Изобретение относится к области получепня Соединений, которые могут найти применение J3 качестве физиологически активных веществ.
Предложен способ получения 2,4,6-замещенных 5- {п- бйс- |3-хлор- (окси) -этил -аминометилфенилазо }-пиримидинй общей формулы
(CHjOHaClja
где Ri, Ra, Rg - оксигруппа, алкоксигруппа, атом хлора.
Способ заключается в том, что /г-аминобензил-бнс- р-хлор- (окси) -этил -амин диазотируют нитритом натрия с последующим сочетанием с 2,4,6-триоксипиримидином и последовательной обработкой полученного при этом продукта хлорокисью фосфора при кипячении, алкоголятом натрия при температуре 18- 20°С. С целью получения 2,4-дихлор-6-алкокси-5- п-бис- (Р- хлорэтил)- аминометплфенилазо -пиримидина, обработку алкоголятом натрия ведут при охлаждении до 0°С.
К раствору 8,4 г п-аминобензил-бггс-(р-оксиэтил)-амина в 12,3 лгл концентрированной соляной кислоты уд. веса 1,185, охлажденному до 0°С, прибавляют в течение 30 мин и
при перемешивании раствор 2,82 г (0,041 моль) нитрита натрия в 68 мл воды, перемешивают 30 мин при 0°С, иосле чего прибавляют при 18-20°С и перемешивании к раствору 5,95 гидрата барбитуровой кислоты (0,04 моль) с
содержанием кристаллизационной воды 13,93%, 62 мл воды и 140 мл концеитрированпой соляной кислоты (уд. веса 1,185) и оставляют при 18-20°С на несколько суток. Выделившийся желтый кристаллический продукт
отфильтровывают и перекристаллизовывают из 50%-ного водного этанола или из водного метанола. Получают 9,01 г хлоргидрата 2,4,6триокси -5- п-б«с-(р-оксиэтил)- амииометилфеиилазо -пиримидина, выход 58,5% от теоретически вычисленного. Т. пл. 255-256°С. Желтый кристаллический порошок, растворимый в воде, в диметилформамиде, в водном растворе аммиака, в избытке соляной кислоты, в водных щелочах, в пиридине. Трудно растворим в эфире, метиловом и этиловом спиртах, хлороформе, ацетоне, ледяной уксусной кислоте.
Вычислено, %: С 46,69; Н 5,23; N 18,15 С1 9,19.
Получение основания 2,4,6-триокси-5- /г-б«с(Р- оксиэтил)- аминометилфенилазо - ниримил1ина.
1,5 г хлоргидрата 2,4,6-триокси-5- «-б«с-(роксиэтил) - аминометилфенилазо - пиримидина тщательно растирают с 30 мл 8%-ного водного раствора бикарбоната натрия, осадок отфильтровывают, многократно промывают дистиллированной водой и высушивают.
Выход 1,21 г, 89,2% от теоретического. Т. нл. 244-245°С. Найдено, %: С 51,15; Н 5,29; N 20,32.
CisHigOaNo.
Вычислено, %: С 51,57; Н 5,48; N 20,04.
Пример 2. Получение хлоргидрата 2,4,6трихлор- 5- п-быс-(р-хлорэтил)- аминометилфенилазо -пиримидина.
Смесь 13,3 г основания 2,4,6-триокси-5- /гбис-(р-оксиэтил)- аминометилфенилазо - пиримидина и 388 мл свежеперегнанной хлорокиси фосфора (4,28 моль кипятят 18 час. Полученный раствор после охлаждения выливают на 3,7 кг мелкоизмельченного льда, перемешивают 30 мин, и выделившийся осадок экстрагируют шесть раз хлороформом. Хлороформный экстракт обрабатывают активированным углем, фильтруют от угля и сушат прокаленным сернокислым натрием. Хлороформ отгоняют в вакууме, остаток растворяют в эфире, эфирный раствор фильтруют и к фильтрату прибавляют эфирный раствор хлористого водорода. Выделившийся осадок отфильтровывают, промывают безводным эфиром и высушивают. Выход 8,43 (46,4% теоретического). Т. пл. 183,5-184°С. Светло-коричневый с красноватым оттенком порошок нерастворимый в воде, эфи-ре, петролейном эфире, бензоле, водной ш,елочи, слабо растворимый в соляной кислоте, умеренно - в этилацетате, хорошо - в метиловом и этиловом сниртах, в хлороформе. Найдено, %: С 37,32; Н 3,20; С1 44,73.
