Производные 2-амино-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина, обладающие салуретическим действием Советский патент 1992 года по МПК C07D217/08 A61K31/47 

Изобретение относится к новым производным 2-амино-1,2,3,4-тетрэгидроизохи- нолина общей формулы I

Поставленная цель достигается соединением формулы I, получаемым взаимодействием соединения общей формулы И

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к сульфамил-4-хлорбенэоил)-амино}-1,2,3,4- тетрагидроизохинолину (I) или 1-метил-2-

°i ,N-NH-CO-(OVC1 RtS02NH2

где Ri - водород или метильная группа, обладающие салуретическим действием.

Известен салуретик гипотиазид.

Цель изобретения - получение нового соединения в ряду тетрагидроизохинолина, обладающего более высоким салуретическим действием, меньшей токсичностью и более высоким терапевтическим индексом.

где RI - водород или метильная группа, с производным карбоновой кислоты общей формулы III:

С1

Нз

-N02S cO-X

где X - хлор -ОН -OCH2CN, -ОСНз, -ОС2Н5

-ОСООСНз или -OCOOC2Hs;

R2 и R3 - водород или вместе группа

(СНз)2,

и от полученных соединений отщепляют защитную группу в основной среде.

Пример 1. 43,3 г 2-эмино-1.2,3.4 тет- рагидроизохинолин-гидрохлоридэ и 24,5 г карбоната кальция перемешивают в течение 30 мин в 400 мл приготовленной в отношении 2:1 смеси из диоксана и воды. К суспензии при перемешивании при комнатной температуре добавляют небольшими частями 59,5 г 4-хлор-З-сульфамил-бензоил- хлорида. Через 2 ч разбавляют реакцией ную смесь 300 мл воды. Осаждающиеся кристаллы отсасывают, промывают водой. затем 0,5 н соляной кислотой и потом снова водой. В форме белых кристаллов получают 71,9 г -84%) 2-(31-сульфамил-4-хлор-бензо- ил}-амино}-1,2,3,4- тетрагидроизохинолинз, который после переосаждения в основной среде имеет точку плавления при 225- 228°С.

Вычислено,%: С 52.53: Н 4,41, N 11.49; О 9,69; 58,77.

CleHieCINsOsS.

Найдено.%: С 52,26; Н4.41; N 11,32: CI 9.86; S 8,90.

П р и м е р 2. Берут 28,1 г 1-метил-2-ами- но-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина, 17,5 г карбоната кальция, 43,2 г 4-хлор-З-сульфа- мил-бензоилхлорида и 350 мл упомянутой смеси диоксана и воды, действуют аналогично примеру 1. Получают 48,3 г (74.8%) 1-метил-2-{(3 -сульфамил-4-хлор-бензоил)- амино -1,2.3,4-тетрагидроизохинолиха, который после переосаждения в основной среде разлагается при 227-229°С.

Вычислено,%: С 53.75; Н 4,78; N 11,06; CI9.33; 58,44,

CnHieCINsOaS

Н«йдено,%:С53.86; Н 4,66; N 11.17; CI 9.41; S8.48.

Получение исходных веществ

а) Раствор 21,5 г 1-метил-1.2,3,4-тетра- гидроизохинолингидрохлорида в 50 мл воды при 75°С в течение 1 ч смешивают по каплям с раствором 8,22 г нитрита натрия в 25 мл воды. Реакционную смесь перемешивают при 75°С 2 ч, затем охлаждают и экстрагируют 6x30 мл хлороформа. Органическую фазу промывают 50 мл веды, сушат и выпаривают в вакууме. Получают в форме коричневого масла 19,2 г (93%) 1-ме- тил-2-нитро 30-1,2,3.4-тетрагидроизохинол- ина, который без дальнейшей очистки применяют в следующей стадии.

б) Полученное на предыдущей стадии нитроэосоединение растворяют в 32 мл ледяной уксусной кислоты и при охлаждении ледяной водой и перемешивании добавляют по каплям в суспензию 31,9 г цинковой пыли в 30 мл воды. Реакционную смесь перемешиеают 1 ч при охлаждении ледяной водой и 2 ч без охлаждения, затем нагревают до 85°С и фильтруют. Остающийся на Фильтре цинк промывают 3x20 мл кипящего водного раствора 5%-ной соляной кислоты.

Фильтрат доводят до щелочного состояния при помощи 40%-ного натрового щелока и затем экстрагируют 4x100 мл хлороформа. Органическую фазу промывают водой, сушат и выпаривают в вакууме. В качестве

коричневого масла получают 18 г (100%) 1- метил-2-амино-1.2,3.4- тетрагидроизохино- лина, который без очистки применяют дальше.

Пример 3. Работают по описанному

в примере 1 способу с тем отличием, что реакцию осуществляют в 400 мл приготовт ленной в отношении 2:1 смеси из иэопропа- нола и воды. Получают 70,1 г (82%) 2-{(3 -сульфамил-4-хлор-бензоил)-амино}-1,2,

3,4-тетрагидроизохинояина, который после переосаждения в основной среде имеет точку плавления при 226-228°С.

