Способ получения производных гетероциклсодержащего фениламидина или их кислотно-аддитивных солей Советский патент 1985 года по МПК C07D263/48 A61K31/155 A61P1/04 C07D271/07 C07D277/42 C07D285/08 C07D285/125 

RI и RJ имеют указанные значения, п- 1 или 2, причем при атомы углерода и азота связаны двойной связью, атом азота связан только с радикалом РЗ а радикал Rg У атома азота

отсутствует,

с последующим вьщелением целевого продукта в свободном виде или в виде кислотно-аддитивной соли.

Способ получения производных гетероциклсодержащего фениламидина общей формулы 1 RjHK R. ( C-N-Hei/ «zN ИЙ- « где Rj независимо друг от друга атом водорода или С 2 злкил, неразветвленный или а. разветвленный С.,-алкил, С:,.-алкокси-С., ал кил, .-алкилтиоС ь-алкил, циано-С алкил, окси-С.-алкил, аллил, незамещенный или замещенный метильными группами, пропаргил,норборнил, циано, Cj .-циклоалкил, фенил или пиРИДилJ или Rj и Rj вместе с атомом азота образуют пирролидиновое или морфолиновое кольцо R атом водорода или хлора, метил или метокси Не-1 - двухвалентный радикал тиазола, оксазола, 1,3,4-тиадиазола, 1,2, 4-тиадиазола или 1,2, (Л 4-оксадиазола, пунктирная линия означает наличие двойной связи атома углерода с одним из атомов азота и необязательное наличие связи атома водорода и радикала R у одного из атомов азота, или их кислотно-аддитивных солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы 11 RiHN d-N-H6t НгК где R, R и He имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы lit R2 :(ieHsO)«-d-N К: н

Изобретение относится к способу получения новых производных гетероциклсодержащего фениламидина общей формулы R,HN г- i-N-Hei где R и Rj - независимо друг от друга атом водорода или С.-алкил; Rj неразветвленный или разветвленный С -алкил C.j -алкокси-С -алкил, C.j-алкилтио-С -алкил циано-С(-алкш1, оксиС 4,-алкил, аллил, незамещенный или замещенный метильными группами, пропаргил, норборнил, циано, Cj -цикл о алкил, фенил или пиридил или Rj и FJ вместе с атомом азота образуют пирролидиновое или мор фол ино вое кольцоi атом водорода или хлора, метил или метоксИ} Het - двухвалентньй радикал тиазола, оксазола, 1,3,4-тиадиазола, 1,2, 4-тиадиазола или 1,2, 4-оксадиазола пунктир ная линия означает наличие двойной связи атома углерода с одним из атомов азота и необ зательное наличие свя аи атома водорода и ра дикала RZ у одного и: атомов азота, или их кислотно-аддитивных солей. Соединения общей формулы (1) пред ставляют СО0ОЙ блокирующее Н2 рецептор средство, тормозящее вьделение кислоты желудочного сока, и противоязвенное средство, и могут найти применение в медицине. Известен N-циaнo-N -метилен-N (5-метил-1Н-имидазол-4-ил)тиоэтил гуанидин(циметидин), которьй пред- ставляет собой блокирующее Hj рецептор средство, тормозящее выделение кислоты желудочного сока, а также противоязвенное средство СО Целью изобретения является получение новых производных гетероциклсодержащего амидина, проявляющих большую активность, чем известное соединение. Цель достигается согласно способу получения соединений общей формулы (1), основанному на