,03 г (6,4 ммоль) трео-4-этокси -5-метокси- (2,4-дихлорфенил)-метил-2(5Н) -фурано- на с т.пл. 110-114°С.

5

0

5

Выход 64,6%.

Вычислено, %: С 53,02; Н 4,45; С1 22,35.

C 4H14Cle04 (317,18) .

Найдено, %: С 53,16; Н 4,60; С1 22,4.

300 МГц Н-ядерный. магнитный резонанс : 7,45-,7 (ЗН, т, ароматические протоны); 5,40 (1Н, of, 1ц-3/н-5

0,88 Гц, Н-3); 5,05 (1Н, dd, 1„ /нГ 3,10 Гц, Н-5); 4,86 (1Н, d, Hrf) 4,1 (Н, АВХ-система, 4-ОСН„-); 3,20 (ЗН, в,-ОСИ,); 1,31) (ЗН, ICH /oclle-

7,07 Гц, СН3).3

Пример 107. трео-Метокси-5- метоксиметокси- (2 хлорфенил) -меткпГ - 2(5Н)-фураноп.

Смесь из 12,7 г (50 ммоль) трео-5- (2-хлорфенилоксйметил)-4-метокси- 2(5Н)-фуранона, 100 мл диметоксимета- на, 1,7 г (20 ммоль} бромистого лития и 0,95 (5 ммоль) гидрата р-тодуол сульфоккслоты нагревают 4 дня яри ае рвмешивания до кипения при флегме. Выпаривают, смешивают с 50 мл дшслор- метана, промывают водой для освобождения от бромистого и р-толуол - сульфокислоты, выпаривают органичес кую фазу и перекристаллизовывают сырой продукт 2 раза из метанола. Получают 10,68 г (37,75 ммоль) метокси- мстилэфира с т.пл. 14t-i43°G.

Выход 71,.

Вычислено, %: С 56,29; И 5,Об С1 11,87.

С,4%С105- (298,73).

Найдено, %: С 56,62у Н SJOj С1 11,9.

300 МГц- Н-ядерный магнитит резонанс: 7 3-756 (4н, ms ароматические протоны); 5,-47 (1Н, d, 1ц„з/Ц.6 0,88 Гц, Н-3); 5, (1Н, d, Hw/H.ff -2,63 Гц, НоО; 5,09 Гц (1Н, dd, H-5) S 4., 55 и 4S42 (2H, АВ - система $-$&- 7,08 Гц, 0-СН2-0); 3,94 (ЗИ, s9 4-OCHj) 3,20 (ЗН, st W-OCH8),

Пример 108. трео-4-Метокси

5-метокскэтоксиметокси-(2-хлорфеаии) кетил-2(5Н)-фуранон.

Раствор 10,2 г (40 ммоль) ipeo- 5-(2-хлорфениложсиметил)-4-мэтокси- 2(5Н)-фуранона в 250 мл дагхясрметана смешивают по очереди с. 27 мл (238 ммоль) метоксиэтоксиметилхйорид р; 40 мл (234 ммоль) К этилдиязопропйЯ амина и нагревают 30 ч до кипения при флегме. После охлаждения промывают всего 260 мл 1-молярной соляной кислоты и 2x50 мл воды, сушат на без водном сульфате натрияэ иыпаривают и перекристаллизовывают маслянистый ,сырой продукт 2 раза из этанола. По- лугаюг 9,86 г (28,8 ммоль метокси- этоксиметилового зфира с т.пл. 102- 104°С.

Выход 72%.

0

S

0

5

0

Вычислено %; С 56,07; Н 5,59; С1 10,34.

И19С306 (342,78). Найдено, %: С 55,/X; Н 5,60; С1 10,2.

Примеры 109- 24. Описанными в примерах 106-108 методами этерифи- кации и лереацетализатдаи получают приведенные в табл. 12 производные простых эфиров и ацеталей описанных ipeo- 4-алкокси-5-(замещен.) фенилсксиме- ик-2(5Н)-фурапонов. Аналитические данные обобщены з табл. 13.