- CisH NsCls HCL
. Вычислено, %: С 37,68; Н 3,16; С1 44,58.
. Получение основания 2,4,6-трихлор-5- я-5ыс(р-хлорэтил) - аминометилфенилазо - пиримидина.
, 8,0 г мелкоизмельченного хлоргидрата 2,4,6трихлор- 5- п-быс-(|3-хлорэтил) -аминометилфенилазо -пиримидина тш;ательно растирают в течение 15 мин с 80 мл 8%-ного водного раствора бикарбоната натрия, осадок отфильтровывают и на фильтре промывают несколько раз водой. Получают 9,59 г влажной пасты, которую высушивают в вакуум-эксикаторе. Выход 5,97 2 (94,6% теоретического). Т. пл. 68-70°С. Желто-коричневые кристаллы, хорошо растворимые в бензоле, хлороформе, метиловом и этиловом спиртах, ацетоне, умеренно - в эфире, трудно - в воде.
Пример 3. Получение хлоргидрата 2,4дихлор-6- метокси-5- /г-5ис - (р-хлорэтил) - аминометилфенилазо -пиримидина.
Раствор 4,0 г основания 2,4,6-трихлор-5- «5 бмс-(р-хлорэтил)- аминометилфенилазо - пиримидина в 200 мл абсолютного метилового спирта охлаждают до 0°С и к нему при перемешивании прибавляют 1/3 объема раствора метилата натрия в метаноле, полученного из 10 0,64 г металлического натрия и 14 мл абсолютного метилового спирта. Реакционную смесь перемешивают 3 час при 0°С, после чего оставляют в холодильнике (при 0°С) на 24 час. Выделившийся осадок хлористого натрия отфильтровывают, фильтрат упаривают в вакууме при 50°С досуха, к сухому остатку прибавляют хлороформ, нерастворившийся хлористый натрий отфильтровывают, а фильтрат упаривают в вакууме досуха. Остаток 0 растворяют в безводном эфире и к эфирному раствору прибавляют раствор хлористого водорода в безводном эфире. Выделившийся осадок отфильтровывают, промывают на фильтре эфиром и высушивают. Выход 3,49 г 5 хлоргидрата 2,4-дихлор-6-метокси-5- п-бас-(рхлорэтил) -аминометилфеннлазо - пиримидина (81,5% теоретического). Т. пл. 168-169 С. Продукт трудно растворим в воде, эфире, умеренно - в этиловом спирте.
0 Найдено, % : С 39,94; Н 4,20; N 14,98, С1 37,78. CioHnONsCU НС1.
Вычислено, %: С 40,57; Н 3,83; N 14,79; С1 37,43.
Пример 4. Получение хлоргидрата 2,45 дихлор-6 -этокси-5- /г-бис-(р-хлорэтил) - аминометилфенилазо -пиримидина.
К раствору 3,0 г 2,4,6-трихлор-5- /г-(5ыс-(рхлорэтил) аминометилфенилазо -пиримидина в 150 мл безводного этилового спирта прибав0 ляют при 0°С и при перемешивании Vs объема раствора этилата натрия в этиловом спирте, полученного из 0,48 г металлического натрия и 10 мл этанола. Реакционную смесь перемешивают 9 час нри 0°С и оставляют на 36 час 5 в холодильнике нри 0°С. Осадок хлористого натрия отфильтровывают, фильтрат упаривают в вакууме при 50°С досуха, остаток обрабатывают сухим хлороформом, нерастворившийся хлористый натрий отфильтровывают, и 0 фильтрат упаривают в вакууме при 50°С досуха. Остаток растворяют в безводном эфире и к раствору прибавляют избыток раствора хлористого водорода в безводном эфире. Выделившийся продукт отфильтровывают, промы5 вают на фильтре безводным эфиром и высушивают. Получают 2,5 г (75,6%) технического хлоргидрата 2,4-дихлор-6-этокси-5- га-оис(р-хлорэтил) -аминометилфеннлазо -пиримиднна с т. пл. 149-151 °С. После однократной перекристаллизации из минимального количества безводного спирта получают 0,75 г (22,7%) оранжево-красных кристаллов с т. пл. 171,5- 172,5°С, трудно растворимых в воде, эфире, нетролейном эфире, растворимых в метиловом. и этиловом спиртах.
