Способ получения 1,3-дизамещенных нитрозомочевин Советский патент 1982 года по МПК C07C127/15 

ганическую фазу дважды экстрагируют с помощью 50 мл холодного раствора NaHCO-i (одномолярный)и потом промлвают 2«50 мл ледяной воды, насыщенной NaC 6, затем-сушат с помощью безводного сульфата натрия. Выделение N(2-xлopэтил)-N-нитpoзoкapбaмoилaзидa не проводят, так как он потенциально взрывоопасен. ЯМР-спектрографическое исследование СС -раствора показывает полное отсутствие NHсигнала и также то, что проба является типичной для h,B-2-системы нитрозированной 2-хлорэтиламиновой группы. Раствор должен батъ по возможности холодным, например, глубоко охлажденным, так как при постоянной комнатной температуре оказывается, что н-аправленная в сторону сильного поля псевдотриплетная линия постепенно исчезает и одновременно появляется новая псевдотриплетная линия, середина которой проходит при G 4,87 ррт. Это спектральное изменение, которое заканчивается спустя 48 ч, можно приписать термически индуцированной перегруппировке соединения, происходящей вероятно, вследствие миграции 1,3-ацила к диазоэфиру от азидокарбоновой кислоты. Если раствор находится при (-30)°С, то такого явления не наблюдается.

Реакции, описанные в примерах 1 и 2 можно проводить также с соответствующими 2-фтор-, или 2-йод стыми соединениями.

Следующие примеры показывают применение N-(2-хлорэтил)-N-нитрозокарбамоилазида для получения различных двухзамещенных 2-нитрозомочевин.

Пример 3. Получение 1,1-(полиметилен) -бис-3-(2-хлорэтил)-3-нитрозомочевин.

Около О,2 моль N-(2-хлорэтил)-N-нитрозокарбамоилазида смешивают с равным объемом (150 мл) холодного (0°С) н-пентана (выход N-нитрозокарбамоилазида при нитрозйровании карбамоилазида определяется количественно) . Диамин (0,2 моль), растворенный в холодном С С tf. (н-пентане) , по каплям при помешивании добавляют в ледяной раствор. Через 3 ч образованный желтый осадок отсасывают и многок ратно промывают бензол/пентановой смесью (1:1). Далее его опять растворяют в ацетоне и ацетоновый раствор вливают в десятикратный объем ледяной 0,1 н. . Осадок отфильтровывают и опять р астворяют в ацетоне. Раствор ацетона вливают в десятикратный объем воды и полученный.осадок отфильтровывают снова. Этот процесс повторяют.до тех пор, пока прог гвные воды становятся нейтральными. После сушки в вакуумном эксикаторе с помодью CaCfi из метилформиата/изопропанола (1:1) выкристаллизовывают нитрозомочевиновые вещества. Физические свойства соединений указаны в таблице под номерами 1-5.

Пример 4. Получение 1-{UJ-гидроксиалкил)-З-.С2-хлорэтил) -3-нитрозомочевин.

Раствор около 0,2 моль N-(2-хлорэтил) -N-нитрозокарбамоилазида в CCf разбавляют 100 мл холодного изопропанола и ССе удаляют в вакууме при 0°С. После этого к раствору изопропанола по каплям при помешивании при (-5)С добавляют надлежащий аминоспирт (.0,3 моль), растворенный в 50 мл изопропанола. Реакцию,ведут до тех пор, пока не обнаруживается N -(2-хлорэтил)-нитрозокарбамоилазид. Это требует 4 ч для 1-f2-хлорэтил)-3-нитрозомочевины .( таблица, соединение 6) и до 12 ч для 1-(3-гидрокснпропил)-3-{2-хлорэтил1 -3-нитрозомочевины (соединение 7). После окончания обменной реакции добавляют равный объем холодной 1 н. и кислый раствор экстрагируют с помощь этилформиата. Этилформиатную фазу промывают нейтральной водой и про- мывные воды реэкстрагируют. Очищенную органическую фазу сушат с помощью концентрируют. Чистое coco единение б кристаллизуют в форме игл св.етло-желтого цвета из этилформиат/н-пентана в-шкафу глубокого охлаждения и потом сушат в вакууме. Другие две нитрозомочевины (7,8) не кристаллизуются, их очищают методом хроматографии на колонне на силикагеле растворитель, ацетон/н-лентан/ бензол (1:1:1). После удаления растворителя в вакууме при 0°С эти жидки нитрозомочевины подвергают сублима-- ционной сушке в вакууме при (-10)С(24 ч

Пример 5. Получение метансульфонокислых эфиров из l-(ш-гидpoкcиaлкил)-3- (2-хлорэтил) -3-нитрозомочевины, например, 1-(2-метансульфонилоксиэтил)-3-(2-хлорэтил) -3-нитрозомочевины (таблица, соединение 9).