Для определения противосудорсж- ной-противоэпилептической активности, веществ по изобретению мышей мужского пола 11МР1) с весом теле 20-25 г через Comeal-эпектрог.ы подвергают действие nepef енного тока 50 Гц и 50 мА в течение 0,2 с. (HSЈ Schock - прибор раздражения Ј тип 207) Вызванная электрошоком максимальная судорога (MEG) сосюит из топического раз- гибэнчк задних конечностей, клоничес- ких судорог и потепи сознания. За критерий активности принимтют подавление судороги разгибачмцих М1з1шц соэдт1нения 3-: формуль I перед чяспериментами имеют свободный доступ к корму и воде Испытываемые веягес Гьза вводили в виде суспензии в 0,2%-лом агаре через РОТ при помощи желудочного зондр, контрольные животнь е получали адекватные, обгемы агара. Черчз t ч после введения проводили тест на загфпное действие против MES.

В табл. 14 и 15 приведены результаты MES-таста при дозировках 150 мг соединений I на 1 t веса тела по сравнекнг с оЬьпкь ь- лротивозпи- лептическ ми средства - (указано гллн- чество (вг с/центах) тех животных, кото- рые приilFS-тесте были защищены от судороги разгибающих , на 100%)« , В табл. 16 в качестве ЕД 50-вели- чины приведень- х акие дозировки соединений I и обычных противоэпилептичес- ких средств,, которые в MES-теоте через 1 ч после введения могли попкос- тыо s. 50% животные от судороги ргь ибаютщх мьппц. ( пред ление БД 50-величин и пределов доверия (5% вероятности оииОгш) проводили по Lich- field и Wulcoxor соответственно с 4,5 Группами ЖИВОТНЫХ ПО 8-10 ГгСИВОТ ЫХ

,на одну стеггень дозировки.

Во время описанных экспериментCR на животных в течение гсек продолж, тельностн опыта (до 4ч) наблюдали симптомы обусловленных веществами изменений поведения и токсичности дл нервной системы (моторика, мышечный тонус, частота дыхания, температура тела и общее состояние). При дозировке 100 мг/кг у всех проверенных соединений не смогли обнаружить никаких симптомов токсичности для нервно системы.

S табл. 17 приведены нижние предельные дозировки обычных противо- судорожных средств, которые при введ нии через рот вызывали у мышей симптомы токсичности для нервной системы

У всех соединений I при дозировка до 300 мг/кг при введении через рот не было установлено никакой смертности. Ориентировочные токсикологически исследования веществ по примерам № 64,65,79 и 81 на крысах при дозировке до 1000 мг/кг при введении1через рот не показали никакой смзртнос ти животных.

Проведенные исследования показывают хорошее противосудорожное действие и широкий терапевтический диапазон соединений I.

Как видно из данных табл.15, противосудорожное действие эритроизоме- ров равно нулю во всех указанных случаях.

Изготовление фармацевтических лекарственных форм соединений формулы I.

A.Таблетки.

Для изготовления таблеток по 25С мг, которые в зависимости от требуемой силы действия содержат 5 - 100 мг активного вещества, используют, г:

Вещество по изобретению 200 4000

Целлюлозный порошок

Кукурузный крахмал

Коллоидная кремневая

кислота

Стеарат магния

Молочный сахар

Активное вещество и вспомогательные вещества смешивают до однородного состояния и обычным образом прессуют в таблетки по 250 мг и диаметром 9 мм. Если требуется, таблетки снабжают пленочным покрытием.

B.Капсулы.