Найдено, %: С 41,89; Н 4,22; N 13,99; С1 36,66.
CiyHigONbCU НС1.
Вычислено, %: С 41,87; Н 4,13; N 14,36; С1 36,35.
Пример 5. Получение хлоргидрата 2,4Дйхлор-6-н-бутокси -5- п-бис- (р-хлорэтил) -амиНометилфепилазо -пиримидина.
К раствору 2 г хлоргидрата 2,4,6-трихлор-5 п-бис- (р-хлорэтил)- аминометилфенилазо -пнримидина в 100 Л4л безводного н-бутилового спирта прибавляют при 0°С и перемешивании раствор бутилата натрия в бутиловом спирте, полученный из 0,19 г металлического натрия и 20 мл безводного н-бутилового спирта. После 3 час перемешивания при 0°С реакционную смесь оставляют в холодильнике при 0°С на сутки, выделившийся хлористый натрий отфильтровывают, фильтрат упаривают в вакууме досуха. Остаток обрабатывают сухим хлороформом, отфильтровывают нерастворившийся хлористый натрий, фильтрат упаривают в вакууме. Маслообразный остаток растворяют в безводном эфире, к раствору прибавляют избыток раствора хлористого водорода в безводном эфире, выделившийся осадок отфильтровывают, промывают на фильтре безводным эфиром и высушивают. Получают 1,2 г (55,5%) технического хлоргидрата 2,4-дихлор-6-н-бутокси -5- /г-б«с-(р-хлорэтил)- аминометилфенилазо -пиримидина с т. пл. 172,5-173°С. Светло-коричневый с красноватым оттенком кристаллический порошок хорошо растворимый в хлороформе, плохо - в эфире, ацетоне, умеренно- в этиловом спирте и бензоле.
Пайдено, :%: С 43,60; П 4,80; N 13,36; С1 34,48.
CieHasONjCU НС1.
Вычислено, %: С 44,24; П 4,69; N 13,58; С1 34,38.
Пример 6. Получение хлоргидрата 2,4,6триметилокси -5- п-бис-(р-хлорэтил)- аминометилфенилазо -пиримидина.
К раствору 1,0 г основания 2,4,6-трихлорл-5 п-бис- (р-хлорэтил)-аминометилфенилазо - пиримидина в 50 мл безводного метилового спирта прибавляют при 18-20°С и перемешивании раствор метилата натрия в метиловом спирте, лолученный из 0,16 г металлического натрия и 10 мл безводного метилового спирта. Реакционную смесь перемешивают 6 час при 70°С, охлаждают до 18-20°С и оставляют стоять при этой температуре в течение суток. Выделившийся хлористый натрий отфильтровывают, фильтрат упаривают в вакууме при 50°С досуха, к остатку прибавляют петролейный эфир, смесь перемешивают с активированным углем, фильтруют и фильтрат упаривают досуха. Маслообразный остаток растворяют в эфире, к раствору прибавляют избыток раствора хлористого водорода в эфире, выделившийся цродукт отфильтровывают, промывают на фильтре безводным эфиром и высушивают. Получают 0,97 г (92,9% теоретического) хлоргидрата 2,4,6-триметокси -5- п-бис -((3 -хлорэтил) -амином етилфенилазо -пиримидина с
т. пл. 162-163°С. Желтый порошок, т. пл. 162-163°С (из этанола), растворимый в метиловом и этиловом спиртах, трудно растворимый в эфире и цетролейном эфире. Найдено, %: С 46,88; Н 5,57; CI 21,40. СхеНгзОзКзСЬ НС1.
Вычислено, %: С 46,58; Н 5,21; С1 22,89. Пример 7. Получение хлоргидрата 2,4,6триэтокси- 5- гг-б«с-(р-хлорэтил)- аминометилфенилазо -ниримидина.
