Способ получения производных гетероциклсодержащего фениламидина или их кислотно-аддитивных солей Советский патент 1986 года по МПК C07D285/12 

12

Изобретение относится к способу получения новых фармакологических активньгх производных гетероциклсодер жащего амидина, в частности к способу получения производных гетероцикл- содержащего фениламидина общей формулы

RiW

C l -HelHf

3

где R - водород или метил;

RJ - водород, метил или этил;

R, - С, -Сд-алкил, аллил, незамещенный или замещенный метильными. группами, пропаргил, циклопропил- , циклогексил, норбонил, фенил, пиридил, метоксиэтил, метилтиоэтил, оксипропил, цианоэтил;

RJ и R, вместе с атомом азота образуют нирролидиновое или морфоли- новое кольцо;

R. водород, хлор, метил, метокси;

Het - тиазолдиил, оксазолдиил, 1,3,4-тиадиазолдиил, 1,2,4-тиадиазол- диил, 1,2,4-оксалиазолдиил, или их кислотно-аддитивных солей.

Соединения общей формулы или их соли представляют собой блокирующее Hj рецептор средство, тормозящее выделение кислоты желудочного сока, и ценное противоязвенное средство.

Целью изобретения является получение новых производных гетероцикл- содержащего феНиламидина, проявляющих более высокую антогонистическую активность на И рецепторы гистамина

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. N-Метил-к - 3-(2- -гуанидино- -тиазолил)фенил)-формами- дина (соединение I).

4 г Н-циаио-К (2-гyaнидинo- -4-тиaзoлил )фенил -формамидина одной порцией добавляют к 40 мл 35%-ного метиламина в воде. Через несколько минут продукт выделяется из раствора Это твердое вещество фильтруют, промывают водой и сушат. Получают 2,66 г соединения с т.гш. 182°С (разложение в виде малеата из этанола).

Найдено, %: С 46,98; И 4,32; N 16,41.

C,JI IlgOgS.

Вычислено, %: С 47,43; Н 4,38; N 16,59.

4

Анапогично получают следующие соединения: N-этил-N - 3-(2-гуанидино- -4-тиазолил)фенил -формамидин в виде малеата (из этанола) с т.пл. 175- 177°С (разложение)(соединение 2).

Найдено, %: С 47,95; И 4,70; N 15,98.

c,,H5,.

Вычислено, %: С 48,46; Н 4,65; N 16,14.

N-ITpoпил-N - 3-(2-гуанидино-4- -тиазолил)фенил -формамидин в виде малеата (из этанола) с т.пл. 180 С (разложение) (соединение З),

Найдено, %: С 49,43; Н 4,88; N 15,59.

Вычислено, %: С 49,43; Н 4,90; N 15,72.

К-Изопропил-К (2-гуанидино- -4-тиазолил)фенил -формамидин в виде цитрата (из зтанола) с т.пл. 135°С (разложение) (соединение 4).

Найдено, %: С 46,96; Н 5,18;

N 14,32.

С..202,5,

Вычислено, %: С 46,78; Н 5,12; N 14,23.

Н-Бутил-Ы (2-гуанидИно-4-тиазолил)фенил -формамидин в виде малеата (из этанола) с т.пл. 196 С (разложение) (соединение 5).

Найдено, %: С 49,86; Н 5,03; N 15,21 .

C iiLNgOgS

Вычислено, %: С 50,36; Н 5,14;

N 15,32.

N-бтор -Бутил-N (2-гуаниди- но-4-тиазолил)фенил -формамидин в виде малеата (из этанола) с т.пл. 190°С (разложение) (соединение 6).

Найдено, %: С 49,81; Н 5,18; N 15,02.

( Н NgOgS

Вычислено, %: С 50,36; Н 5,14;

N 15,32.

Н-Изобутил-н - 3-(2-гуанидино-Д- -тиазолил)фенил -формамидин в виде малеата (из этанола) с т.пл. 208°С (разложение) (соединение 7).

Найдено, %: С 50,16; Н 5,16; N 15,33.

Ч,,ЛОвЗ

Вычислено, %: С 50,36; Н 5,14; N 15,32.

N-Heoпeнтил-N (2-гуанидино- -4-тиазолил)фенил -формамидин в ви3

де малеата (из этанола) с т.пл.187 190°С (разложение) (соединение 8). Вычислено, %:

Найдено, %: С 50,73; Н 5,33; N 14,81.