Для изготовления капсул, которые в зависимости от требуемой силы дей2000, 1200

80 20 До 10

0

5

0

5

0

5

0

5

0

5

ствия содержат 5-100 мг активного вещества, испрльзуют, г;

Вещество по изобретению 50010000

Кукурузный крахмал 2000 Коллоидная кремневая кислота300

Стеарат магния50

Целлюлозный порошок До 20000 Вещества ввиде мелкого порошка смешивают до однородного состояния и расфасовывают в твердые желатиновые капсулы размером 2 в количестве 200 мг на одну капсулу. В. Сок.

Для изготовления сока с содержанием активного вещества 0,035 - 0,7 мас.% в зависимости от силы действия используют, г:

Вещество по изобретению Пропиленгликоль

Глицерин Метилцеллюлоза Цикламат натрия Сахарин-ндтрия Умягченная вода

35-70 20000 20000 1000 500 50

До 100000 Активное вещество тонко размалывают и замешивают до однородного состояния в раствор вспомогательных веществ. Г. Свечи:

Для изготовления свечек весом по 3 г, содержащих 5 - 100 мг активного вещества на свечку в зависимости от требуемой силы действия, используют, г:

Вещество по изобретению 50 - 1000 Коллоидная кремневая кислота60

Лецитин150

Отвержденный жир До 30000 Тонко измельченное активное вещество замешивают до однородного состояния в расплав вспомогательных веществ и разливают в свечки с удельным в е- сом 3 г.

Таким образом, применение предлагаемого способа позволяет повысить селективность процесса относительно трео-изомера, увеличив его выход до 56,6%-вместо 35,4% по прототипу, а также расширить ассортимент целевых продуктов за счет получения новых; соединений формулы I.

Формула изобретения

OR, H,

HRs О

где атомы кислорода у С-5 и соответственно друг другу занимают трео- положение и где RJ - С -С -алкил|

RY атрм водорода, С(-С3-алкил или остаток

CH

R7

где R - С -Су-алкил, этоксиэ.тил

, или метоксиэтил5 Ry - атом водорода, Сд-Су-алкаш

или метоксиметил;

IR, и Rjj- независимо друг от друга - атом водорода, фтора., хлора или брома, С., -С-з алкил, С4- С3-перфторалкил или нитро- rpynnaj

R атом водорода или кил, за исключением соедине- ний формулы I, где R атом водорода или метил, если R.J - метил н R и Rg - атомы водорода,

на основе бензальдегида и производног го алкеновой кислоты5 отличающийся тем, что с целью повыше- кия селективности процесса к расширения ассортимента целевых продуктов, бензалъдегид общей формулы II. /

R,

щ -сн-о

где R к R$. имеют указанные значения s стереоселективно конденсируют с низшим алкиловым эфиром 3-алкокси-2(Е) олкенозой кислоты общей формулы Ili 45

R5-H2C

-O-O-R:

о

где R f и Rg- имеют указанные значения; R 7 - С -С -алкил, с гидролитическим отщеплением гидролизом остатка R-p

и полученную замещенную 2(Е)9 4(Е)- пентадиеновую кислоту общей формулы IV

RP H H

РЗ V

R-C&O, 0 4 4,v R5

где Rp R,;,, Кфи RЈ. имеют указанные

значения,

в случае необходимости переводят э сложный эфир общей формулы V

RiC H Н ч

Кз

-0-Rg

где Ra- С1 -С -алкшт или С -Сед-аралкил,

получеигый сложный эфир общей формулы V идл непосредственно соединение IV подвергают цис-дигядроксялиро- ванию действием каталитического количества OsQq. и окислителя и от полученного сложногс эфира З-алкокси-4j5 (трео)-дкгидрокси-5- Д,К4-замещенно- го)фет-ш-(Ё)-пентеновой кислоты общей формулы VI / -

30

RiO H

0

5

0

где R sЯд и R&-имеют указанные, зна- , У

чения|

R.J ;- атом водорода или имеет значение R s

отшештяют спирт В|ОН, шш воду из по-, ложения - 1s k и выделяют соединение формулы 3 где Rg - атом водорода, пли, в необходимости, подвергают ч взаимодействию с соединением R2- X где R имеет заказанные зна- чениЯу за исключением атома водорода9 и X - атом галогена,или низшая алкок- сигруппа, при отщеютении X - Н и выделяют соединение общей формулы 1} гдг R.- имеет указанное значение, за исключением атома водорода.