Раствор 2,5 г хлоргидрата 2,4,6-трихлор-5- пбис- (р-хлорэтил) - аминометилфенилазо -пиримидина в 100 мл безводного этилового спирта и прибавляют при перемешивании раствор
этилата натрия в этиловом спирте (получен из 0,72 г металлического натрия и 30 мл безводного этилового спирта). Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником 3 час, охлаладают до 18-20°С, осадок хлористого натрия отфильтровывают, фильтрат упаривают в вакууме досуха. Маслообразный остаток обрабатывают эфиром, нерастворившийся хлористый натрий отфильтровывают и к эфирному раствору прибавляют эфирный раствор хлористого водорода. Выделившееся масло отделяют от раствора, многократно промывают безводным эфиром и растирают с эфиром до кристаллизации. Твердый продукт отфильтровывают и высушивают в вакуум-эксикаторе. Получают 1,6 г (60,4%) хлоргидрата 2,4,6-триэтокси -5- п-бис- (р-хлорэтил)- аминометилфенилазо -пиримидина, т. пл. 205-210°С. Продукт трудно растворим в эфире и петролейном эфире, растворяется в метиловом и
этиловом спиртах.
Найдено, %: С 49,34; Н 6,04; N 13,77. CaiHagOsNoCla НС1.
Вычислено, %: С 49,76; П 5,97; N 13,82. Пример 8. Получение хлоргидрата 2,4,6триокси- 5- /г-бис-(р-хлорэтил)-аминометилфс нилазо -пиримидина.
Раствор 8 г (0,0256 моль) хлоргидрата пнитробензил-бис-(р-хлорэтил)-амина в 137 мл 20%-ной соляной кислоты гидрируют при комнатной температуре и атмосферном давлении в присутствии 1,33 S 5% палладия на угле. После прекраш,ения поглощения водорода катализатор отфильтровывают, к фильтрату прибавляют при + 1°С и перемешивании раствор
1,81 г нитрита натрия в 11 мл воды. Реакционную смесь перемешивают 30 мин при 0°С и прибавляют при 18-20°С к раствору 3,82 г дигидрата 2,4,6-триоксипиримидина в 560 мл воды и 103 мл концентрированной соляной
кислоты (уд. вес 1,185). Раствор оставляют при 18-20°С на трое суток, выделившиеся желтые кристаллы отфильтровывают, промывают на фильтре водой и высушивают. Выход хлоргидрата 2,4,6-триокси -5- /г-бис-(р- хлорэтил)-аминометилфенилазо -пиримидина 6,01 г (56,8%), считая на барбитуровую кислоту, т. пл. 264-265°С (разложение). Желтый кристаллический порошок, хорошо растворимый в водном растворе аммиака, водном растворе метилформамиде, умеренно - в уксусной кислоте, метиловом спирте, трудно - в воде, эфире, этиловом спирте, ацетоне, хлороформе. Найдено, %: С 42,41; Н 4,51; N15,93; (1 25 37 CisHnOsNgCl НС1. Вычислено, %: С 42,62; Н 4,29; N 16,57; С1 25,16. Получение основания 2,4,6-триокси-5- /г-би(;((3-хлорэтил) - аминометилфенилазо -пнримидина. Хлоргидрат 2,4,6-трйокси-5- «-бмс- (р-хлорэтил) -аминометилфенилазо -ниримидина тщательно растворяют с 8%-ным водным раствором бикарбоната натрия при комнатной температуре. Смесь фильтруют, осадок на фильтре тщательно промывают дистиллированной водой и высущивают. Выход оснований 2,4,61риокси-5- л-б«с- (|3-хлорэтиламинометилфенилазо -пиримидина количественный. Продукт не плавится до 285°С, нерастворим в воде, спирте, едком натре, умеренно растворяется в соляной кислоте. Найдено, %; С 46,93; Н 4,60; С1 18,96. CisHnOsNsCla. Вычислено, %: С 46,64; Н 4,44; С1 18,36. Предмет изобретения Способ получения 2,4,6-замещенных-5-(/гбыс- р- хлор -(окси)-этил -аминометилфенила30)-пиримидина общей формулы K-- N- V-CHaN (CHzCHzCija где Ri, Ra, Rs - оксигруппа, алкоксигруппа, атом хлора, отличающийся тем, что rt-амияобензил-бмс- р-хлор- (окси) -этил -амин диазотируют нитритом натрия с последующим сочетанием с 2,4,6-триоксипиримидином и последонательной обработкой полученного при этом продукта хлорокисью фосфора при кипячении и алкоголятом натрия при охлаждении Д7 20-0°С.
