Способ получения производных имидазолилфениламидина или их кислотно-аддитивных солей Советский патент 1987 года по МПК C07D233/64 A61K31/4164 A61P1/04 

1

Изобретение относится к способу получения новых имидазолсодержащих соединений, имеющих ценные фармакологические свойства, в частности к способу получения производных ими- дазолилфениламидина общей формулы

C- iH-Bi Н

Найдено, %: С 56,17; Н 5,00; N 12,08.

где R - гидроксил, С,-С -алкил;

R,-С,-С -алкил, аллил,

или-их кислотно-аддитивных солей, которые являются блокирующим цептор средством и годятся в качестве ингибирующего выделение кислоты желудочного сока и противоязвенного о 4-ил)-фенил -формамидин (соединеCj,H,4N40g.

Вычислено, %: С 55,93; Н 5,12; N 11,86.

N-н-Гeкcил-N (2-метил-имидаз

средства,

Целью изобретения является получение новых имидазолсодержащих соединений, имеющих лучщие свойства, чем циметидин - соединение аналогичной структуры, обладающее тем же видом активности.

Пример. Ползтаение N-метил- N (2-метил-имидазол-4-ил-фенил - формамидина (соединение l).

2,25 г N-циано-К - 4-(2-метИл- имидазол-4-ил)-фенил -формамидина одной порцией добавляют в 22,5 мл 33%-ного водного раствора метиламина. По истечении 10 мин выделившееся твердое вещество фильтруют, промывают водой и сушат. Получают 1,2 г указанного соединения.

Малеат (этанол). Т. пл. 173-174 С (разложение).

Найдено, %: С 54,07; Н 4,79; N 12,31.

.

Вычислено, %: С 53,81; Н 4,97;

N 12,55.

Аналогично получают следующие соединения. Н-Этил-М - 4-(2-метил- имидазол-4-ил-фенил -формамидин (соединение 2).

Малеат (этанол). Т.пл. 166-168 С (разложение).

Найдено, %: С 54,49; Н 5,21; N 12,38.

С2, Hj, N403.

Вычислено, %: С 54,78; Н 5,25; N 12,17. .,

N-Haonponkn-N (2-метил-имида- зол-4-ил)-фенилЗ Формамидин (соединение З).

ние 5).

Малеат (ацетон). Т.пл. 127-130 С (разложение).

Найдено, %: С 57,87; Н 6,24; 25 N 10,62-.

,, N,Og,

Вычислено, %: С 58,13; Н 6,24; N 10,85.

30 N-Этил-N (2-этил-имидазол-4- ил)-фенил -формамидин (соединение

Малеат (этанол). Т.пл. 165-167 (разложение).

Найдено, %: С 55,78; Н 5,51;

35

N 11,59.

.N.Og.

Вычислено, N 11,81.

%: С 55,69; Н 5,52;

40

45

50

55

N-Изoпpoпил-N (2-этил-имида- зол-4-ил)-феншт -формамидин (соединение 7).

Малеат (этанол). Т.пл. 180-181 С (разложение).

Найдено. %: С 56,95; Н 5,79; N 11,30.

.aN.Og.

Вычислено, %: С 56,55; Н 5,78; N 11,47. ,

М-Этил-Н (2-изопропап-имида- ЗОЛ-4-ИЛ)-фенил -формамидин (соединение 8).

Малеат (этанол). Т.пл. 174-175 (раз ложение).

Найдено, %: С 56,73; Н 5,87; N 11,60.

Ci HjgN OgВычислено, %: С 56,55; Н 5,78; N 11,47.

Малеат этанолЬ Т.пд. 192-193°С (разложение).

Найдено, %: С 55,84; Н 5,59; N 11 ,63.

CiiH.gN.Og.

Вычислено, %: С 55,69; Н 5,52; N 11,81.

М-Аллил-Н (2-мeтил-имидaзoл- 4-ил)-фенил 1-формамидин (соединение 4).

Малеат (этанол). Т.пл. 170-171 С (разложение).

Найдено, %: С 56,17; Н 5,00; N 12,08.

