Способ получения производных 2-аминоизохинолина Советский патент 1991 года по МПК C07D217/08 A61K31/472 A61P7/10 

Изобретение относится к способу получения новых производных 2-ами- но-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина, которые могут найти применение в качестве мочегонных и салуретических средств.

Цель, изобретения - синтез новых соединений в ряду тетрагидроизохино- линов, обладающих более высокой активностью, чем гипотиазид, применяемый, для тех же целей.

Пример 1„43,3г 2-амино- -1,2,3, 4 тетрагидроизохинолин-гидро- хлорида и 24,5 г карбоната кальция

перемешивают в течение 30 мин в 400 мл приготовленной в отношении 2:1 смеси из диоксана и воды. К суспензии при перемешивании при комнатной температуре добавляют небольшими частями 59,5 г 4-хлор-З-сульфамил- -бензоилхлоридао Через 2 ч разбавляют реакционную смесь 300 мл воды. Осаждающиеся кристаллы отсасывают, промывают водой, затем 0,5 н. соляной кислотой и снова водой В форме белых кристаллов получают /1,9 г (84%) 2 - Ј(3 -сульфамид-4 -хлорбен- зоил)-aMHHoJ-1,2,3,4-тетрагидроизо- хинолина, который после переосаждеО VI

GJ

ния в основной среде имеет т, пл. 225-228°С„

Вычислено, %: С 52,53; Н 4,41;: N 11,49 ; С 9,69; S 8,//„ ,

C,6H,6ClNs03S

Найдено, %: С 52,26; Н 4,41: N 11,32,:С1 9,86; S 8,900

Пример 2„ Исходят из 28,2 г 1-метил-2-амино-1,2,3,4-тетрагидро- JQ изохинолина, 1/,5 г карбоната кальция, 43,2 г 4-хлор-З-сульфамил-бен- зоилхлорида и 350 мл упомянутой смеси диоксана и воды и аналогично примеру 1 получают 48,3 г (/4,8%) j 1-метил-2- 3 -сульфамил-4 -хлорбен- зоил)-амино1-1,2,3,4-тетрагидроизо- хинолина, который после переосаждения в основной среде разлагается при 22/-229°Со20

, Вычислено,, %: С 53,/5; Н 4,78; N 11,06; С1 9,33; S 8,44,

C,7H16C1N30;S

,Найдено. %:;С 53,86; Н 4,66; N 11,1/; С1 9,41; S 8,48,25

,Получение исходных вещество

а) Раствор 21,5 г 1-метил- -1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-гидро- хлорида в 50 мл воды при /5°С в теполучают 18 г (100%-ного) 1-метил -2-амино-1,2,3,4-тетрагидроизохин на, который без очистки применяют дальше 0

Пример 3„ Исходят из 28, 1-метил-2-амино-6,/-диметокси-1,2 -тетрагидроизохинолина, I г карбо та кальция, 32,1 г 4-хлор-З-сульф -бензоилхлорида и 20 мл (2:1) сме диоксана и воды и аналогично прим ру 1 получают 50 г (90%) 1-метил- -2-Ј(3 -сульфамил-4 -хлорбензоил) -амино -б,/-диметокси-1,2,3,4-тет гидроизохонолин-моногидрата, кото имеет т.пло 230-233°Со

Вычислено, %: С 49,83; Н 5,28; N 9,18; Сб 7,74: S ,%00„

CYS ClNjQsS НгОй

Найдено, %: с 49,58; Н 5,00 N 8,84; Cl /,50; S 6,81„

Пример 4 о Работают анало гично примеру 1 с тем отличием, ч реакцию осуществляют в 400 мл при товленной в отношении 2:1 смеси и изопоопанола и воды. Получают 70, (82%) 2-(3 -сульфамил-4 -хлор-бе зоил) - амино -1,2,3,4-тетрагидроиз хинолина, который после переосажд

чение 1 ч смешивают по каплям с раст- ™ ния в основной среде имеет т. пл„ вором 8,22 г нитрата натрия в 25 мл водыо Реакционную смесь перемешивают

226-228°С

Пример 5оВ раствор 22,6 2-амино-1,2,3,4-тетрагидроизохино лина в 400 мл диоксана добавляют раствор 12,/ г безводного карбона натрия в 200 мл воды При охлажде холодной водой и при перемешивани реакционную смесь смешивают по ка лям с раствором 68 г 4-хлор-3-Јмпри /5 С 2 ч, затем охлаждают и экстрагируют 6x30 мл хлороформа о Органическую фазу промывают 50 мл воды, сушат и выпаривают в вакууме0 Получают в форме коричневого масла 19,2 г (93%) 1-метил-2-нитрозо- -1,2,3,4-тетрагидроизохинолина, который без дальнейшей очистки применяют в следующей стадии

б) Полученное в стадии а нитро- зосоединение растворяют в 32 мл ледяной уксусной кислоты и при охлажде

получают 18 г (100%-ного) 1-метил- -2-амино-1,2,3,4-тетрагидроизохиноли на, который без очистки применяют дальше 0

Пример 3„ Исходят из 28,1 г 1-метил-2-амино-6,/-диметокси-1,2,3, -тетрагидроизохинолина, I г карбоната кальция, 32,1 г 4-хлор-З-сульфами -бензоилхлорида и 20 мл (2:1) смеси диоксана и воды и аналогично примеру 1 получают 50 г (90%) 1-метил- -2-Ј(3 -сульфамил-4 -хлорбензоил)- -амино -б,/-диметокси-1,2,3,4-тетра- гидроизохонолин-моногидрата, который имеет т.пло 230-233°Со

