Способ получения[5(6)-(1Н-азол-1-ил-метил)-бензимидазол]карбаматов Советский патент 1992 года по МПК C07D401/06 A61K31/45 C07D401/06 C07D233/58 C07D235/30 

мо -ен/1а ол и , в качестве противоглистны препаратов .

Цель изобретения - синтез новых бензимидазол-карбаматов с исполь- с зеванием известного способа образования Пензимидазольного цикла, обладающих более высокой антигельминтной активностью по сравнению со структурным аналогом того же назначения.Ю

Поставленная цель достигается предлагаемым способом получения соединений формулы I, заключающимся в том, что осуществляют циклизацию бензилдиамина общей формулы II15

.N

V

NH,

RfCH- NH7

где R2 имеет указанные значения, или его соли присоединения кислоты путем взаимодействия с изомочевиной или изотиомочевиной общей формулы

Х-СН3

RS-NH-C-K-.COOR,

где R, - С(-С6-алкил;

R 3 водород или группа - COOR,; X - ат ом S и ли 0 ,

в среде инертного растворителя в присутствии кислоты и при необходимости превращают соединение формулы I в соль присоединения нетоксичной тера певтически активной кислоты путем обработки этой кислотой или, наоборот превращают соль кислоты в форму свободного основания путем обработки ще- .лочью.

Получение промежуточных соединений

П р и и е р 1 .

А. К перемешиваемому раствору 20 ч. (-амино-З-нитрофенил)-(-фтор- фенил) -метанола в 1ГС ч. метэнолз добав ляют 3,8ч. те т ра гидробора т а натрия. Массу перемешивают 3 мин при комнатной температуре. 12 ч. уксусной кислоты добавляют и смесь перемешивают 15 мин. После выпаривания воду добавляют к ос- татку. Продукт экстрагируют 2,2 -окси- биспропаном. Экстракт высушивают, фильтруют и выпаривают с получением 20 ч. (99%) -эмино-альфа-(-фторфе- нил)3 нитробензолметанола как остат- ка при выпаривании (промежуточное сое динение 1 ) Б. К перемешиваемому раствору 2П ч. Ц-амино-эпьфа-С4-фторфенил)-3с

5

0

5

0

35 0

45 5055

нитробенз лмет , и- дисперсии гидрида натрии и 135 ч. тетрагидро)урана добавляют 16 ч. 1,1 -карбонилбис-(1Н-имидазола). Массу перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч. Растворитель удаляют. Добавляют воду к остатку. Отделяют масляный слой, растворяют его в дихлорметане, высуши вают, фильтруют и выпаривают. Остаток кристаллизуют из смеси 65 ч. дихлорметана и 45 ч. бензола. Остаток отфильтровывают и фильтрат выпаривают. Остаток очищают на хроматог- рафической колонке с силикагелем с использованием смеси этилацетата и метанола (90:1 и об.) в качестве элюен- та. Чистые фракции собирают и элю- ент выпаривают. Остаток кристаллизуют из смеси 52 ч. дихлорметана и 51 ч. бензола. Продукт отфильтровывают и высушивают с получением 5,1 ч. (21 , /.%) k- ((4-фторфенил)- (1Н-имида- зол-1-ил)-метил)-2-нитробензолами- на; т.пл. ,°С (промежуточное соединение 2).

В. Смесь 6,2 ч. -((1-фторфенил)- (1Н-имидазол-1-ил)-метил)-2-нитробен- золамина, 1 -, 4 -ного раствора тио- Оена в метаноле и 200 ч. метанола гидрируют под атмосферным давлением и при комнатной температуре в присутствии 2 ч. катализатора 5% ллатина- на-древесном угле. После того, как было добавлено расчетное количество , водорода, катализатор отфильтровывают и фильтрат выпаривают с получением 5,5 м. k-((-фторфенил)-(1Н-имидазол-1 -ил)-метил)-1,2-бензилдиамина в виде остатка (промежуточное соединение з).

Подобным образом также получены: k-((1Н-имидазол-1-ил)фенилметил)-1 ,2т бензолдиамин в виде остатка (промежуточное соединение О ; А-( (1Н-имида- зол-1-)- (2-тиенил)-метил)-1 ,2-бензол- диамин в виде остатка (промежуточное соединение 5); -( (3 лорфенил)- (1Н- имида золил-1 )-метил) -1 ,2-бензолдиамин в виде остатка (промежуточное соединение 6).

Получение целевые соединений.