Вычислено, %: С 51,24; Н 5,37; N 14,94,

М-Гексил-К (2-гуанидино-4-ти золил)фенил -формамидин в вцде малеата (из этанола) с т.пл. 96°С .(разложение) (соединение 9).

Найдено, %: С 51,71; Н 5,65; N 14,70.

CjjHj Д Og S

Вычислено, %: С 52,07; Н 5,59; N 14,57.

Н-Октил-Н - 3-(2-гуанидино-4-тиа золил)фенил -формамидин в виде малеата (из этанола) с т.пл. 177-180 С (разложение) (соединение 10).

Найдено, %: С 53,15; Н 6,00; N 13,86.

Вычислено, %: С 53,63; Н 6,00;

N 13,89.

К-Аллил-К (2-гуанидино-4-тиа золил)фенил -формамндин в виде малеата (из этанола) с т.пл. 168-170 С (разложение) (соединение П).

Найдено, %: С 49,19; Н 4,47; К 15,50.

,

Вычислено, %: С 49,62; Н 4,54;

N 15,78.

К-Диметнпаллил- - 3-(2-гуакидя- но-4-тиазолил)фенил -формамидин в виде малеата (из этанола) с т.гш. (разложение) (соединение 12).

Найдено, Z: С 51,2; Н 4,98; N 14,64.

(,Н S

Вычислено,%: С 51,42; Н 5,03; N 14,99.

N-ПpotIapгил-N ( 2-гуанндйно- -4-тиазолкп)фенил -формамидин в виде малеата (из этанола) с т.пл. IJO C (разложение) (соединение 13).

Найдено, Z: С 49,06; Н 4,12; N 15,89.

Вычислено, %: С 49,81; Н 4,18;

N 15,84.,

К-Циклопропилметил-Н (2-гуа- иидино-4-тиазолил)фенил -формамидии в вцце малеата (из этанола) с т.пл. 183-185 С (разложение) (соединение 14).

518044

Найдено, %: С 49,82; Н 4,71; N 15,28.

C /ij/JgOgS

. Вычислено, %: С 50,54; Н 4,79; 5 N 15,38.

N-Циклoгeкcил-N - 3-(2-гуаниди- но-4-тиазапнл)фенил -формамндин в вчце малеата (из этанола) с т.пл. 190 С (разложение) (соединение 15). 10Найдено, %: С 52,00; Н 5,34;

N 14,81.

Вычислено, %: С 52,26; Н 5,26; N 14,63., ,

15N-Hop6oHHn-N -13-(2-гуанндиио-4-тназолил)фенш1 -формамиднн в виде малеата (из этанола) с т.пл. 196 С (разложение) (соединение 16).

Найдено, %: С 53,15; Н 5,22; W N 14,21.

.OeS

Вычислено, %: С 53,23; Н 5,15; N 14,33.

N-(2-Мето ссиэтил )-N - 3-( 2-гуа- нидино-4-тиазолил) фенилформамидин в виде малеата (из этанола) с т.пл. 182-184 С (разложение) (соединение 17).

0 Найдено, %: С 47,67; Н 4,71; N 15,15.

Вычислено, %: С 48,00; Н 4,76;

N 15,26.

5N-(2-Иетилтиоэтип)-К (2-гуанидино-4-тиазолил)фенил J-формамидин в виде малеата (из этанола) с т.пп. 180-183°С (разложение) (соединение 18).

0Найдено, %: С 46,13; Н 4,57;

N 14,71.

Вычислено, %: С 46,63; Н 4,62;

N 14,83.

5N-(2-Цнaнoэти I)-N ( 2-гyaнидинo-4-тиaзoлил )-фенил -формамидин в виде малеата (из этанола) с т.пл. 160-164 С (разложение) (соединение 19).

0Найдено, %: С 48,03; Н 4,16;

N 18,15. . С„1у|,0,8

Вычислено, %: С 48,44; Н 4,25; N 17,97.

5Н-(3-Оксипропил)-Г1 -П-(2-гуанидино-4-тиазолил)фенш11-формамидин в виде малеата (из этанола) с т.пл. 184°С (разложение) (соединение 20).

Найдено, %: С 47,08; И 4,57; N 16,95.

ЛЛ Оэ S

Вычислено, %: С 46,98; Н 4,66; N 17,06.

К-Метил-Н (2-гуанидино-4-тиа эолил)фенил1-формамидин в виде гидрохлорида (из этанола) с т.пл. 264 (разложение) (соединение 21).