0,06 моль 1-(2-гидроксиэтил)-3- (2-хлорэт.ил)-3-нитрозомочевины растворяют в 50 мл пиридина, перегнанно над КОН. При температуре (-5) °С 0,13 моль метансульфонилхлорида по каплям вводят в 40 мл пиридина в течение 3 ч. Смесь оставляют на ночь при . После этого добавляют 60 мл ледяной виды, тем самым раствор охлаждают до (-10)с и смесь подкисляют с помощью концентрированной Hcf-. Реакционную массу . экстрагируют этилформиатом., этилформиатную фазу сушат с помощью Na2,S04, концентрируют и смешивают с почти равным объемом н-пентана. Метансульфонокислый эфир кристаллизуется при низкой температуре (-18С) и перекристаллизовывается из этилформиата/ л5-пентана. Вещество в соответствии с тонкослойной хромато1т афией однородно, результаты элементарного ана лиза находятся близко к теоретическим (+0,4%). Молярная абсорбция в ИК, типичная инфракрасная абсорбция и ЯМР- спектр подтверждают одно родность и структуру. Выход продукт 73%, т.пл.59-61С. Пример 6. Получение N-(2-хлорэтил)-N-нитрозокарбамоиламинокислотного амида на примере -3-(2-хлорэтил)-3-нитрозомрчевиноврй про .изводной (CNU-производнойЗ (2-хлорэтил) -3-нитрозоуреидацетамида (таблица, соединение 10). Раствор О,3 моль гидрохлорида глицйдамида с помощью КОН доводят до рН 9 и по каплям вводят в охлажденный, перемешанный раствор 0,2 мо N-(2-хлорэтил)-N-нитрозокарбамоилазида в 150 мл изопропанола. Реакци протекает короткое время (около часа) . После того, как перестает обна руживаться непрореагировавший N-(2-хлорэтил)-Ы-нитрозокарбамоилазид (тонкослойная хроматография), раств подкисляют 1 н. HiS04 и экстрагиру ют этилформиатом. Органическую фазу промывают водой и сушат с помощью Нитрозомочевину выделяют из этилформиата, освобождаясь от побоч ных продуктов путем многократной фракционной перекристаллизации и,на конец, кристаллизуют из этанола. Ве щество получают однородным по тонко Слойной хроматографии. Из резонанс кого спектра ядра и с помощью элементарного анализа можно заключить 0присутствии 1/2 моль кристаллической воды. ИК- и ЯМР-спектроскопические данные подтвердили однородность и структуру. Выход продукта 40%, т.пл.114,2-114,5°С. П р и Мб р 7. 1-(2,3-диоксипропил)-3- (2-хлорэтил) -3-нитрозомочеви на. Раствор 35,5 г (0,2 моль)Ы-(2-хлорэтил)-N-нитрозокарбамоилазида в 150 мл тетрахлорметана разбавляют 150 мл холодного изопропанола, после чего тетрахлорметан отгоняют в вакууме при . В оставшийся изопропаноловЁ й раствор в течение 1 ч С перемешиванием по каплям добавляю 67,7 г (0,3 моль) 3-аминопропандиола-1,2, растворенного в 100 мл изопропанола, при (-5)°С. Затем еще 1ч домешивают, добавляют то же количество холодной серной кислоты и экстрагируют этилацетатом. Органиче кую фазу несколько раз промывают во дои, промывную воду экстрагируют повторно. Соединенные этилацетатные фа зы сушат сульфатом натрия и концентрируют на выпарном ротационном аппа рате . Соединение выкристаллизовывается в виде светло-желтых игл из этилацетата/н-гексана в морозильнике. Выход 25,7 г (57%), т.пл. 56-57 С. Пример 8. N-(2-хлорэтил)-К-нитрозо-ы -(2, 3-диоксипропил) -мочевина . К 0,1 моль (раствор 75 мл)К-(2-хлорэтил)-N-нитрозокарбамоилазида в изопропаноле/ТЕТРА при (-5)С по каплям добавляют 15 г (0,2 моль) 2,3-пропандиоламина в изо-пропаноле/ /ТЕТРА так медленно, чтобы значение рН не превышало 7,5. Реакцию наблюдают с помощью тонкослойной хроматографии . Растворитель эфир/этанол (98:2). Когда уже больше не содержится карбамоилазида, подкисляют разбавленной серной кислотой до рН 1, предварительно перемешав еще 15 мин, и встряхивают с этилформиатом. Органическую фазу сушат, концентрируют, добавляют пентан, после чего в холодильнике выкристаллизовывается No-мочевина. Перекристаллизовывают из этилформиата/пентана. Выход 8,0 г, т.пл.5152 С. ЯМР соответствует теоретическим данным. Пример 9. N-(2-хлорэтил)-N-HHTpo3o-N-(1-карбоксиэтил)-мочевина . К 0,2 моль (раствор 150 мл}М-(2-хлорэтил)-N-нитрозокарбамоилазида в изопропаноле/ТЕТРА при (-5) С по каплям добавляют 40 го -аланина в воде при рН 10. Значение рН раствора остается при 7. Выпадает белое вещество. По окончании добавления подкисляют разбавленной серной кислотой и экстрагируют этилформиатом. Тонкослойная хроматография (тех), растворитель бензол/этанол (98:2).. Органическую фазу сушат, концентрируют и добавляют пентан. В холодильнике выкристаллизовывается NO-мочевина. Перекристаллизовывают из этилформиата/пентана. Выход 9,5 г, т .пл . 83-94с. ЯМР соответствует теоретическим данным. Пример 10.N-(2-Xлopэтил-N нитpoзo-N -(2-оксиэтил)-мочевина. К 0,05 моль (8,675 г) 2-хлорэтил-Ы-нитрозокарбамоилазида в этаноле прибавляют медленно по капля 0,1 моль (4,7 г) аминоэтанола при (-20)°С. Значение рН реакционной смеси равно 7. Затем подкисляют разбавленной серной кислотой. После этого прибавляют столько воды и этилформиата, чтобы образовалось два слоя и экстрагируют этилформиатом. ТСХ, растворитель метанол/ДХМ (1:9). Органическую фазу высушивают сульфатом натрия и упаривают. После этого прибавляют немного этилформиата/ , Ьентана дек легкого помутнения.

