Способ получения 2-[(3-метилксантинил-7)метил]-1,3-диоксалана Советский патент 1990 года по МПК C07D473/18 A61K31/522 A61P11/14 

Изобретение относится к способу получения нового производного ксан- .тина, обладающего биологической актив нос гью,. и которое может найти применение в медицине.

Цель изобретения - способ получения нового производного ксантина, обладающего более высокой протквокаш- левой активностью и меньшей токсич- костью.

Пример 1. Встряхивают 16, 6 г 3-метилксантина и 32,6 мл 10%-ного раствора гидроксида натрия, получают раствор, который вскоре кристаллизуется. Воду отгоняют при пониженном давлении, а следы ее удаляют путем азеотропной перегонки с толуолом. Остаток суспендируют в 250 мл диметил- формамида, после чего добавляют к суспензии 16,7 г 2-бромметил-1,3- диоксолана и 0,5 г иодида калия и смесь выдерживают в течение- 12 ч при 110-118 С. После этого растворитель отгоняют при пониженном давлении, а остаток смешивают со 100 мл воды, перегоняют в вакууме и промывают водой. После перекристаллизации из про- панола получают 17,0 г (68%) 2-(3- метилксантинил-7)метил -1,3-диоксалана формулыQ

,vr™

°

о NN

СНз

(I)

О1

- X

эо

36

ы

Т.пл. 277-279 С. Масса: Н -ЯМР (DMCOd), М.Д.: ЗН NCH,); 3,85 (S, 4Н

/О-СНо

-сн-

М 252, 3,4 (S.

О-СН.

4,4-4,45 (d, 2R - СН - ); 5,1 5,25 (t, 1Н - сне); 8,0 (S, 1Н-8СН)

11,15 (S, 1Н NH).

Преимуществом нового соединения 1 является его ни.зкая токсичность. Для сравнения при биологических испытаниях использовались гидрохлорид ко- деина и 2-(теофиллин-7-ил)метил |- 1,3-диоксалан. Противокашлевую активность определяли описанным методом. По этому методу испытуемое соединение вводили перорально и определяли время, спустя которое прекращался кашель, вызываемый аэрозолем 15%-ной лимонной кислоты.

Морских свинок (самок и самцов) весом 300-350 г помещали в плексигла зовый ящик для ингаляций объемом 3000 мл и распыляли в нем 15%-ньй раствор лимонной кислоты (диаметр капелек 0,4-5 мкм). О поражении респираторной системы судили по числу при ступов кашля за 10 мин. После этого испытуемые соединения в виде 0,5-ной суспензии в метилцеллюлозе вводили в желудок по трубке. По литературным данным контрольные соединения, ис- пользующиеся в качестве противокаш- левых препаратов, вводят орально в количестве 100 мг/кг. Поэтому скрининг-тесты проводили именно при этой дозе.

Результаты испытаний соединения I и известных аналогов приведены в таблице (доза: 100 мг/кг, перораль- ное введение).

Из таблицы видно, что наибольшую активЬость в отношении прекращения кащля проявляет хлористоводородный, кодеин tiepe3 1 ч после введения. За ним следует диоксалан формулы I.

Через 4 ч после введения соедине- ,ние I проявляет значительно более

гтротивокашлевую активность, чем сравнительные соединения. Противокашле- вая активность соединения I была исследована в различных дозах за разные промежутки времени. При этом было установлено, что уже пероральные дозы 25 мг/кг оказывают довольно сильное и длительное противокашлевое

действие. В отличие от хлористово

дородного кодеина соединение I не вызывает угнетения дыхания в функциональных дыхательных тестах на морских свинках и кроликах и в то же время оказывает благоприятное влияние на бронхолегочную систему. Угнетение дыхания и ограничение бронхиальной активности, вызываемые кодеином, гиста- мином и ацетилхолином, могут быть снижены (пропорционально дозе) с помощью соединения формулы I.

Соединение обладает низкой токсичностью. Токсичность его может быть проиллюстрирована опытами на мышцах. По данным этих опытов в- случае соединения формулы I и 2-(тeoфиллин-7- ил)мeтиJI 3-1 , 3-диоксалана 9 из 12 мышей погибали при пероральном введении им дозы 1000 мг/кг. В случае же хлористоводородного кодеина та же доза вызывала 100%-ную смертность.

Формула изобретения

Способ Получения 2-(3-метилксан- тинил-7)метилЗ-1,3-диоксалана формулы ,

4

СНз

отличающийся тем, что , 3-метилксантин подвергают взаимодействию с диоксаланом общей формулы

О

J

Q

где X -.хром или бром, в присутствии основания.

Известные:

(теофиллин- 7-ил)метил J- диоксалан хлористоводо- родньш кодеин

18,5 59,8

47,3 48,2

Изобретение касается гетероциклических веществ, в частности получения 2-[(3-метилксантинил-7)метил]-1,3-диоксалана, обладающего противокашлевой активностью, что может быть использовано в медицине. Цель - создание нового более активного соединения указанного класса. Синтез ведут реакцией 3-метилксантина с хлор- или бромметил-1,3-диоксаланом в присутствии основания. Выход 68%, т.пл. 277-279°С. Новое соединение малотоксично (1000 мг/кг) и оказывает благоприятное влияние на бронхолегочную активность при более длительном действии, чем кодеин, без угнетения дыхания. 1 табл.