Пример 4. В раствор 22,6 г 2-амино1,2,3,4-тетрагидроизохинолина в 400 мл ди- сксана добавляют раствор 12.7 г безводного карбоната натрия в 200 мл воды. При охлаждении холодной водой и при перемешивании реакционную смесь смешивают по

каплям с раствором 68 г 4-хлор-3-(М-диме- тиламино-метилиден)-сульфэмил}-бензоил- хлорида в 400 мл диоксана, причем температуру поддерживают при 15-20°С. По окончании добавки смесь перемешивают при

20°С еще 2 ч и затем фильтруют. Фильтрат разбавляют 2 л воды, осажденные кристаллы отсасывают, промывают водой и сушат при 80°С. Сырой продукт (63 г) перемешивают в 430 мл 2 н натрового щелока при 50°С

в течение 8 ч. Раствор осветляют активным углем, фильтруют и устанавливают величину рН фильтрата при охлаждении и перемешивании с помощью 2 н соляной кислоты до 6. Осажденный осадок отсасывают, промывают водой и сушат при 80°С. Получают 43,9 г (60 %) 2-(31-сульфамил-4-хлор-бензоил)- амино -1,2,3,4-тетрагидроизохинолина, который имеет точку плавления при 225-227°С.

Получение исходного вещества. К суспензии 14,5 г 4-хлор-3-(М-димети- оаминометилиден)-сульфамил -бензойной кислоты в 50 мл хлористого тиснила добавляют две капли диметилформамида. Реакционную смесь кипятят при перемешивании 2 ч, затем фильтруют и фильтрат выпаривают в вакууме В форме снежно-белых кристаллов получают 12,7 г (82%) 4-хлор-З- (N-диметиламино метилиден}-сульфамил -бензоилхлорида, который имеет точку плавления при 149°С. После перекристаллизации из бензола точка плавления составляет 154-155°С

Вычислено,%: С 38 84, Н 3.26; N 9,06; CI 22,93; S 10,37.

СюНюС12М20з5

Найдено,%: С 38,28; Н 3,07; N 8.94; CI 23,14; S 10,58.

Пример 5. К суспензии 8,27 г 2-ами- но-1,2,3.4-тетрагидроизохинолина в 25 мл пиридина добавляют 17,25 г 4-хлор-3-{((-ди- метиламино-метилид сульфамил -бензо- илхлорида. Реакцион,ю смесь нагревают приблизительно до 60-70°С. причем образуется желтый раствор, который оставляют на ночь. На другой день раствор смешивают с 200 мл воды. Осаждается желтая смола, которая через несколько минут перемешивания разлагается до порошка песочного цвета. Продукт отсасывают, промывают водой и затем cviuaT. Сырой продукт подвергают гидролизу описанным в примере 5 способом с 143 мл 2 н натрового щелока. Получают 15,4 г (75%) 2-{(31-сульфамил-4- хлор-бензоил)-амино -1,2,3,4-тетрагидрои- зохинолина, который имеет точку плавления при225-227°С.

Пример 6. Работают по описанному в примере 3 способу, но превращение производит в 350 мл приготовленной в отношении 2:1 смеси из этанола и воды.

Исследование салуретического действия нэ крысах.

Для Screen-исследования отобрали крыс мужского пола LAT Г CFY со средним весом 240 г. Животные получали стандартный корм для крыс. За 16 ч до начала опыта кормление прекращали, однако не ограничивали прием жидкости Для подтверждения мочегонного действия использовали известный метод. Животных помещали в клетки для исследования обмена веществ.

Мочу собирали от 0 до 6 ч и от 0 до 24 ч. Контрольные животные получали через желудочный зонд 25 мл/кг физиологического раствора хлористого натрия. Исследуемые соединения вводили в таком же количестве физиологического раствора хлористого натрия при дозе 5 кг/кг. Через 6 ч животные получали через желудочный зонд столько же физиологического раствора хлористого натрия, сколько было выделено в первые 6 ч мочи. Определяли выделенное за О-б ч и за 7-24 ч количество мочи, концентрацию Na и К в моче и отношение выделенной за соответствующий период мочи. Кроме обработайной физиологическим раствором хлористого натрия контрольной группы исследовали также сравнительную группу, обработанную гипотиазидом.

Действие полученных соединений, назначенных при однократной дозе 5 мг/кг, на выделение воды, Na и К у крыс в периоды 0-6 и 0-24 ч в процентах по отношению к необработанным контрольным животным и на отношение Na/K представлено в таблице.

Значения LDso соединений по примерам 1 и 2 при внутривенозном введении мышам больше 1400 мг/кг.

Значение LDso для гилотиазида равно 884 мг/кг. Была определена кривая доза-активность для полученных соединений-на крысах, согласно которой EDso составляет 0,15 мг/кг. Значение EDso гипотиазида составляет 0,5 мг/кг.

На основании этих данных следует, что

терапевтический индекс предлагаемых соединений составляет 9300, в то время как для гипотиазида он составляет 1800. Формула изобретения Производные 2-амино-1.2.3,4-тетрагидроизохинолина общей формулы I

-7

.01 -NH-CO O/ С

Rt :S02N H2

где RI - водород или метильная группа, обладающие салуретическим действием.