2„ Способ по п. 1, отлича ю-- щ и и с я тем, что конденсацию осуществляют в среде диполкрного апро- тонного растворителя в присутствии основачтйя

t

А. Способ по п. 1, отлича ю- щ и и с я тем, что конденсацию осуществляют в атмосфере инертного газа при 70 - 140°С.

Таблица 1

23

1650009

При выходах ниже 50% условия реакции, обработаем и перекристаллизации еще не оптимизированы.-.

Тз&лица2

10

12

13

14

15

16

17

18

19

20

21

22

23

24 Продолжение табл,1

С1 14,03 (14,3) G1 14,03 (13,7) С1 13,29 (13,5) С1 14,85 ((5,5) Вг 28,22 (28,0) Вг 28,22 (30,5) F 8,55 (7,9) F 20,94 (10,6) F 20994

F 20,94

N 5,62 (5,35) N 5,62 (5973)

С1 14,03 (14,5) С1 25,96 (.15,7)

25

Вычислено (найдено)

165000926

Продолжение табл.2

ТаблнцаЗ

37Изопропил-5-(2-клорфенил)3-метокси- г. (Е)-пентадиеноат

38втор-5ут1 Ш-5-(2-хпорфенил)3-матокси 2(Е), 4(Е)-пентадиеноат

39трет-Бутил-5-(2-хлорфенил)-3-метокси- 2(Е), 4(Е)пентадиеноат

40Зтил-3 метокск 5тфенил-2(Е)9 4(Е) пентадиеноат

41Этил-5-(2-хлорфенил)-3-этоксн-2(К)5 4(Е)-пентадиеноат

42Этил-5-(4 хпорфенил)-3-метокси-2(Е), 4(Е)-пентадиеноат

43Этил 5-(2-бромфекил)3-метокси 2(Е)5 4(Е)-пентадиено,ат

44Этил-5-(2-фтогфенил)-3-метокси-2(Е) 4(Е)-пентадкенаат

45Этил-5-(2-трифторметил-фенил)-3-меток си-2(Е), 4(Е)-пентадиеноат

46Этил-5(3-трифторметилфещ«т)-3-метокс 2 СЕ),4(Е)-пентадиеноат

47Эткл-5-(4-трифторметилфе1 1-ш)-3-метокс 2(Ё), 4(Е)-пектадкеноат

48Этил-3 метокси-5-(.мет1Ш-фенип|)- 2 (fi), 4(Н)-пентадиеноат

49Этш1-5-(2 хлор-5-г етилфенил)3-метокс 2(5), 4(Е)пентадиеноат

50Этил-5-(2,3-дихлорфенил)-3-метокси- 2(Е), 4(Е)-пентадиеноат

51Этил 5-(2,4-дкхлорфениэт)-3-метокси- ,2(Е), 4(Е)-пентадионоат

52Эткл-5-(2,4-дйхпорфенил)3-этокси 2(Е)} 4(Е)-пеятэдиеноат

Продолжение

Т я б л к ц а А

55-58 (пентан) 41-42

(изопропанол(масщо, вьшаривй.ние) 34.

(выпаривание) .79-31 . (метанол). 52-53 (изопропанол45-45(пентан) 46-48

(изопропакол) 75

(этанол) 46-47 (этанол) 42Г44, (этанол) 53-54 (этанол) 76-78 (этанол) 110-1J1 (этанол) 81-83

(изопропакол) 64-67 (изопроганоп)

1650009

30 Продолжение табл.4

31

165000932

Продолжение табл.5

Вычйслено(найдено).