известной реакции ацеталей или их производных с аминами 2 и заключающемуся в том, что соединение общей формулы K,HN C)N-Hei: где R, R и Не имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы .. шен liJUtJiyiyjlDl ((1гН50)н- ( :(III) где R2 и Rj имеют указанные значения, h - 1 или 2, причем при атомы углерода и азота связаны двойной связью, атом азота связан только с радикалом Sj, а радикал R2 у атома азота отсутствует, с последующим вьщелением целевого продукта в свободном виде или в виде кислотно-аддитивной соли. 3 Пример 1. Н-циано-Н- 3-(2 гуанидино-4-тиазолш1)фенил} -формами дин А. Раствор 9,33 г 2-гуанидино-4(З-аминофенил)-тиазола и 3,93 г этил-N-циaнoфopмaмидaтa в 65 мл этанола перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Получаемый кристаллический продукт собирают фильтрацией, промывают холодным этанолом и сушат. Получают 9,2 г указанного соединения с т.пл. 215С (разложение). Б. Смесь 23,3 г 2-гуанидино-4(З-аминофенил)-тиазола, 18,5 г этилортоформата и 4,2 г цианамида нагревают до 120с в течение 15 ми. Затем смесь охлаждают до комнатной тем пературы, обрабатывают этанолом и фильтруют. Получают 23 г указанного соединения с т.пл. 214-215С (разложение). Пример 2, N,N-димeтил-N З-(2-гуанидино-4-тиазолил)фенил}формамидин, Раствор 2,5 г 2-гуанидино-4-(3аминофенил)-тиазола в 7,5 г диэтилацеталя Н,К-диметилформамида перемешивают при комнатной температуре в течение двух дней. После добавления диэтилового эфира осаждается твердое вещество, которое фильтруют и сушат Получают 2,4 г указанного соединения с т.пл. 216С в виде малеата (из этанола). Анализ: iA+NfeOgS Найдено,%: С 48,61; Н 4,70 N 16,26 Рассчитано,%: С 48,46 Н 4,65, N 16,15 Пример 3. Н-(2-пиридил)- (2-гуанидинЬ-4-тиазолил)фенил формамидин. К раствору 9,65 г этила N -(2-пиридил)-формамидата в 120 мл этанола добавляют 5 г 2-гуанидино-4-(3аминофенил)-тиазола. После перемешивания при комнатной температуре в течение 90 мин получают твердое вещество, которое фильтруют и сушат Получают 3 г указанного соединения с т.пл. С разложение) . Анализ л C fHjjNjS Найдено, %: С 57,14} Н 4,41; N 28,86. 84 Рассчитано, %: С 56,96; Н 4,48i N 29,06. Аналогично примерам 1-3 получают следующие соединения: К-метил-Н ГЗ-(2-гуанидино-4-тиазолил)фенилJформамидин в виде малеата (из этанола) с т.пл, 182С - соединение № 1, Анализ .С И N OjS. Найдено, %: С 46,98; И 4,32; N 16,41. Рассчитано, %: С 47,43;Н 4,38; N 16,59. N-этил-N- З-(2-гуанидино-4-тиазолил)-фенил -формамидин в виде малеата (иэ этанола) с т.пл. 175-177 (разложение) - соединение № 2. Анализ,.С , Найдено, %: С 47,95i Н 4,70; N 15,98. Рассчитано, %: С 48,46; Н 4,65; N 16,14. N-пропил- N (2-Гуанидино-4тиазолил)фенил -формамидин в виде малеата (из эта«ола) с т.пл. (разложение) - соединение № 3. Анализ Найдено, %: С 49,43; Н 4,88; N 15,59. Рассчитано. %: С 49,43; Н 4,90; N 15,72. Ы-изопропил-ы (2-гуанкдино-4тиазолил)фенил -формамидин в виде цитрата (из этанола) с т.пл, 135°С (разложение) - соединение № 4, Анализ ,202,S2 Найдено, %: С 46,96; Н 5,18; N 14,32, Рассчитано, %: С 46,78; Н 5,12; N 14,23,. Ы-бутил-К- 3-(2-гуанидино-4-тиа3олил)фенил -формамидин в виде малеата (из этанола) с т.