В холодильнике выкристаллизовывается NO-мочевина, которую перекристаллизовывают в холодном этилформиате/пентане. Выход 3,11 г (21,58%) тех, т.пл.43-45С.

Пример 11. М-С2-фторэтил)-М-нитрозо-М-(2-оксиэтил)-мочевина.К 0,1 моль Ы-(2 фторэ-тш1)-Ы-нитрозокарбамоилазида, растворенного. в этаноле, при (-5)С прибавляют по каплям медленно О,2,моль этаноламина растворенного в спирте. Значение рй постоянно контролируется, чтобы , не превышало 7. Если в ДХ больше не обнаруживается N-(2-фторэтил)-N-нигрозокарбамоилазида, то продолжают Физические свойства 2-хлорэтил-Мпереманивать еще полчаса, а затем подкисляют разбавленной серной кислотой и несколько раз экстрагируют путем встряхивания этилформиатом Органическую фазу высушивают сульфатом натрия и упаривают. После при-бавления небольшого количества н-пентана в холодильнике выкристаллизовывается мочевина. Выход 5,6 г (25%). Результаты опытов на животных показывают отличный эффект, превосходящий воздействие употребляемого в клинических условиях химиотерапевтического препарата Adriamycia (защищенное торговое наименование) на грудную саркому крысы, индуцированную препаратом DMBA. нитрозомочевиновых веществ

1. 2,1-Этилен-бис-СМи-(СН ) -CNU2. l,l -Пропилен-бис-СЫи-(СН„) -CNU 69,2-72,13. 1,1-Тетраметилен-бис.-СЫи- (СН ) 2-4

-CNU

а. 1-(2-Meтaнcyльфoнилoкcиэтил)-3- (2-хлорэтил) -З-нитроземочевина (CNU-CH,,j-OS02,-CH)

10 ,(2-Хлорэтил)3 -3-нитрозоуреид-ацетамид (CNU-CH -CONH) Примечание ,

129,9-130,9

35

35

104,5-106,1

37 96,0-98,0

39

46

56,0-58,0

49

п 1,4655

47 Э

97

59-61

73

114,2-114,5

40 CWU -3-(2-хлорэтил)-3-нитрозомочевина, формула NHCON(NO)CH.,.

Формула изобретения

Способ получения 1,3-дизамещенных нитрозомочевин общей формулы I

НО R-KH-dO-N-eHaCJHzdC,

где R - С -С-алкилен, замещенный

группой NH-CO-NCNO)-CH,, С2 -Сд-алкил, замещенный гидрок сильной гpyппoй,CH2 -CO-NH2, отличающийся тем, что Ы-хлорэтил-М-нитрозокарбамоилазид

подвергают взаимодействию с соответг -етвующим диамином, аминоспиртом ил11 производным аминокислоты в инертном растворителе при О - (-20) С.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

2.Смит П.A. Органические реакции, Ред. P.Адаме, пер. с англ. Сб.З, М., 1951,.с.322.