Найдено, %: С 41,25; Н 4,55; N 24,31.

СИ. S

Вычислено, %: С 41,50; Н 4,64; N 24,20.

Н-Этил-К (2 гуанидино-4-тиа- золил)фенил -формамидин в виде фу- марата (из этанола) с т.пл. 136°С (разложение) (соединение 22).

Найдено, %: С 48,37; Н 4,85; N 16,16.

С,,11,,

Вычислено, %: С 48,46; Н 4,65; N 16,14.

ГЫ1зопропил-Н -f4-(2-гуанидино- -4-тиазолил)фенилЗ-формамидин в свбодном виде с т.пл. 249-250°С (разложение) (соединение 23).

Найдено, %: С 56,07; Н 6,04;

N 27,32.

qjT,

Вычислено, %: С 55,61; Н 6,00; N 27,79.

Н-Этил-Ы (2-гуанидино-4-тиаз лил)фенил -формамидин в виде тартра та (из этанола) с т.пл. 110 С (разложение) (соединение 24).

Найдено, %: С 44,03; Н 5,14; N 16,67.

,,О,З

Вычислено, %: С 44,44; Н 4,91; N 16,36.

N-Пpoпил-N (2-гуанидино-4-ти золил)фенил -формамидин в виде тарт рата (из этанола) с т.пл. 135 С (раложение) (соединение 25).

Найдено, %: С 45,53; Н 5,20; N 15,70.

С,Н,Д,0.«5,

Вычислено, %: С 45,53; Н 5,16; N 15,93.

К-Аллил-П -L2-(2-гуанидино-4-ти золил)фенил -формамидин в виде тарт рат (из этанола) с т.пл. 120 С (разложение) (соединение 26).

Найдено, %: С 45,51; Н 4,68; N 16,12.

C.,,

Вычислено, %: С 45,71; Н 4,79; N 15,99.

М-Этил-и ( 2-метилгуанидино- -4-тиазолил)фенил -формамидин в виде малеата (из этанола) с т.пл. 183 с (разложение) (соединение 27).

Найдено, %: С 49,12; Н 4,94; N 15,59.

0 с,д;,о,з

Вычислено, %: С 49,43; Н 4,90; N 15,72.

N-Пpoпил-N -13-(2-метилгуанидино- -4-тиазолил)фенил -формамидин в виде 5 малеата (из этанола) с т.пл. 172°С (разложение) (соединение 28).

Найдено, %: С 50,51; Н 5,1I; N 15,45.

с,ЛЛо«2

0 Вычислено, %: С 50,36; Н 5,14; N 15,32.

К-Изопропил-Ы - 3-(2-метилгуани- дино-4-тиазолил)фенил -формамидин в виде малеата (из этанола) с т.гш.95°С 5 (разложение) (соединение 29).

Найдено, %: С 50,25; Н 5,16; N 15,10.

Чз гЛС вЗ

Вычислено, %: С 50,36; Н 5,14; 0 .

N,N-Димeтил-N - (3-(2-гуанидино- -4-тиазолнл)фенил -формамидин в виде малеата (из этанола) с т.пл. 216°С (разложение) (соединение 30).

Найдено, %: С 48,61; Н 4,70; N 16,26.

c,,H,;j,OaS

Вычислено, %: С 48,46; Н 4,65; N 16,15.

К,Ы-Диэтип-Н (2-гуанидино-4- тиазолил)фенил1-формамидин в виде малеата (из этанола) с т.пл. 190-193°С (разложение) (соединение 31).

Найдено, %: С 49,99; Н 5,06; N 15,32.

C,jH,

Вычислено, %: С 50,36; Н 5,14; N 15,32.

( 2-Гуанидино-4-тиазолил)-фенил-1-пирролидииилметанимин в виде малеата (из этанола) с т.пл. 197- 199 С (разложение) (соединение 32).

Найдено, %: С 50,87; Н 4,86; N 15,08.

С„,

Вычислено, %: С 50,54; Н 4,79; N 15,33.

П-I3-(2-Гуанидино-4-тиазолил)фе- нилJ-4-морфолинилметанимин в виде

5

0

5

малеата (из этанола) с т.пл. 208- 210 С (разложение) (соединение 33).

Найдено, %: С 48,88; Н 4,70; N 15,05,

Оа S

Вьгчислено, %: С 49,10; Н 4,66;

N 14,94.

N-Пpoпил-N-мeтил-N (2-гуанид но-4-тиазолил)фенил -формамидин в в де малеата (из этанола) с т.пл. 105 (разложение) (соединение 34).