П р и м е р 2. Раствор 8,3 ч. k-. ((З хлорфенил)-(1Н-имидазолил-1)-метил) -1 ,2-бензолдиамина и ,8 ч. метил- (иминометоксиметил)-карбамата в смеси 150 ч. трихлорметана и 10 ч. уксусной кислоты перемешивают в течение трех дней при температуре обрат- ного потока. После о ла чдения до комнатной температуры реакционную смесь выливают на крошеный лед. Всю массу нейтрализуют гидроокисью аммония. Органический слой высушивают, профильтровывают и выпаривают. Остаток очищают хромэтографически на колонке с силикагелем с использованием в качестве элюента смеси дихлорметана и метанола (9В:2 об.). Чистые фракции собирают и элюент выпаривают. Остаток кристаллизуют из смеси 2-пропако- на и 1,1 -оксибисэтана. Полученный продукт отфильтровывают и сушат с получением 2,9 ч. (28,7) метил-(5-((3- хлорфенил)-(1Н-имидазол-1)метил)-1Н- бензимидазолил-2-)-карбамата, т.пл. 168,5°С (соединение 1).

Аналогичным образом получают: метил- (5 ( (1Н-имидазолил-1)-фенил)-метил) -1Н-бензимидазолил-2-)-карбэмат, т.пл. 7.86,П°С; метил- (5 ((1 Н-имидазолил-1 ) - (2-тиенил ) -метил)-1Н-бензимида золил-2)карбамат, т.пл. 19,7°С (соединение 3); метил-(5((-фторфенил)- (lH-имидазолил-1-)-метил)-1Н-бснзими- дазолил-2)карбамат, т.пл. 211,1 С (соединение М; метил-5-(1 -(1Н-имида- золил-1)-бутил)-1Н-бензимидазолил-2-) карбэмат , т.пл. 230, С (соединение 5 метил-(5((-фтопС Јнил) - (2-метил-1 Н- им ид а золи л) -1 -)метил } -1 Н-бензим дазо- лил-2)-карбамат, т.пл. С (соеди нение 6); метил-5((-фторФенил)- (-метил-1Н-имидазолил-1 )-метил)-1Н- бензимидазолил-2)-карбамат, т.пл. ,Э°С (соединение 7); метил- (5- ( С«- фторфенил)-(5-метил-1Н-имидазолил-1)- мет ил)-1Н-бензимидазолил-2)-кэрбамат, т.пл. 300 С, разл. (соединение 8); метил- (5- ((-фторфенил)- (1Н-1 , 2,-три азолил-1)-метил)-1Н-бензимидазол-1 - ил)-карбамэт, т.пл. 250,П°С (соединение 9) и метил-(5(циклопропил)-(1Н- имидазол-1-ил)-метил)-1Н-бензимидазол 2-ил)карбамат, т.пл. 217,8°С (соедине ние 10).

П р и м е р 3. Смесь 5 ч. метил- (5-((-фторфенил)-(1Н-имидазол-1-ил)- метил)-1Н-бензимидазол-2-ил)карбамата 10 ч. раствора хлористоводородной кис лоты в 2-пропаноле и 00 ч. 2-пропа- нола перемешивают в течение ночи при температуре обратного потока. После охлаждения до комнатной температуры продукт отфильтровывают и высушивают с получением 5,6 ч. (87,1$) метил-(5

0

5

0

5

Ю

15

40

15

50

5

i ( 1 -лт 1рфенн л) - (1 И - , 1-м г,: 1 -ил ) -мо - тил)-1Н-Г -нэимидазол-2-ил)чаоб-г мата в вире лигил.рохлприд гидрата, т.пл. PPi , (соединение 2).

Пример. Смесь 5,6 и. -( фторОенил)(1Н-имида зол-1-ил)-метил-J 1 ,2-бензолдиамина с 3 и- метил-(ими- нометоксиметил)-карбамата, 12J ч. три- хлорметана и 5 ч. уксусной кислоты перемешивают в течение 7 ч при температуре кипения с обратным холодильником. Затем реакционную смесь выпаривают. Остаток растворяет в воде и обрабатывают раствором гидроокиси аммония. Осажденный продукт отфильтровывают, промывают метилбензолом и 2,2 -оксибиспропаном и растворяют в смеси трихлорметана и метанола (90:10 по объему). Органический раствор высушивают, фильтруют и выпаривают. Остаток очищают в хроматографичес- кой колонке с силикагелем с использованием сначала смеси трихлорметана с метанолом в объемном соотношении 90: :10, затем смеси этилацетата, метанола и насыщенного аммиаком метанола (90:5:5 по объему) и наконец смеси трихлорметана, метанола и насыщенного аммиаком метанола (90:5:5 по объему) в качестве элюента.Чистые фракции собиоают и выпаривают элюент. Остаток кристаллизуют из этилацетэта. гсодукт отфильтровывает и сушат , полу--- нив 1 ,1 ч (выход 1 5 ,С%) метил 5-(-фтор- Фенил. (1 Н-ими да зол-1 -и л -метил) -1 Н- бензимидазол-2-ил)-карбзмата с т.пл. 21 1,1° С (соединение М.