65трео-4-Метокси-5-фенилокси-метил- 2(5Н)-фуранон

66трео-5-(2-Хпорфеннлоксиметил)- 4-этокси-2(5Н)-фуранон

67трео-5-(4-Хлорфенилоксиметил) - 4-метокси-2(5Н)-фуранон

68трео-5-(2-Бромфенилоксиметил) 4-метокси-2(5Н)-фуранон

69 трео-5-(3-Бромфенилоксиметил)4-метокси-2(5Н)-фуранон

70трео-5-(2-Фторфенилоксиметил)- 4-метокси-2(5Н)-фуранон

71трео-4-Метокси-5-(2-трифтор- метилфенилоксиметил)-2 (5Н)-фуран

72трео-4-Метокси-5-(4 трифторметил фенилоксиметил)-2(5Н)-фуранон

73трео-4-Метокси-5-(4-трифторме тил- фенилоксиметил)-2-(5Н)-фуранон

Таблицаб

а 46157

Г49(диклорметан)

г 59

ц.24114-116

(изопропанол) 5 47148-150

(дкхлорметан) г85162-164

(дихлорметан) Ъ50167-168

(ацетон/этано г87130-133

(дихлорметан) S 62 166-167

(этанол/вода) $ 27 128-129

(этанол-вода) «Г 28 171 ,

(метанол)

33

1650009

34 Продолжение табл.6

Таблица 7

Вычислено(найдено).

Продолжение табл.7

Таблкцав

37

s - сйнглет bs - расширенный синглет; d - дублет; dd - двойной дублету t - триплет, m - мультиплет.

1650009

39

1650009

трео-4-Метокси-5-(2-метилфенилокси- метил)-2(ЗН)-фуранон

94

трео-4-Метокси-5-(3-метилфенилокси- метил)-2(5Н)-фуранон

эритро-Изомер

95 трео-4-Метокси-5-.(4-метилфеншюкси- метил)-2(5Н)-фуранон

эритро-Изомер i

трео-5-(3-Фторфенилоксиметил)-4тметокси-2(5Н)-фуранон трео-5-(4-Фторфенклоксиметил)-4

метокси -2 (ЗН)-фураяон

эритро-Изомер

98 трео-5(3-Хлорфенилоксиметил)-4- метокси-2(5Н)-фуранон

эритро-Из омер

99 трео-5-(2-Хпорфенилоксиметил-4- пропокси-2(5Н)-фуранон

зритро-Изомер

100 трео-5-(4-Бромфенилоксиметил)-4- метокси-2(5Н)-фуранон

зритро-Изомер

101 трео-4-Метокси-5-(4-нитрофенилокси- метил)-2(5Н)-фуранон

40 Та блица 9

0,45

(ацетон- толуол 1:1) 0,39

(толуол- зопропа- нол )

0,45

0,45

(толуол- ацетон 1:1) 0,47

0,30 (СНС13Н.ОН

5:5)

,26

(СНС1,Н3ОН

98:2)

,26

0,41

(толуол- ацетон 1:1) 0,45

0,39

(снсцСН3ОН98: .) 0,39

0,46 (толуол- ацетон 1:1.) 0,49

0,42 (толуол174-176(изопропанол)

127-130 (дихпорметан-/

пентан)

139-141

(толуол)

148-151,5

(изопропанолпентан)

143-147 . (изопропанол)

123-126 ; (дихлорметанпентак)

141

(толуол-третбутилметиловый

простой эфир)

141-143 (толуол - третбутилметиловый

простой эфир)

150-152

(хлороформпентан)

121-126

(хлороформпентан)

103-105

(ССЦ)

147-149 (этилацетат) 157-158 (СС14 - этиляцетат)

149-150 (этилацетат) 226-228 (изопропанол)

94С 1ЪН,.,Оу 234,25 (эритро

95C,3H,vOv 234,25 (эритро:

96С,гН„ FO, 238,22

97 С(Я.Н„ 70 „ 238,22 (эритро:

98С,., Н „ С10„ 254,67 (эритро;

, 282,73 (эритро:

0 С,гН„ ВгО«, 299,13 (эритро:

Продолжение табл.9

Таблица 10

43

Вычислено(найдено).