пл. 196С разложение) - соединение № 5. Анализ; Og S Найдено, %: С 49,86; Н 5,03; N 15,21, Рассчитано, %: С 50,36j Н 5,14; N 15,32, N-BTOP,-бутил-N- ГЗ-(2-гуанидино-4-тиазолил)фенил -формамидин в виде алеата (из этанола) с T,rai, 190(Г (разложение) - соединение № 6, Анализ (jHj IjOgS Найдено, %: С 49,81; Н 5,18; 15,02. Рассчитано. %: С 50,36; И 5,14; 15,32. S1 М-изобутил-К (2-гуанидино-4тиазолил)фенилj-формамидин в виде м леата (из этанола) с т.пл. (разложение) - соединение № 7. Анализ CjjHj JjOjS Найдено, %: С 50,16; Н 5,16; N 15,33. Рассчитано, % С 50,36 Н 5,14; N 15,32. N-HBoneHTHn-N (2-гуанидино4-тиaзoл ш)ФeнилJ-фopмaмидин в виде малеата (из этанола) с т.пл. 187190С (разложение). К-неопентил-Ы- З-(2-гуанидино4-тиазолил)фенил -формамидин в виде малеата (из зтанола) с т.пл. 187190°С.(разложение) - соединение № 8. Анализ: С Найдено, %: С 50,73-; Н 5,33; N 14,81„ Рассчитано, %: С 51,24, Н 5,37; N 14,94,, N-гeкcил-N (2-гуанидино-4тиазолнл)фенил -формамидин в виде малеата (из этанола) с т.пл. 196°С (разложение) - соединение № 9. Анализ: CLH jNjOgS Найдено; : С 51,71; Н 5,65; N 14,70. Рассчитано. %: С 52,07j Н 5,59; ЗО 4N 14,57. N-oктил-N- 3-(2-гуанидино-4тиазолил)фенил -формамидин в виде малеата (из этанола) с т.пл. 177180С (разложение) - соединение № 10.;,, N Анализ: , f Найдено, %: С 53,15; Н 6,00; N 13,86. Рассчитано, %: С 53,63-, Н 6,0; N 13,89 Н-аллил-К- 3-(2-гуанидино-4-тиа;золил)фенш1 -формамидин в виде малеата (из этанола) с т.пл. 168-170 с (разложение) - соединение № 11. Анализ: Найдено, %: С 49,19; Н 4,47; N15,50. Рассчитано, %: С 49,62; Н 4,54; N-дLeтилaллйл-N- 3-(2-гyaнидинo 4-тиазолил)фенил -формамидин в виде малеата (из этанола) с т.пл. (разложение) - соединение № 12. . Анализ: С 2 2J 4 8 Найдено, %: С 51,12; Н 4,98; N 14,64. Рассчитано,%: С 51,42, Н 5,oj N 14,99. . N N 20 4ма (р 25 N N ма (р N 86 Н-пропаргил-К- 3-(2-гуанидино4-тиазолил)-фенил -формамидин в виде малеата (из этанола) с т.пл. (разложение) - соединение № 13. Анализ: Найдено, %: С 49,06; Н 4,12, N 15,89. Рассчитано, %: С 49,81-; Н 4,18j N 15,84. Ы-циклопропилметил-М- 3-(2-гyaницино-4-тиазолил)фенилj-формамидин в виде малеата (из этанола) с т.пл. 183-185°С (разложение) - соединение № 14. Анализ: Og S Найдено, %: С 49,82; Н 4,71; 15,28. Рассчитано, %: С 50,54; Н 4,79; 15,38. Ы-циклогексил-Н (2-гуанидинотиазолил)фенил -формамидин в виде леата (из этанола) с т.пл. азложение) - соединение № 15. Анализ Найдено, С 52,00; Н 5,34; 14,81. Рассчитано, %: С 52,26; Н 5,26; 14,63. Ы-норборнил-Ы (2- гуанидинотиазолил)фенил -формамидин в виде леата (из этанола) с т.пл. азложение) - соединение № 16. Анализ: Найдено, %: С 53,15; Н 5,22; 14,21. Рассчитано, %: С 53,23; Н 5,15; 14,33. N-(2-мeтoкcиэтил)(2-гуаниДино-4-тиазолил)фенил -формамидин в виде малеата (из этанола) с т.пл. 182-184 С (разложение) - соединение №17. Анализ: Найдено,%: С 47,67; Н 4,71 N 15,15 Рассчитано, %: С 48,00; Н 4,76; N 15,26; , «-(2-метш1тиоэтил)-Ы (2-гуанидино-4-тиазолил)феншт -формамиf / Т ITf (разложение) - соединение № 18. Анализ: CLJL,N,O.S2 Найдено, Z: С 46,13; Н 4 57N 14,71. Рассчитано, %: С 46,63-, Н 4 62N 14,83. 