Способ получения 1,3-бис-(2-хлорэтил)-1-нитрозомочевины Советский патент 1991 года по МПК C07C273/18 

40

ю

СО

о

Ю

ю

Изобретение касается замещенных нитрозомочевин, в частности получения 1,3-бис- (2-хлорэтил) -1 -нитрозомочевины, которая как противоопухолевый препарат используется в медицине. Цель - упрощение процесса. Его ведут нитрозированием 1,3-бис-(2-хлорэтил) мочевины нитритом натрия в смеси соляной и ледяной уксусной кислот при объемном соотношении 1:3- 13 при охлаждении с последующим осаждением целевого продукта непосредственно из реакционной массы с температурой от О до -10°С с помощью воды, постепенно добавляемой в смесь. Эти условия позволяют сократить число стадий и исключить применение пожароопасного петролейного эфира при достижении высокого выхода целевого продукта (до 91, 6%). ся d а ON О w ел о

р

И

Изобретение относится к органическому синтезу, конкретно к усовершенствованному способу получения 1,3-бис-(2-хлорэтил)-1- нитрозомочевины, которую используют в качестве противоопухолевого препарата в медицинской практике.

Цель изобретения - упрощение процесса получения 1,3-бис-(2-хлорэтил)-1-нитрозо- мочевины.

Пример 1. К раствору 102,0 г (0,55 моль) 1,3-бис-(2-хлорэтил) мочевины в 450 мл смеси концентрированной соляной и ледяной уксусной кислот, взятых в объемном соотношении 1:13, при перемешивании и 5°С постепенно добавляют 75,9 г (1,1 моль) нитрита натрия. Реакционную массу перемешивают 1 ч, охлаждают до -10°С и медленно приливают охлажденную воду до выпадения мелкокристаллического осадка. Затем добавляют еще 700 мл воды, перемешивают смесь 1 ч, осадок отфильтровывают, промывают охлажденной водой и сушат на воздухе, а затем в вакууме.

В итоге получают 105,8 г (89,7%) 1,3-бис- (2-хлорэтил) -1 -нитрозомочевины (I), т.пл. 30 -32°С, Rf 0,74 (Силуфол UV-254, абс. этанол - хлороформ 1:7).

Найдено, %: С 27,93; Н 4,30; N 19,41; С1 32,93.

C5H9Cl2N302

Вычислено, %: С 28,06; Н 4,24; С1 33,12; N 19,63.

ИК-спектр (вазелиновое масло), см : 3300, 1705, 1540, 1000, 760.

Пример 2. К раствору 102,0 г (0,55 моль) 1,3-бис-(2-хлорэтил) мочевины в 450 мл смеси соляной и ледяной уксусной кислот (1 : 8) при 5°С добавляют 75,9 г (1,1 моль) нитрита натрия. Затем реакционную массу перемешивают и обрабатывают аналогично примеру 1. В итоге получают 108,0 г (91,6%) 1,3-бис- (2-хлорэтил) -1 -нитрозомочевины, т.пл. 30 - 32°С.

Найдено, %: С 28,02; Н 4,40; N 19,37; С1 32,81.

C5H9Cl2N302

Вычислено, %: С 28,06; Н 4,24; N 19,63; С1 33,12.

Пример 3. К раствору-102,0 г (0,55 моль) 1,3-бис-(2-хлорэтил) мочевины в 450 мл смеси соляной и ледяной уксусной кислот (1 : 3) при 5°С добавляют 75,9 г (1,1 моль) нитрита натрия. Затем реакционную смесь

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

Способ получения 1,3-бис-(2-хлорэтил)- 1-нитрозомочевины путем нитрозирования

перемешивают 1 ч и обрабатывают аналогично примеру 1. В итоге получают соединение I (89,1%), т.пл. 30 - 32°С.

Найдено, %: С 28,12; Н 4,13; N 19,60; С1 33,00.

C5H9Cl2N302

Вычислено, %: С 28,06; Н 4,24; N 19,63; С1 33,12.

Пример 4. Поступают аналогично примеру 1 с тем отличием, что целевой продукт выделяют из реакционной массы при -5°С. В итоге получают соединение I (89,0%), т.пл. 30 - 32°С.

Найдено, %: С 27,97; Н 4,17; N 19,52; С1 32,91.

C5H9Cl2N302

Вычислено, %: С 28,06; Н 4,24; N 19,63; С1 33,12.

Пример 5. Поступают аналогично примеру 1 с тем отличием, что целевой продукт выделяют из реакционной смеси при 0°С. В итоге получают соединение I (88,1%), т.пл. 30 - 32°С.

Найдено, %: С 27,97; Н 4,17; N 19,52; CI 32,91.

C5H9C12N302

Вычислено, %: С 28,06; Н 4,24; N 19,63; С1 33,12.

Как видно из приведенных примеров, описываемый способ позволяет существенно упростить процесс получения 1,3-бис-(2-хлорэтил)-1-нитрозомочевины за счет сокращения числа стадий и исключения из процесса стадии выделения петролейного эфира. При этом целевой продукт получают с высоким выходом (88,1 - 91,6%) без дополнительной очистки.

Описываемый способ является весьма перспективным для промышленного производства 1,3-бис-(2-хлорэтил)-1-нитрозомоче- вины. Достигнутый эффект получен в условиях предложенного способа: при увеличении верхнего предела интервала соотношения кислот, а именно 1 : 15, снижается выход до 84,3% и качество продукта за счет загрязнения примесью - исходной мочевиной, т.пл. 29 - 31°С. При использовании в качестве кислой среды только концентрированной соляной кислоты получают загрязненный примесями продукт с т.пл. 25 - 27°С, а в уксусной кислоте в условиях заявленного способа получение целевого продукта невозможно.

1,3-бис- (2-хлорэтил) мочевины обработкой при охлаждении нитритом натрия в кислой

516603566

среде с последующим выделением целевогосоотношении 1 : 3 - 13, а выделение целевого

продукта из реакционной массы, отличаю-продукта осуществляют осаждением непосщийся тем, что, с целью упрощенияредственно из реакционной массы, охлажденпроцесса, в качестве кислой среды исполь-ной до температуры от 0 до -10°С, путем

зуют смесь концентрированной соляной ипостепенного добавления воды, ледяной уксусной кислот, взятых в объемном