165000944

Продолл;ение табл.10

Таблица 11

45

d - дублет; s - синглет; bs - расширенный синглет; .dd - двойной дублет; t - триплет; m - мультиплет

Таблица 12

i

109трео-4-Метокси-5- метокси-(фенил)-метил -2 (5Н)- фуранон

110трео-4-Метокси-5- метокси-(2-хлорфенил)-метил 7- 2(5Н)фуранон

111трео-4-Метокси-5- метокси-(234-дихлорфенил)- метил -2(5Н)-фуранон

112трео 4-Метокси-5- метокси-(2,5-дихлорфенил)- метшГ|-2 (5Ю-фуранон

11 3 трео-4-Метокси-5- метоксиметокси- (ЗИ)-фуранон

114трео-4-Метокси-5- метоксиметокси- фенил)-метил -2(5Н)-фуранон

115трео-4-Метокси-5-Јметоксиметокси- метил }-2 (5Н)-фуранон

116трео 4-Метокси-5- метоксиметокси- мeтилJ-2(5Н)-фуранон

117трео-4-Метокси-5-Јметоксиметокси- метил -2(5Н)-фуранон

118трео-4-Метокси-5-Јметоксиметокси- метил -2(5Н)-фуранон

119трео-4-Метокси-5-Гметоксиметокси - I-

метил}-2(5Н)-фуранон

1650009

46 Продолжение табл.11

-

-

- 91-95(эфир-гептан)

118-120 (эфир-пентан)

124-125

(эфир-петролейный эфир)

95

(эфир-петролейный эфир)

93-96 (метанол)

142-145 (метанол)

102-104 (метанол) .

141-144 (этилацетат)

144-146 (этанол)

160-161 (этанол)

130 (метанол)

47

1650009

121

122

120 трео-4-Метокси-5-(метоксиэтоксиметокси-(2,4-дихпорфенил )-метил |-2 (5Н)-фуранон

трео-5-р ;2р-Диметоксиэтокси-(2-хлорфенил)- метшГ}-4-метокси-2(5Н)-фуранон трео-г5-Ј1 -Это силропокси-(2-хлорфенил)-метил 4-метокси-2(ЗН)-фуранон

123трео-4-Метокси-5-Гметокси-(2-фторфенил)-метил - 2(5Н)-фуранон

124трео-4-Метокси-5-Јметокси-(2-бромфенил)-метшГ - 2(51Н)-фуранон

Вычислено(найдено).

48 Продолжение табл.12

104-107 (этанол)

131-134 (этанол)

106-108 (эфир-пентан)

106-108 (эфир)

123-125 (эфир-метанол

Таблица 13

Таблица 14

100 79 100 75

100 70

100

100

80

60

100

60

90

100

90

50

70 100

ДО

80 100

37,

62,

25

90 100

62, 100

37,

12,

30 100

70

40 100 100 100 100

10 100

70 100

70 100 100 100 100 100

100

51

165DO)9

100 100

too

100 100 100 100 100 100 100

Полученные по способу-прототипу

50 60 60 60

52 Продолжение таол.14

Таблица 15

с

0 0 0 0 0 0 0 0 0

19,75(17,10-22,81)

69,0(63,07-75,49)

73,5(63,86-84,60)

53

Вещество

Карбамазепин1.00

Диазепам 40

Дифенилгидантоин100

Этосуксимид500

Пентаверонал50

Люминал60 Валопроиновая кислота 350 Соединения I по

примерам 64-124Все 100

1650009

54 Продолжение таил.b

3U

Таблица 17

Т

Лоза, введение через рот, мг/кг