Пр име р 5. А. Смесь 6ч. Ь- (1Н-имидазол-1 -ил) (2-тиенил) -метил - 1,л-бенэолдиамингидрохлорида с 3, ч. (иминометоксиметил)-карбамата, 12С ч. трихлорметана и 6 ч. уксусной кислоты перемешивают в течение 76 ч при температуре кипения с обратным холодильником. Затем реакционную смесь выпаривают. Остаток растворяют в воде и обрабатывают концентрированным раствором гидроокиси аммония. Продукт экстрагируют дихлорметаном. Экстракт высушивают, фильтруют и выпаривают. Остаток очищают в хроматографической колонке с силикагелем с использованием смеси трихлорметана с метанолом в объемном соотношении 90:10 в качестве элюента. Вторую фракцию собирают и выпаривают из нее элюент. Остаток кристаллизуют из 56 ч. метанола. Продукт отфильтровывают и высушивают,

полумают t,6 п. (выход /2,6-) метил- F5 (1Н-имидл зол-1-ил)(2-тиенил)-ме- т ил) - 1 2 -6eH3HMHf,a3on-2-k J -кчрблмата с т.пл. ЭЬ,7°Ј.

Б. Смесь 5 ч. метил- 5-(/ -фторфе- нил/ /1Н-имидазол-1-ил/-метил)-1Н- бензимидазол-2-ил/-карбамата (соединение 0 с 7,8 ч. 2-пропанола, насыщенного соляной кислотой, и 395 ч. 2-пропанона перемешивают в течение ночи при температуре кипения с обратным холодильником. После охлаждения продукт отфильтровывают и сушат, получив 5,6 ч. (выход 91,) метил-/5- (А-фторфенил/ /1Н-имидазол-1 -ил/-ме- тил)-1Н-бензимилазол-2-ил/-карбамат- дигидрохлоридполугидрата с т.пл. 280,С.

Биологические примеры. П р и м е р 1. Испытание на крысах, искусственно зараженных Hymeno- lepis diminuta.

Яйца Hyrnenolepis diminuta собирают от взрослых особей ленточных чер- вей в крысах путем мацерации беременных проглоттид на увлажненной фильтровальной бумаге. Мучной жучок Fri- boliura confusum выведен как промежуточный хозяин для Н. di.mi.nuta. После шестидневного голодания жучков их помещают на фильтровальную бумагу для поедания ими яиц ленточного червя. Через 17 дней после поедания зараженные жучки подвергнуты эйтаназии и ма- церированы, чтобы собрать цисцицеркоидные (пузырчатые) личинки из брюшной полости.

Молодых крыс заражают перорально, давая им 10 цисцицеркоидов. Личинки развивались во взрослых червей за 2 недели. Перед однократным приемом соединения формулы Т от крыс собира от образцы фекалий, чтобы убедиться в том, что они заражены.

Через 9 дней после пёрорального введения соединения формулы I крыс вскрывают для подсчета червей. Эффективность лекарства оценивают срав

нением количества червей в крысах, получивших лекарство, с количеством червей в крысах из контрольной партии, не получившей лекарства.

Например, соединения 2 и U пока-, зывают 100%-ное поражение паразитов при применении в дозе 20 мг/кг.

П р и м е р 5- Испытание на собаках, искусственно зараженных Taenia pisiformis .

0

5 0 5

Q

Проглоттиды Taenia pisiforrais собирают из фекалий зараженных собак. После мацерирования и промывки в проточной воде яйца собирают пропусканием суспензии проглоттидов через сито с отверстиями 53 мкм. Подсчитывают количество яиц и ск. 1000 яиц дают молодым кроликам.

Через 5 недель кролики заражены Cysticericum pisiformis в брюшной полости. После вскрытия кроликов собирают cysticerci и лают перорально в виде желатиновых капсул молодым собакам породы гончих. Доза .заражения 15 cysticersi.

Через 2 месяца после искусственного заражения собак сажают в изолированные клетки с проволочным полом, чтобы удостовериться в заражении-ленточными червями путем исследований .фекалии.

После однократного приема этими собаками соединений формулы I раз в четыре дня собирают фекалий. Установлено снижение проглоттидов и ско-, лицев. Через 7 дней после перорально1- го приема соединений формулы I собак вскрывают л определяют эффективность соединений на основе присутствия (или отсутствия) сколицев в кишечнике.