4-ил)-фенил -формамидин (соединеCj,H,4N40g.

Вычислено, %: С 55,93; Н 5,12; N 11,86.

N-н-Гeкcил-N (2-метил-имидазол4-ил)-фенил -формамидин (соединение 5).

Малеат (ацетон). Т.пл. 127-130 С (разложение).

Найдено, %: С 57,87; Н 6,24; N 10,62-.

,, N,Og,

Вычислено, %: С 58,13; Н 6,24; N 10,85.

N-Этил-N (2-этил-имидазол-4- ил)-фенил -формамидин (соединение 6).

Малеат (этанол). Т.пл. 165-167 С (разложение).

Найдено, %: С 55,78; Н 5,51;

N 11,59.

.N.Og.

Вычислено, N 11,81.

%: С 55,69; Н 5,52;

N-Изoпpoпил-N (2-этил-имида- зол-4-ил)-феншт -формамидин (соединение 7).

Малеат (этанол). Т.пл. 180-181 С (разложение).

Найдено. %: С 56,95; Н 5,79; N 11,30.

.aN.Og.

Вычислено, %: С 56,55; Н 5,78; N 11,47. ,

М-Этил-Н (2-изопропап-имида- ЗОЛ-4-ИЛ)-фенил -формамидин (соединение 8).

Малеат (этанол). Т.пл. 174-175 С (раз ложение).

Найдено, %: С 56,73; Н 5,87; N 11,60.

Ci HjgN OgВычислено, %: С 56,55; Н 5,78; N 11,47.

31

Н-изопропил-М (2-игюпропил- имидазол-4-ил)-фенил -формамидин (соединение 9).

Малеат (этанол). Т.пл. 168- 170 С (разложение).

Найдено, %: С 57,02; Н 6,10; N 11,28.

C,4H,oN,Og.

Вычислено, %: С 57,36; Н 6,02; N 11,13.

М-Изопропил-Н - 4-(2-метил-имида зол-4-ил)-фeнилJ-aцeтaмидин (соединение 1 о).

Малеат (этанол). Т.пл. 106-108 С (разложение).

Найдено, %: С 56,67; Н 5,76; N 11 ,55.

23 H e v - e

Вычислено, %: С 56,55; Н 5,78;

N 11,47. ,

М-Этил-М (2-метил-имидазол- 4-)-фенил формамидин (соединение М

Малеат (ацетон). Т.пл. 171-173 С (разложение).

Найдено, %: С 54,61; Н 5,19; N 11,98.

Cj, H.N.Og.

Вычислено, %: С 54,78; Н 5,25; N 12,17.

N-Hsonponmi-N -- З- (2-метил-имида ЗОЛ-4-ИЛ)-фенил -формамидин (соединение 12).

Малеат (ацетон). Т. ил. 168-171° (разложение).

Найдено, %: С 55,44; Н 5,48; N И ,69.

Cj H 6N408.

Вычислено, %: С 55,69; Н 5,52; N 11,81.

М-Изопропил-М (2-окси-имида- зол-4-ил)-фенил -формамидин (соединение 13).

Малеат (ацетон). Т.пл. 2 1-213°С (разложение).

Найдено, %: С 56,47; Н 5,69; N 15,58.

€,N,„N,05.

Вычислено, %: С 56,66; Н 5,59; N 15,55.

N-тpeт-Бyтил-N (2-метил-ими- дазол-4-ил)-фенил -формамидин (соеднение 14).

Сульфат (метанол), Т.пл, 276- 278°С (разложение).

Найдено, %: С 50,79; Н 6,31; N 15,77,

с, N„N4045.

0

5

0

5

0

5

0

Вычисле}1о, %: С 50,84; Н 6,26; N 15,81,

Биологические опыты.

Антагонистическая активность новых соединений в опытах (in vitro) и на Н,-рецепторы гистамина подтверждается (in vivo) торможением зависящих от Н биологических эффектов включающих вызываемый гистамином положительный хронотропный эффект и- вызываемое гистамином выделение кислоты желудочного сока.