7 11512 Н-2(цианозти.гт)(2-гуанидино 4-тиазолил)фенил}-формамидин в виде малеата (из этанола) с т.лл. 160164 С (разложение) - соединение № 19 Анализ: 5 Найдено, %: С 48,03; Н 4,16; N 18,15. Рассчитано, %: С 48,44$ Н 4,25; N 17,97. N-(3-oкcипpoпил)-N-ГЗ-(2-гуаниди- 10 но-4-тиазолил)фенил -формамидин в виде малеата (из этанола) с т.пл. 184С (разложение) - соединение № 20 Анализ: С Найдено, 1: С 47,08-, Н 4,57- 15 N 16,95. Рассчитано, %: С 46,98; Н 4,66; N 17,06. Ы-метил-Ы- 4-(2-гуанидино-4-тиазолил)фенил -формамидин в виде гидро-20 хлорида (из этанола) с т.пл. (разложение) - соединение №21. Анализ: Найдено, %: С 41,25 Н 4,55, N 24,31. 25 Рассчитано, %: С 41,50; Н 4,Xi4j N 24,20. . Н-этил-н- 4-(2-гуанидино-4-тиа золил)фенил-формамидин в виде фумарата (из этанола) с т.пл. (разложе- зо ние) - соединение № 22. Анализ: C Hj NjOgS Найдено, %: С 48,37; Н 4,85, N 16,16. Рассчитано, %: С 48,46 Н 4,65; , N 16,14 Н-изопропил-Н- 4-(2-гуанидино4-тиазолил)фенил}-формамидин. в свобедном виде с т,пл. 249-250С (разложение) - соединение № 23. Q Анализ Найдено, %: С 56,07; Н 6,04; N 27,32. Рассчитано, %: С 55,61; Н 6,00-, N 27,79. . 45 , „I Го /о / Ы-зтил-Ы -12-(2-гуанидино-4-тиазо, i , - лил)фенилj-формамидин в виде тартрата (из этанола) с т.пл. (разложение) - соединение № 24. . Анализ: 50. Найдено, %: С 44,03-, И. 5, N 16,67. Рассчитано, %: С 44,44; Н 4,91; N 16,36. Ы-пропил-Ы- 2-(2-гуанидино-4-тиа- золил)фенил -формамидин в виде тартрата (из этанола) с т.пл. 135°С (разложение) - соединение № 25. 88 Анализ: Найдено, %: С 45,53, И 5,20; N 15,78. Рассчитано,%: С 45,53; Н 5,16; N 15,93. N-aллил-N-C2-(2-гyaнидинo-4-тиазолил)фенилЗ-формамидин в виде тартрата(из этанола) ст.пл. 120С (разложение)- соединение № 26. Анализ: ,.,,,S Найдено,%: С 45,51; Н 4,68j N 16,12. Рассчитано, %: С 45,71; Н 4,79, N 15,99. Ы-этил-Ы- 3-(2-мeтилгyaнидинo4-тиазолил)фенил -формамидин в виде малеата (из этанола) с т.пл. 183С (разложение) - соединение № 27. Анализ: C,,H,.,NjOgS Найдено, С 49,12; Н 4,94; N 15,59. Рассчитано, %: С 49,43-, Н 4,90, N 15,72. N-пpoпил-N- 3-(2-мeтилгyaнидинo4-тиазолил)фенилj-формамидин в виде малеата (из этанола) с т.пл. 172°С (разложение) - соединение № 28. Анализ: ,S Найдено, %: С 50,51; Н 5,11j N 15,45. Рассчитано, %: С 50,36i Н 5,14; , N 15,32. Н-изопропил-Н- 3-(2-метилгуанидино-4-тиазолил)фенилЗ-формамидин в виде малеата (из этанола) с т.пл. 95°С (разложение) - соединение № 29. Анализ: , Найдено, %: С 50,25; Н 5,16; N 15,10. Рассчитано, Z: С 50,36; Н 5,14; N 15,32. М,Ы-диэтил-Ы- 3-(2-гуанидино-4тиазолил)фенил-формамидин в виде малеата (из этанола) ст.пл. 190-193 С (разложениё) - соединение № 30. Анализ: C,iH,,N-0,S „ „ ч п / п пп и с п Найдено, %: С 49,99; Н 5.06: MIST „ ,-, ел -.л „ с . / - Рассчитано, %: С 50,36; Н 5,14;, ... (2-гyaнидинo-4-тиaзoлТI)фeнил -1-пирролидинилметанимин в виде малеата (из этанола) с т.пл. 197-199 0 (разложение) - соединение № 31. Анализ: CjsHj jOjS Найдено, %: С 50,87; Н 4,86; N 15,08. 