Найдено, Z: С 50,21; Н 4,99; N 15,45.

°в

Вычислено, %: С 50,36; Н 5,14; N 15,32.

N-(2-Пиpидил)-N (2-гуаниди- но-4-тйазолил)фенил -формамидин с т.пл. (разложение) (соединение 35).

Найдено, %: С 57,14; Н 4,41; N 28,86.

16 V S

Вычислено, Z: С 56,96; Н 4,48;

N 29,06.

Н-Фенил-К - 3-(2-гуанидино-4-тиа золил)фенил -формамидин с т.пл. 167 168°С (разложение) (соединение 36).

Найдено, %: С 60,10; Н 4,74; N 24,56.

c,,iyj,s

Вычислено, %: С 60,69; Н 4,79; N 24,98.

N-3THn-N-(3-(2-гyaнидинo-5-мe- тил-4-тиaзoлил ) -формамидин в виде малеата (из этанола) с т.пл. (разложение) (соединение 37).

Найдено, Z: С 49,19; Н 4,82; N 15,43.

Cj.jH,NgOgS

Вычислено, %: С 49,43; Н 4,90; N 15,72.

К-Пропил-К (2-гуанидино-5-ме- тил-4-тиазолкл)феннл -формамидин в виде малеата (из этанола) с т.пл.160° (разложение) (соединение 38).

Найдено, %: С 49,86; Н 4,93; N 15,52.

C4/l,OeS

Вычислено, %: С 50,36; Н 5,14; N 15,32.

М-Пропнл-М - 6-мeтил-3-(2-гyaни- динo-4-тиaзoлшт )фенил}-формамидин .в виде малеата (из этанола) с т.пл. 204-207°С (разложение) (соединение 39).

Найдено, %: С 50,00; Н 5,25; N 15,45.

.

Вычислено, %: С 50,36; Н 5,15;

N 15,32.

N-Пpoпил-N - 6-хлор-3-(2-гуаниди- но-4-тиазолил)фенил -формамидин в виде малеата (из этанола) с т.пл.192- 195 С (разложение) (соединение 40).

Найдено, %: С 46,74; Н 4,51; ,0 N 14,54.

с;д,,

Вьгчислено, %: С 46,44; Н 4,43; N 14,77.

и-Пропил-К -t6-мeтoкcи-3-(2-гya- (5 нидино-4-тиазолил фенил -формамидин в виде малеата (из этанола) с т.пл. 201-204°С (разложение) (соединение 41).

Найдено, %: С 49,19; Н 5,07; 20 N 14,74.

гЛЛ 9 S

Вычислено, %: С 48,93; Н 4,99;

N 14,89.

К-Этил-Ы- 4-(2-гуанидино-1,3,4-ти- 25 адиазол-5-ил)фенил1-формамидии в виде малеата (из этанола) с т.пл. 182- 183 С (разложение) (соединение 42).

Найдено, %: С 46,18; Н 4,49; N 18,70.

30C,

Вычислено, %: С 46,06; Н 4,45; N 18,80.

К-Изопропил-й -14-( 2-гуанидино- -I ,3,4-тиадиазол-5-ил)фенил -формами- « дин в виде малеата ( из этанола)

с т.пл. (разложение) (соединение 43) .

Найдено, %: С 46,95; Н 4,77; N 18,42.

0

Вычислено, %: С 47,09; Н 4,71; N 18,31.

Ы-ИзопропНл-Н (2-ryaнидинo- -l , 3, 4-тиадиазол-5-ш1) фенил -формами- j дин в виде малеата (из ацетона) с т.пл. 166°С (разложение) (соединение 44) .

Найдено, %: С 46,75; Н 4,68; N 18,35. 0C,,,O.S

Вычислено, %: С 47,09; Н 4,71; N 18,31. .

Ы-Этил-ы - 3-(5-гуанидино-1,2,4- -тиaдиaзoл-3-ил) фенил -формамидин - в виде малеата (из этанола) с т.пл. 173-175 с (разложение) (соединение 45) .

Найдено, %: С 45,92; Н 4,50; N 18,69.

Д Og S

Вычислено, %: С 46,06; Н 4,А5; N 18,80.

Н-Изопропил-Н -ГЗ-(5-гуанидино- -1,2,4-тиадиазол-З-ил)фенилJ-формам дин в виде малеата (из этанола) с т.пл. (разложение) (соединение 46),

Найдено, %: С 46,73; Н 4,71; N 18,21.

