Способ получения производных имидазолина или пиримидина или их физиологически переносимых кислотно-аддитивных солей Советский патент 1991 года по МПК C07D233/22 A61K31/415 A61K31/505 A61P35/00 A61P43/00 C07D239/06 

Изобретение относится к способу получения новых химических соединений, производных имидазолина или пиримидина общей формулы

НО

R,-C-(CH2VNfN

Г(сн2)п

где R - водород или метил;

RJ и RЈ выбраны из группы: фенил или циклоалкил с числом атомов углерода 3-6;

п-0 или 1;

ш , целое число, которое может найти применение в медицине.

Цель изобретения - поиск способа получения новых производных в ряду имидаэолина и пиримидина, обладающих высокой антистатической активностью.

Приме р 1. Гидрохлорид 1-(3- -фенил-3-циклегексил-3-окси)-пропил- -1,4,5,6-тетрагидропиримидина.

Смесь 1,26 г 1-фенил-1-циклогек- сил-З-хлор-1-пропанола и 0,42 г 3,4,5,6-тетрагидропиримидина в 15 мл

Os

v| Os

fc

О

СО

безводного дйметилформамида нагревают при 75-80 С в течение 30 ч. Растворитель упаривают в вакууме и остаток очищают путем хроматографии на колонке (элюент:метанол-уксусная кислота-водный аммиак в соотношении 100:2:3). Объединенные фракции упаривают, остаток поглощают в метилен- хлориде и промывают водой. После упаривания растворителя целевой продукт получают в виде свободного основания, которое обрабатывают этанольной соляной кислотой. Получают 0,5 г гидрохлорида 1-(3-фенил-3- циклогексил-3- -окси)-пропил 1,4,5,6-тетрагидропиримидина, т.пл.203-205°С (соединение 1) Масс-спектр: 301 м/е м+н Вычислено,%: С 67,74; Н 8,68; N 8,32.

с„нгвмго

НС1

Найдено,%: С 67,51; Н 8,62; N 8,38.

Описанным выше образом получают гидрохлорид 1-(З-фенил-3-циклогек- сил-3-окси)-пропнл-2-метил-2-имида- золин (соединение 2), т.пл. 231- 233°С..+

Масс-спектр: 301 м/е м+Hj.

Вычислено,%: С 67,74; Н 8,68; N 8,32.

С Ъ7,74; Н 8,68;

CnH7gN20 НС1

Найдено,%: С 67,59; Н 8,70; N 8,36.

П р и м е р 2. Гидрохлорид 1-(4- -фенил-4-циклогексил-4-окси)-бутил- -2-метил-2-имидазолина.

а)К перемешиваемому и охлаждаемму льдом раствору 60 ммоль хлорида циклогексилмагния в 23,2 мл сухого эфира каплями добавляют 5,5 г 4-хло бутирофенона в 17 мл простого эфира Смесь перемешивают при 0°С в течени

2 ч, после чего осторожно добавляют водный раствор хлористого натрия. Органическую фазу отделяют и сушат. Растворитель удаляют и остаток очищают путем хроматографии на колонке (элюент:гексан-эфир в соотношении 98:2). Получают 5 г 1-фенил-1-цикло гексил-4-хлор-1-бутанола в виде масла (соединение 3).

Масс-спектр: 267 м/е М+Hj.

б)Смесь 1-фенил-циклогексил-4- -хлор-1-бутанола и 2-метил-2-имида- золина в диметилформамиде обрабатывают описанным в примере 1 образом с получением гидрохлорида 1-(4-фе0

5

0

5

0

5

0

5

0

нил-4-циклогексил-4-окси)-бутил-2-мр- тил-2-имидазолина, т.пл.185-188°С.

Масс-спектр: 315 м/е Јм+н .

Вычислено,%: С 68,45; Н 8,90; N 7,98.

сгон30ы2о- нс1.

Найдено,%: С 68,40, Н 8,88; N 8,01.

Описанным выше образом получают гидрохлорид 1-(4-фенил-4-циклогексил- -4-окси)-бутил-1,4,5,6-тетрагидро- пиримидина, т.пл, 227-229°С (соединение 4).

Масс-спектр: 315 м/е м+Hj .

Вычислено, %: С 68,45; Н 8,90; N 7,98.

C2oH3oNzO.. HC1.

Найдено,%: С 68,37; Н 8,87; N 8,02.

П р и м е р 3. Антиспастическое действие.

Антиспастическое действие соединений определяют на изолированной кишке морской свинки, используя бетан- хол в качестве спазмогенного средства.

Морские свинки (450-455 г) умерщвляют отрезанием головы, затем сразу вырезают отрезок длиной 2 см прямой кишки. Ткань укладывают в ванну (10 мл), содержащую раствор следующего состава, ммоль: хлористый натрий 137; хлористый калий 2,68; хлористый кальций 1,82; бикарбонат натрия 5.9; хлористый магний 1; гидро- генфосфат натрия 0,42; глюкоза 5,6, Опыт проводят при 37°С, остаточное напряжение 800 мг. Путем кумулятивного добавления 0,3-30 мкмоль бетан- хола возбуждаются сокращения, причем после каждого добавления выживается максимальная реакция. За 60 мин до повторения стимуляции агониста добавляют антагонисты.

Вызванное антагонистами изменение кривой по реакции на разную концентрацию бетанхола используют для того, чтобы составить кривую доз/реакции (DR).

Кв (константа диссоциации) определяют анализом линейной регрессии:

К

в

DR - 1

где В - концентрация исследуемого антагониста.

Результаты опыта представлены в таблице.

Соединение

нмоль

Сравнение данных таблицы свидетельствует о более высокой антиспастической активности новых соединений по .сравнению с атропином.

Новые соединения относятся к категории среднетоксичных веществ.

Формула изобретения

Способ получения производных ими- даэолина или пиримидина общей формулы

ноч {CHjh

Rl-C-CCHz -N N К2R

где R - водород или метил;

R f и R выбраны из группы фенил или Cj-C -циклоалкил;

п 0 или 1;

m 1-5 (целое число), или их физиологически переносимых кислотно-аддитивных солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы

ноч

)m-x,

V

где т, К и R, имеют указанные значения;

X - удаляемая группа, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы

. HN-f N

где R и п имеют указанные значения, в среде инертного органического растворителя с последующим выделением целеврго продукта в свободном виде или в виде соли.

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению производных имидазо- лина или пиримидина ф-лы ночГ(сн3)п (CH2) Rs 2R где R-H или СН«; R, и R выбраны из группы: фенил или циклоал- кил; п-0 или 1, , или их физиологически переносимых кислотно-аддитивных солей, обладающих антистатической активностью. Цель - разработка способа получения более активных соединений. Получение ведут реакцией (НО) (R,) (Кг)С-(СНг)Гт1-Х, где т, R, и R- указаны выше, а X - удаляе- i мая группа, с N-C(W-NH-CH2-CH2-(fcH2)n где R и п указаны выше, в среде инертного органического растворителя с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли. 1 табл. Ё