9 11 Рассчитано, %: С 50,54-, Н 4,79, N 15,38, М-СЗ-(2-гуанидино-4-тиазолил)фенил}-А-морфолинилметанимин в виде малеата (из этанола) с т.пл. 208ZIOC (разложение) - соединение № 32 Анализ: Найдено, %: С 48,88; Н 4, N 15,05. Рассчитано, %: С 49,10-, Н 4, N 14,94. М-пропил-N -метил-Ы-| 3-(2-гуанидино-4-тиазолш1)фенил -формамидин в виде малеата (из этанола) с т.пл. f05-106 C (разложение) - соединение № 33. Анализ: C jH gNjOgS Найдено, %: С 50,21 Н 4,99N 15,45. Рассчитано, %: С 50,36; Н 5,14N 15,32. N-фeнил-N (2-гуанидино-4тиазолил)фенил -формамидин с т.пл. 167-168C (разложение) - соединение № 34. Анализ: С..,8 Найдено, %: С 60,10-, Н 4,74; N 24,56. Рассчитано. %: С 60,69; Н 4,79Г N 24,98. Ы-этИл-Н- 3-(2-гуанидино-5-метил-4-тиазолил)фенил -формамидин в виде малеата (из этанола) с т.пл. 155С (разложение) - соединение № 35. Анализ C H NjjOj, S Найдено, %: С 49,19; Н 4,82; N 15,43, . Рассчитано, %: С 49,43, Н 4,90; N 15,72. Ы-пропил-Н- 3-(2-гуанидино-5метил-4-тиазолил)фенилj-формамидин в виде малеата (из этанола) с т.пл. 160С (разложение) - соединение Н 36. Анализ: С2зН2# iO S .Найдено, %: С 49,86; Н 4,93; N 15,52. Рассчитано, %: С 50,36; Н 5,14; N 15,32. К-пропш1-Ы-Сб-метил-3-(2-гуанидино-4-тиазолил)фенил -формамидин в зкце малеата (из этанола) с т.пл. 204-207 С (разложение) - соединение JJ, 27 Анализ: C l gNtOgS Найдено, %: С 50,00; Н 5,25; N 15,45. 810 Рассчитано, %: С 50,36 Н 5,15 N 15,32. N-nponmi-N -Гб-хлор-3-(2-гуанидино-4-тиазолил)фенил3-формамидин в виде малеата (из этанола) с т.пл. 192-195С (разложение) - соединение № 38. Анализ: S Найдено, %: С 46,74j Н 4,51; N 14,54. Рассчитано, %: С 46,44; Н 4,43 N 14,77. N-пpoпил-N-f6-метокси-3-(2-гуанидино-4-тиазолил)фенилj-формамидин в виде малеата (из этанола) с т.пл. 201-204°С (разложение) - соединение № 39. Анализ Найдено, %: С 49,191 Н 5,07; N 14,74. Рассчитано, %: С 48,93; Н 4,99; N 14,.89. М-этил-Ы- 4-(2-гуанидино-1,3,4тиадиазап-5-ил)фенщ1.-формамидин в виде малеата (из этанола) с т.пл. 182-183С (разложение) - соединение № 40. Анализ: . Найдено, %: С 46,18-, Н 4,49; N 18,70. Рассчитано, %: С 46,06-, Н 4,45; N 18,80. Н-изопропнп-К- 4-(2-гуанидино-1, 3,4-тиадиазол-5-ил)фенил -формамидин в виде малеата (из этанола) с т.пл. (разложение) - соединение №41. Анализ: Cj H sNiOaS Найдено, %: С 46,95-, Н 4,77; N 18,42. , Рассчитано, %: С 47,09; Н 4,71; N 18,31. N-изoпpoпил-N- 3-(2-гуанидино-1, 3,4-тиадиазол-5-ил)фенил -формамидин в виде малеата (из ацетона) с т.пл. 166°С (разложение) - соединение № 42. Анализ Найдено,%: С 46,75-, Н 4,68,N 18,35. Расчитано, %: С 47,09; И 4,71; N 18,31. N-этил-N- 3-(5-гуанидино-1,2,4тиадиазол-3-ил)феншт формамчцин в виде малеата (из этанола) с т.пл. 173-175 С (разложение) - соединение N 43. Анализ: CioHj NvOgS 11 Найдено, %: С 45,92; Н 4,50/ N 18,69. Рассчитано, %: С 46,06; Н 4,45, N 18,80. N-изoпpoпил-N-СЗ-(5-гуанидино1,2,4-тиадиазол-3-ил)фенилЗ-формамидин в виде малеата (из этанола) с т.пл. 157°С (разложение) - соеди нение С 44. Анализ Найдено, %: С 46,73; Н 4,71; N 18,21 Рассчитано, %: С 47,09; Н 4,71; N 18,31. К-этил-М- 4-(5-гуанидино-1,2,4 тиадиазол-3-ил)фенил3-Формамидин в виде малеата (из ацетона) с т.