Яг,

Вычислено, %: С 47,09; Н 4,71;

N 18,31.

К-Этил-К -14-(5-гуанидино-1,2,4- -тиадиазол-3-ил)фенил -формамидин в виде малеата (из ацетона) с т.пл. 184 С (разложение) (соединение 47).

Найдено, %: С 45,70; Н 4,39; N 18,68.

c,

Вычислено, %: С 46,06; Н 4,45; N 18,80.

N-Пpoпил-N (5-гуанидино- -1,2,4-тиадиазол-3-Ш1)фенил -фор- мамидин в виде малеата (из ацетона) с т.пл. 187 С (разложение) (соединение 48).

Найдено, %: С 46,86; Н 4,64; N 18,42.

q,HJ},OgS

Вычислено, %: С 47,09; Н 4,71; N 18,31.

Н-Изопропил-К - 4-(5-гуанидино- -1,2,4-тиадиазол-3-ил)фенил: -форм- амнции в виде малеата (из ацетона) с т.пл. (разложение) (соединение 49).

Найдено, %: С 46,95; Н 4,66; N 18,27.

q,,OeS

Вычислено, 7,: С 47,09; Н 4,71; N 18,31.

Н-Метш1-Н -ГЗ-(2-гуанидино-4-ок- сазолил)феиил -формамидин в виде гидрохлорида (из этанола) с т.ш1.25 253 С (разложение) (соединение 50).

Найдено, Z: С 43,26; Н 4,83; N 25,37.

Cn4,Cl,N.O

Вычислено, %: С 43,51; Н 4,87; N 25,37.

Н-Этил-Н -(3-(2-гуанидино-4-окса золнп)фенил -формамидии в виде гидрохлорида (из этанола) с т.ш1.254- 255 С (разложение) (соединение 51).

НаЙлено, %: С 44,82; Н 5,15; N 24,12.

QiHie l N O

Вычислено, %: С 45,22; Н 5,22; N 24,34.

N-Гeкcил-N -13-(2-гуаннцино-4-ок- сазолил)фенил1-формамидин в виде гидрохлорида (из этанола) с т.пл.237 238 с (разложение) (соединение 52).

Найдено, %: С 50,17; Н 6,57; N 21,09. С,ДС1,Н,0

Вычислено, %: С 50,87; Н 6,53; N 20,94. ,

Н-Метил-Н (2-гуа 1НЦИНо-4-ок- сазолил)фенил -формамидин в виде гид- рохлорида (из этансгЛа) с т.пл. 239- (разложение) (соединение 53).

HaitaeHo, 2: С 43,25; Н 4,87; N 24,91.

С,

Вычислено, %: С 43,51; Н 4,87; N 25,37.

М-Пропил-К (2-гуанидино-4-ок- сазолил)фенил -формамидин в виде гид- рохлорчда (из этанола) с т.пл. 232- 233 С (разложение) (соединение 54).

Найдено, %: С 47,02; Н 5,58; N 23,46.

Ng О

Вычи слено, %: С 46,80; Н 5,61; N 23,39.

К-Бутил-П -(4-(2-гуанидино-4-окса- золил)фенил -формамидин в виде гидрохлорида (из этанола) с т.пл. 233- 235°С (разложение) (соединение 53). Найдено, 7,: С 48,41; Н 5,99; N 22,14.

.

Вычислено, %: С 48,26; Н 5,94; .N 22,52.

К-Аллш1-К (2-гуанидино-4-окса- золил)фенил -формамидин в виде фума- рата (из этанола) с т.пп. 150-152 С (разложение) (соединение 56).

Найдено, %: С 53,87; Н 5,06; N 21,16.

c,,H,;i,o,

Вычислено, %: С 53,99; Н 5,04; N 20,99.

N-Изoпpoпил-N -Г4-(5-гуанидино- ,4-оксадиазол-3-ил)фенил1формами- дин в виде малеата (из этанола) с т.пл. 189°С (разложение) (соединение 57)..

Найдено, %: С 48,10; Н 4,86; N 18,61.

с.,

Вычислено, %: С 48,55; Н 4,85; N 18,87.

%: С 48,96; Н 4,85;.

N-Meтил-N - (.4-( 5-гуанндино- ,2, -оксадиазол-3-ил)фени.т7-формаиидин виде фумарата (из этанола) с т.пл. 186-187°С (разложение) (соединение 58).