Положительный хронотропный эффект исследует в изолированных предсердиях морских свинок, суспендированных в 50 мл ванны, содержащей окисленный (О. 95%; СО 5%) раствор Кре- бса-Генселейта, имеющий рН 7,4 и температуру 32°С. Миокардиальный препарат с изометрическим натяжением 1 г стабилизируется в течение 60 мин и миокардиальные сокра1цения регистрируются через изометрический рычаг, соединенный с тензодатчиком, биение регистрируется при помощи кардиотахометра. После двухкратной контрольной реакции на гистамин (10 гмл ) исследуемые соединения добавляются к ванне в желаемой концентрации и через 30 мин предсердия снова обрабатываются гистамином. Хронотропная реакция, которая получается в присутствии антагониста, сравнивается с контрольной реакцией на гистамин и по полученным данным определяется процент уменьшения реакции, которая вызывается гистамином. Кроме того, обычным методом определяется средняя эффективная концентрация (ЭК50) антагониста Н.

Торможение вызываемой гистамином тахикардии дано в табл.1.

Таблица I

45

50

5

14

7

5,1

4,0 12,0

13

Циметидин

1,94 34,0

Способность исследуемых соединений к торможению выделения кислоты желудочного сока, вызываемого гиста- )о мином, исследуется-после внутривенной или внутридуоденальной дачи крысам, у которых перфузия осуществляется через желудок. При этом в аэрофагную и пиролизно-антральную зону анестезированных животных (1 г кг уретана, внутрибрюшинно) вводится полиэтиленовая трубка. После промывки желудка для удаления остатков пищи начинается непрерывная перфузия желудка с применением 0,5 млх f мин солевого раствора с температурой 37°С. По истечении 30 мин после -Начала перфузии через каждые 30 мин собираются пробы, которые титруются на содержание кислоты, выраженное как мкэкв 1н. NaOH. После достижения постоянного содержания кислоты начинается внутривенная перфузия гистамина (1 мг-кг , ч ), которая продолжается до окончания опыта. После достижения постоянной высокой степени выделения кислоты исследуемые соединения впрыскиваются внутривенно в повышающихся дозах с далью выявления соотношения доза реакция. Затем определяется эффективная доза (). Антисекреторна активность при выделении кислоты желудочного сока, вызываемая гиста- мином in vivo, дана в табл.2

Таблица 2

0,032 0,067 0,025 0,219 0,080

Циметидин

0,187 0,065 0,560

Соединения давались в виде основания .

LDjo циметидина составляет 150 мг/кг (внутривенно, на мышах). В биологических опытах LD5Q новых соединений составляет 85-120 мг/кг.

В табл.3 приведены данные по токсичности.

Таблица 3

50

Формула изобретения

Способ получения производные ими- дазолилфениламидина общей формулы

ш( )N с л

55 Ifl

где R - гидроксил, С,-С -алкил;

f-1 Сб -алкил,

аллил.

или их кислотно-аддитивных солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы

//

N C- 3H-CN I

н

-х

где R имеет указанное значение, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы

HjN R,

где R, имеет указанное значение, с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.

Изобретение касается производных имидазолилфениламидина, в частности соединений общей формулы (-NH-CH C- СбН4-м (или n)-N CH-NHR,, где R,ОН, С -Сд-алкил; R -аплил, С -С -алкил, или их кислотно-аддитивных солей, которые оказывают блокирующее действие на Н -редептор и могут быть использованы как противоязвенные средства. Цель - создание более активных соединений указанного класса. Получение новых веществ ведут, например, из М-циано-М (2-метил- имидазол-4-ил)-фенил -формамидина и водного метиламина с последующим отделением осадка целевого продукта. Испытания показывают, что новые вещества проявляют лучшую активность, чем циметидин. 3 табл. S9 W со со OQ 4 СЛ

Составитель Г.Жукова Редактор Л.Гратилло Техред И.Попович КорректорМ.Шароши

1983/58

Тираж 372Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР

по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д.4/5

Производственно-полиграфическое предприятие, г.Ужгород, ул.Проектная,4