пл. 184С (разложение) - соединение № 4 Анализ: Найдено, ,70; Н 4,39-, N 18,68. Рассчитано, %: С 46,06; Н 4,45; N 18,80. Н-пропил-М- 4-(5-гуанидино-1,2 4-тиадиазол-З-ил)фенил3-формамидин в виде малеата (из ацетона) с т.пл 187°С (разложение) - соединение № 46. Анализ Найдено, %: С 46,86; Н 4,64; N 18,42. Рассчитано, %: С 47,09, Н 4,71i N 18,31. Ы-изопропил-Н-С4-(5-гуанидино1,2,4-тиадиазол-З-ил)фенил -формамвдин в виде малеата (из ацетона) с т.пл. 177°С (разложение) - соеди нение № 47, Анализ: Найдено, %: С 46,95; Н 4,66-, 27. Рассчитано, %: С 47,09i Н 4,71-, N 18,31. Н-метил-К- 3-(2-гуанидино-4-оксазолил)фенил 1-формамидин в виде гидрохлорида (из этанола) с т.пл. 252-253 с (разложение) - соединение № 48. Анализ S Найдено,%: ,26; Н 4,83; N 25,37. Рассчитано,%: С 43,51; Н 4,87,N 25,37. N-3TRri-N - 3-(2-гуанидино-4оксазолил)фенил -формамидин в виде гидрохлорида (из этанола) с т.пл. 254-255 С (разложение) - соединение № 49. 81.2 .Анализ С,Н,С1, %0 Найдено, %: С 44,81, Н 5,15, N 24,12. Рассчитано, %: С 45,22; Н 5,22,N 24,34. N-гeкcил-N (2-гуанидино-4оксазолил)фенил -формамидин в виде гидрохлорида (из этанола) с т.пл. 237-238°С (разложение) - соединение № 50. Анализ: С . Найдено, %: С 50,17; Н 6,57-, N 21,09. Рассчитано, %: С 50,87; Н 6,53; N 20,94. N-MeTiin-N (2-гуанидино-4-оксазолил)фенил -формамидин в виде гидрохлорида (из этанола) с т.пл. 239240 С (разложение) - соединение № 51, Анализ: Найдено, %: С 43,25; Н 4,87, N 24,91. Рассчитано, %: С 43,51; Н 4,87; N 25,37. N-пpoпил-N - t4-(2-гyaнидинo-4оксазолил)фенил -формамидин в виде гидрохлорида (из этанола) с т.пл. 232-233 с (разложение) - соединение № 52. Анализ: Найдено, %: С 47,02-, Н 5,58; N23,46. Ра1ссчитано, %: С 46,80; Н 5,61, N 23,39. Н-бутил-К- 4-(2-гуанидино-4оксазолил)фенил -формамидин в виде гидрохлорида (из этанола) с т.пл. 233-235 0 (разложение) - соединение № 53. Анализ: Найдено, %: С 48,41; Н 5,99; -i,. Рассчитано, %: С 48,26; Н 5,94; N 22,52. Н-аллшт-К - 4- 2-гуанидино-4-оксазолил)фенил -формамидин в виде фумаата (из этанола) с т.пл. 150-152 С (разложение) - соединение № 54. Анализ: Gf.Hj N OjНайдено, %: С 53,87; Н 5,06; 2i;i6. Рассчитано, %: С 53,99; Н 5,04; 20,99, N-изопропил-N (5-гуанидино1,2,4-оксадйазол-3-ил)фенш1 -форммидин в виде малеата (из этанЬла) т.пл. 189C (разложение) - соединение № 55. Анализ: Найдено, %: С 48,10; Н 4,86; N 18,61. Рассчитано, %: С.48,55; Н 4,85; N 18,87. N-мeтил-N- 4-(5-гуанидино-1, 2, 4-оксадиазол-3-ил)фенилЗ-формамидин т.пл. 186-187°С (разложение) - соединение 56. Анализ: Q|jH,, Найдено, %; С 47,85; Н 4,57; N 25,91. Рассчитано, %: С 48,00; Н 4,57; N 26,12. N-изoпpoпил-N- 3-(5-гуанидино1,2,4-оксадиазол-З-ил)фенил -формам дин в виде малеата (из этанола) с т.пл. 167°С (разложение) - соединение Р 57. Анализ: С Найдено, %: С 48,96; Н 4,85; N 19,05. Рассчитано, %: С 48,55, Н 4,85; N 18,87. N-мeтил-N (5-гуанидино-1,2,4 оксидиазол-3-ил)фенил3-формамидин в виде нитрата (из метанола) с т.