Например, соединения 3 и показывают поражение паразитов при применении в дозе 2,5 мг/кг.

Сравнительные данные, представленные ниже, показывают более сильное действие предлагаемых соединений против ленточных червей, в частности Hymenolepsis, при опытах на крысах и ценней - на собаках.

Соединения по изобретению являются низкотоксичными, их вводят в организм крыс в дозах 0 мг/кг. Для соединений 1-5 не наблюдают летальности. Таким образом, величина LDgp для указанных соединений оказалась значительно выше 0 мг/кг живого.веса .

Сравнительные биологические данные.

Hymenolepisdiminutay искусственно зараженных крыс. Два предлагаемых соединения 2 и k сопоставляют с двумя известными широко применяемыми противоглистными лекарствами - мебен дазолом и флубендазолом в соответствии с примером 1.

1ОП-процентчое действие достигнуто с использованием одной дозы, мг/кг

Известные О

По меньшей мере V 16°

O-C-UONll-C-O-CH,

О Mi меньшей мере

К С-СХ М1К-0-СН1М6П

-/N 5

20

Предлагаемые

d

V NH 9

, СН-ОС НС-° СНз

™--а

2.5

,,/NIIC 0-C1I, N О

Формула изобретения

Способ получения 5(6)-(1Н-азол- 1-ил-метил)-бензимидазолТкарбаматов общей формулы I

tf «

v NH-C-0-R,

Я О

Изобретение касается гетероциклических веществ, в частности получения 5(6)-(1Н-азол-1-ил-метил)бен- зимидазол карбаматов общей ф-лы I у N CHurOLfNH e(OVOP Изобретение относится к способу полумения новых |5(6)-(1Н-аэол-1-ил- метил)бензимидазол карбаматов общей формулы -NH-C-0-R. я 1 О где R,| - С -С -алкил; RЈ фенил, фторфенил, тиенил, причем группа 1Н-азол-1 ил находится в 5 или 6 положении бензимидазольного кольца. Цель - создание новых более активны веществ указанного класса. Синтез чедут реакцией соединения ф-лы II ,--------, СН- ч-СНК2-3,Ч-диаминофенил с изомомевиной или изотиомочевиной общей ф-лы III RjNH-C(X-CH3)N-C(0)- ORf, где Rj - Н или C(0)OR1; Х-сера или кислород, в среде инертного растворителя в присутствии кислоты и при необходимости превращением соединения ф-лы I в соль присоединением нетоксичной терапевтически активной кислоты И ти превращение соли в основание с помощью обработки щелочью. Новые вещества малотоксичны (ЛЛ5о выше 0 мг/кг) и проявляют высокую антигельминтную активность. (100%-ное действие достигается с использованием одной дозы 20 мг/кг) . где R - 0,-С -алкил; R фенил, фторфенил или тиенил, причем 1Н-азол-1-ил кетильная часть молекулы находится в 5 или 6 положении бензимидазольного кольца, или к их солям, обладающим высокой антигельминтной активностью. Известен способ образования бен- зимидаэольного цикла взаимодействием о-фенилендиаминов с мочевинами. Известно использование беняимида- зол-карбаматов таких, как, например, с Ј (Л л о 05 со 00 со ш

Taenia pisiformis у искусственно зараженных собак.

Предлагаемые соединения 3 и также сравнивают с противоглистными ме- беидазолом и Слубендазолом в соответствии с примером 5.

35

1 00-процентное действие достигнуто после введения двух доз в течение пяти раз в день, JQ мг/кг

Известные О - NH

I

O-c-kX N -c-o-CH3

хн 9

FO-C-OC -C-0СИ,

10

100-процентное действие достигнуто с использованием одной фазы, мг/кг

где R, - С -С -алкил;

R - фенил, фторфенил или тиенил, причем 1Н-аэол-1-ил метиль- ная часть молекулы находится в 5 или 6 положении бензими- дазольного кольца,

или их солей присоединения фармацевтически приемлемых кислот, отличающийся тем, что осуще являют циклизацию бензилдиамина общей формулы II-VT

II

5

0

5

где R2 имеет указ-анные значения . или его соли присоединения кислоты путем взаимодействия с изомочевинрй или изотиомочевиной общей формулы

X - СН - I R 3 - Ш - С N - COOR

где R - С -С -алкил; .

R - водород или группа - COOR,

X - S или О,

в среде инертного растворителя в присутствии кислоты и при необходимости превращают соединение общей (юрмулы I в соль присоединения нетоксичной терапевтически активной кислоты путем обработки этой кислотой или, наоборот, превращают соль кислоты в форму свободного основания путем обработки щелочью.