Вычислено, %: С 49,83; Н 5,28; N 9,18; Сб 7,74: S ,%00„

CYS ClNjQsS НгОй

Найдено, %: с 49,58; Н 5,00 N 8,84; Cl /,50; S 6,81„

Пример 4 о Работают аналогично примеру 1 с тем отличием, что реакцию осуществляют в 400 мл приготовленной в отношении 2:1 смеси из изопоопанола и воды. Получают 70,1 г (82%) 2-(3 -сульфамил-4 -хлор-бен- зоил) - амино -1,2,3,4-тетрагидроизо- хинолина, который после переосаждения в основной среде имеет т. пл„

0

226-228°С

Пример 5оВ раствор 22,6 г 2-амино-1,2,3,4-тетрагидроизохино- лина в 400 мл диоксана добавляют раствор 12,/ г безводного карбоната натрия в 200 мл воды При охлаждении холодной водой и при перемешивании реакционную смесь смешивают по каплям с раствором 68 г 4-хлор-3-Јм(диметиламинометилен)-сульфамил -бензоил- хлорида в 400 мл диоксана, причем температуру поддерживают 15-20°С« По окончании добавки смесь перемешивают при 20°С еще 2 ч и затем фильт

нии ледяной водой и перемешивании до- ,,- руют. Фильтрат разбавляют 2 л воды,

бавляют по каплям в суспензию 31,9 г цинковой пыли в 30 мл воды. Реакционную смесь перемешивают 1 ч при охлаждении ледяной водой и 2 ч без охлаждения, затем нагревают до 85°С и фильтруюто Оставшийся на фильтре цинк промывают 3x20 мл кипящего водного раствора 5%-ной соляной кислоты. Фильтрат доводят до щелочного состояния при помощи 40%-ного натрового щелока и затем экстрагируют 4x100 мл хлороформа. Органическую фазу промывают водой, сушат и выпаривают в вакууме. В качестве коричневого масла

50

осажденные кристаллы отсасывают, про мывают водой и сушат при 80°С. Сырой продукт 63 г перемешивают в 430 мл 2 н„ натрового щелока при 50°С в течение 8 чо Раствор осветляют активным углем, фильтруют и устанавливают величину рН фильтрата при охлаждении и перемешивают с помощью 2 н соляной кислоты до 6о Осажденный осадок отсасывают, промывают водой и сушат 55 при 80°С. Получают 43,9 г (60%) 2- ч 3 -сульфамил-4 -хлорбензоил)- -амино -1,2,3,4-тетрагидроизохино- лнна, который имеет т, пл. 225-22/°С

0

осажденные кристаллы отсасывают, промывают водой и сушат при 80°С. Сырой продукт 63 г перемешивают в 430 мл 2 н„ натрового щелока при 50°С в течение 8 чо Раствор осветляют активным углем, фильтруют и устанавливают величину рН фильтрата при охлаждении и перемешивают с помощью 2 н соляной кислоты до 6о Осажденный осадок отсасывают, промывают водой и сушат 5 при 80°С. Получают 43,9 г (60%) 2- ч 3 -сульфамил-4 -хлорбензоил)- -амино -1,2,3,4-тетрагидроизохино- лнна, который имеет т, пл. 225-22/°С.

продукт подвергают гидролизу описан- ,, эультате этого обеспечивается мягкий

ным в примере 5 способом, с 143 мл 2 н. натрового щелока Получают 15,4 г (/5%) 2-(3 -сульфамил-4 - -хлорбензоил)-аминов -1,2,3,4-тетра- гидроизохинолина, который имеет т.пл. 225-22/°С,

Пример 8, Работают аналогично примеру 4, но превращение производят в 350 мл приготовленной в отношении 2:1 смеси из этанола и воды.

Исследование сапуретического действия на крысахо

Для Screen - исследования применяют крыс мужского пола штамма LATI СГУ со средним весом 240 т. Животные получают стандартный корм для крысо За 16 ч до начала опыта кормление прекращают, однако не ограничивают прием жидкостио Для подтверждения мочегонного действия используют известный метод. Животных помещают в клетки для исследования обмена веществ. Мочу собирают от 0 до 6 и от О до 24 ч. Контрольные животные пои длительный диурез. Особенно выгодными являются благоприятное Na/K отношение и небольшая токсичность. Последняя при оральном назначении у мы 40 шей составляет 3000 мг/кг.

Формула изобретения

Способ получения производных д5 2-аминоизохинолина общей формулы

R5 -N-NH-СОЧОУ-С

50

S02NH2

55

где R, и R - водород или метоксигруппа;

RO и Кд - водород или группа метила;

Rg. водород или хлор, отличающийся тем,-что производное 2-аминоизохинолина общей формулы

и длительный диурез. Особенно выгодными являются благоприятное Na/K отношение и небольшая токсичность. Последняя при оральном назначении у мы- шей составляет 3000 мг/кг.

Формула изобретения

Способ получения производных 2-аминоизохинолина общей формулы

R5 -N-NH-СОЧОУ-С

50

S02NH2

где R, и R - водород или метоксигруппа;

RO и Кд - водород или группа метила;

Rg. водород или хлор, отличающийся тем,-что производное 2-аминоизохинолина общей формулы

R

«Ц

ГТ01

R2 XYN-NH2 Rs

где R, -R4 имеют указанное значение, подвергают взаимодействию с производным карбонопой кислоты общей формулы

С1

КС

H2No2s To-a

где Rr имеет указанное значение, и выделяют целевой продукт