Способ получения N-галогеналкил-N-нитрозокарбамоилазида Советский патент 1982 года по МПК C07C125/06 

(5) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ N-ГАЛОГЕНАЛКИЛН-НИТРОЗОКАРБАМОИЛАЗИДА

1

Изобретение относится к способу получения N-галогеналкил- N-нитрозокарбамоилазида общей формулы

О

II

На1-СН2- 1Н2-И- 1-} 5

т

где HaP-CPi F,,0

который используется в качестве исходного продукта для получения двузамещенных нитрозомочевин, которые используются для обработки экспериментальных и клинических опухолей. j5

Несимметричные 1.З-двузамещенные N-нитрозомочевины получают селективным нитрозированием определенного атома азота мочевины, например атома азота, содержащего 2-хлорэтияьн ю 20 группу в случае асимметрично замещенных гомологов ни,трозомочевины. Нитрозирование в неразбавленной муравьиной кислоте Cl приводит к тому, что образование 1-(2-хлорэтил)- 25

-1-нитрозосоединений происходит только в тех случаях, когда геометрия заместителя в положении 3 создает стерический контроль и направляет нитрозогруппу в определённое положение. Однако селективное нитрозирование не эффективно при отсутствии стерического контроля.

Селективное нитрозирование достигается применением в качестве исходного материала для получения двузамещенных нитрозомочевин N-замещенного алкила N -нитрозокарбамоилазида типа М-галогеналкил-Т4 нитрозокарбамоилазида, в частности, N-(2-галогенэтил) -N-нитрозокарбамоилазид, преимущественно N-(2-хлорэтил)-соединение, и N-(2-фторэтил)-соединение, которые получают одностадийным способом и без применения пиридина из соответствующего карбамоилазида, полученное го взаимодействия соответствующего изоцианата с активированным азидом натрия. Цель изобретения - получениеновых М-галогеналкил-М-нитрозокарбамо илазида общей формулы (1). Поставленная цель достигается те что галогеналкилкарбамоилазид общей формулы II (П) На 1-(Н 2- iH2-м- i - N 3 обрабатывают четырехокисью азота в инертном растворителе при температу ре от -20 до 0°С. Пример 1. Получение 2-хлорэтилкарбамоилазида. Раствор 2-хлорэтилйзоцианата (0,2 моль) в 100 мл бензола медленно добавляют к перемешанному раство jpy активированного азида натрия (о, 2 моль) в 100 мл соляной кисло ты (13%), температура которого 0°С. Двухфазную реакционную смеск переме шивают 4 ч при , после чего вод ную фазу удаляют, 2-хлорэтилкарбамоилазид кристаллизируют из смеси бензол - петролейный эфир. Выпадают кристаллы в виде игл белого цвета. Выход продукта 88, т.пл. 49,6-50,2°С. Строение вещества подтверждено данными ЯМР-спектра. П р и м е р 2. Получение N-(2хлорэтил)-М-нитрозокарбамоилазида. Четырехокись азота (0,3 моль) медленно добавляют к суспензии безводн го ацетата натрия (0,6 моль) в 300 тетрахлорметана при . После нагревания до 0°С медленно, постоян но помешивая.при помощи шпателя,добавляют 2-хлорэтилкарбамоилазид (0,2 моль). При этом образовьшается белый осадок (АсОН) . Через 15 мин реакционную смесь выливают в ледяную воду. Отделенную органическую фазу дважды экстрагируют с помощью 50.мл холодного раствора NaHCOj (од номолярный) и потом промывают два раза по 50 мл ледяной воды, насыщен ной NaCI, затем сушат безводным сульфатом нитрия. N- (2-хлорэтил)-N-нитрозокарбамог илазид не изолируют, так как он взр воопасен. ЯМР-спектрографическое исследование ССР -раствора (в соответствии со стандартом TMS) показь вает полное отсутствие NH-сигнала, а также показывает, что проба является типичной для А Ва-сис.темы нит розированной 2-хлорэтиламиновой 9 группы: сЛ 3,5 ч. на млн. (t, 2Н -CH2-N-NO); 4,1ii ч. на млн (t, 2Н, Cf-CH,2) Раствор должен быть по возможности холодным, например глубоко охлажденным, так как при постоянной комнатной температуре направленная в сторону сильного поля псевдотриплетная линия постепенно исчезает и одновременно появляется новая псевдотриплетная линия, середина которой проходит приcf 3,87.ч. на млн. Это спектральное изменение, которое заканчивается через 8 ч происходит из-за термически индуцированной перегруппировки соединения, происходящей, вероятно, вследствие миграции 1,3 азида к диазоэфиру от : азидокарбоновой кислоты. Если температура раствора -30°С, то такого явления, не наблюдается. П р и м е р 3. 2-фторэтилкарбамо илазид получают аналогично 2-хлорэтилкарбамоилазиду. Выход 63%, т. пл. ниже комнатной температуры, RFO,82, однородный. П р и м е р 4. N-(2-фтopэтил)-N-нитрозокарбамоилазид получают аналогично примеру 1, применяя в качестве растворителя пентан/эфир/СИоСЕп (). RFO,95 однородный. П р и м е р 5. Получение N-(2-хлор- этил-N-нитрозокарбамоилазида. Четырехокись азота (0,3 моль) прибавляют медленно к суспензии из безводного ацетата натрия (0,6 моль) 300 мл тетрахлоруглерода при -10°С. После охлаждения до к раствору прибавляют медленно при перемешивании 2-хлорэтилкарбамоилазид. Образуется белый осадок (АсОН). Через 90 мин реакционную смеСь вливают в ледяную воду.Отделенную органическую фазу экстрагируют дважды 50 мл холодного раствора NaHCO Cl моль), а затем промывают до нейтральной реакции два раза по 50 мл ледяной насыщенной NaCl водой. Затем высушивают безводным сульфатом натрия. N-(2-хлорэтил)-N-нитрозокарбамоилазида не выделяют, поскольку он потенциально взрывоопасен. ЯМР-спектроскопическое исследование раствора СС64 (внутренний стандартный TMS) показывает отсутствие сигнала NH и показывает образец, который является типичным для системы ArjBn нитрозированной 2-хлорэтиламиногруппы: 3,50 ч. на млн.

(t, 2Н, -CHj-N-NO); t.lS ч. на млн. (t, 2Н, CJ-CH -).

Формула изобретения

I . Способ получения N-галогенал -. кил-N-нитрозокарбамоилазида общей формулы (О

О

Hal-(JH2-C42 «-C-H3

«О где HaE-Ctj Г,

730196

отличающийся тем, что галогеналкилкарбамоилазид общей форму-: лы П

О

II

Hal-(JH2-((-NS

где НаЕ имеет указанные значения, обрабатывают четырехокисью азота в

10 инертном растворителе при температуре от -20 до 0°С,

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе I.Jdinstov.--. Bed. С hem , 1966, .9, с. 892-911.