пл. 215-216°С (разложение) - соединение № 58. Анализ: С Найдено, %: С 33,97j Н 3, N 32,58. Рассчитано, %: С 34,28; Н 3,92; N 32,72. М-аллил-К -{3-(5-гуанидино-1,2,4 оксадиазол-3-ил)фенил -формамидин в виде малеата (из этанола) с т.пл 160°С (разложение) - соединение № 59. Анализ: Найдено,%: С 48,21; Н 4,48,N 18,80. Рассчитано, %: С 48,74; Н 4,47j N 18,95. N-BTop.-бутил-N (5-гуанидйн 1,2,4-оксадиазол-3-ил)-фенил -форм амидин в виде малеата (из этанола) с т.пл. (разложение) - соеди нение № 60. Анализ: CjjEj-iN O: Найдено, %: С 49,24; Н 5,18; N 18,52, Рассчитано, %: С 49,53; Н 5,10; N 18,38. Фармакологические опыты. 8 Антагонистическое действие на Н рецепторы гистамина подтверждается в опытах в пробирке торможением зави сящих от Н биологических эффектов, в частности вызываемого гистамином положительного хронотропного эффекта и вызываемого гистамином вьщеления кислоты желудочного сока. Торможение положительного хроноТропного эффекта исследовали в изолированных предсердиях морских свинок, суспендированных в 50 мл ванны, содержащей окисленный (Og 95%; С02 5%) раствор Кребса-Генселейта, имеющий рН 7,4 и температуру З2с. Миокардиальный препарат с изометрическим натяжением 1 г стабилизировали 60 мин и миокардиальные сокращения регистрировали через изотермический рычаг, соединенный с тензодатчиком, биение регистрировали при помощи кардиотахометра. После двухкратной контрольной реакции на гистамин ( г/мл) к ванне добавляли исследуемые соединения в низкой концентрации и после 30-минутной вьдержки предсердия снова обрабатывали гистамином. Хронотропную реакцию, которая протекала в присутствии антагониста, сравнивали с контрольной реакцией на гистамин и по полученным данным определяли процент уменьшения реакции, вызываемой гистамином. Кроме того, определяли среднюю эффективную концентрацию (3Kjj) антагониста Н. Результаты опыта следующие: 1331,0 .174,8 202,7 434,5 Циметидин (известно)34,0 1511 Способность исследуемых соединений к торможению вьщеления кислоты желудочного сока, вызываемого гистамином, исследовали после внутривенного или внутридуоденального введения крысам, у которых перфузия осуществлялась через желудок. При этом в аэрофагную и пилорусно-антральную зону анестезированных животных (1 г/кг уретана внутрибрюшинно) вводили полиэтиленовую трубку при постоянной температуре. После промывки желудка для удапения остатков пищи начинали непрерывную перфузию желудка с применением 0,5 мл/мин солевого раствора с температурой . По истечении 30 мин после начала перфузии через каждые 30 мин со бирали пробы, которые титровали на содержание кислоты 1 н.гидроокисью натрия. После достижения постоянного содержания кислоты начинали внутривенную перфузию гистамина (1 мг/кг ч), которая продолжалась до окончания опыта. После достижения постоянной высокой степени вьщеления кислоты исследуемые соединения впрыскивали внутривенно в повышающих ся дозах с целью выявления соотношения доза-реакция. Затем определяли эффективную дозу (ЭД ) . Исследуемые соединения проявляли высокую антисекреторную активность при внутривенной аппликации в дозе ЮОмкг/кгили менее. Результаты опыта, в котором