Найдено, %: С 47,85; Н 4,57; N 5,91.

, ,

Вычислено, %: С 48,00; Н 4,57;

N 26,12.

К-Изопропил-К - 13-(5-гуанидино- -1,2,4-оксадиазол-3-ил)фенил -форм мидин в виде малеата (.из зтанола) с т.пл. (разложение) (соединение 59).

Найдено, N 19,05.

ч,.ло,

Вычислено, %: С 48,55; Н 4,85; N 18,87.

П-Метил-Н - 13-(5-гуанидино-1,2,4 -оксадиазол-3-ип)фенил -формамидин в виде нитрата (из метанола) с т.пл 215-216 С (раз.пожение ) (соединение 60).

Найдено, %: С 33,97; Н 3,88; N 32,58.

,

Вычислено, N 32,72.

Н-Аллил-Н (5-гуанидино-1,2,4 -oкcaдиaзoл-3-ил )фенил -формамидин в виде малеата (из этанола) с т.пл. 160°С (разложение) (соединение 61).

Найдено, %: С 48,21; Н 4,48; N 18,80.

C,,,.OO

Вычислено, %: С 48,74; Н 4,47; N 18,95.

N-STOP -Бутил-М - 3-(5-гуанидино-1 ,2,4-оксадиазол-З-ил)фенил}-фор мамидин в виде малеата (из этанола) с т.пл. (разложение) (соединение 62).

Найдено, %: С 49,24; Н 5,18; N 18,52.

ЧЛ.709

Вьиислено, % N 18,38.

С 34,28; Н 3,92;

С 49,53; Н 5,10;

Пример 2. Антагонистическая активность на Н рецепторы гистамина подтверждается на опытах в пробирке торможением зависящих от Н биологических эффектов, в частности, вызываемого гист,-зми(ом положительного хронотропного эффекта и вызываемого гистамином выделения кислоты желудочto

5

0

5

0

ного сока. Торможение положительного хронотропного эффекта исследовапся в изолированных предсердиях морских свинок, суспендированных в 50 мл ванны, содержащей окисленный (Oj 95%; СО 5%) раствор Кребса-Генселейта, имеющий рН 7,4 и температуру 32°С. Миокардиальному препарату с изометрическим натяжением 1 г давалось время стабилизироваться в течение 60 мин и миокардиальные сокращения регистрировались через изотермический рычаг, соединенный с тензодатчиком, биение регистрировалось при помощи кар- диотахометра. После двухкратной контрольной реакции на гистамин () к ванне добавлялись исследуемые соединения в желаемой концентрации и после 30 мин вьщержки предсердия снова обрабатывались гистамином. Хроно- тропная реакция, которая получалась в присутствии антагониста, сравнивалась с контрольной реакцией на гистамин и по полученным данным определялся процент уменьшения реакции, которая вызывалась гистамином. Кроме того, определялась средняя эффективная концентрация (ЭК) антагониста Hj известными методами.

Торможение вызываемой гистамином тахикардии (в пробирке) представлено в табл. 1.

Таблица 1

Соединение

1

ЭК

So

IO M

1

2

3

4

5

6

7

1 1

13

16

17

3,3

5.3

2,8

2,.О

5,5

3,0

12,0

3,3

31,0

10,0

А,8

Способность исследуемых соединени к торможению выделения кислоты же- лудоччого сока, вызываемого гнет- амином, исследовалась после внутривенной или внутридуоденальной дачи крысам, у которых перфузия осуществлялась через желудок. При этом в аэрофагнуго и пиролизно-антральную зону анестезированных животных ( Г г/кг уретана, внутрибрюшинно) вводилась полиэтиленовая трубка при постоянной температуре. После промьш ки желудка для удаления остатков пищи начиналась непрерьшная перфузия желудка с применением 0,5 мл мин солевого раствора с температурой . По истечении 30 мин после начала перфузии через каждые 30 мин собирались пробы, которые титровались на содержание кислоты, выраженного в мхэкв I н. гидроокиси натрия После достижения постоянного содержания кислоты начиналась внутривенная перфузия гистамина (1 мг-кг ч ), которая продолжалась до окончания опыта. После достижения постоянной высокой степени выделения кислоты исследуемые соединения впрыскивались внутривенно в повыпающихся дозах, с целью выявления соотношения дозы- реакции. Затем определялась

Эффективная доза (ЭД ) известными методами. Исследуемые соединения про- высокую антисекреторную активность при внутривенной аппликации в дозе 100 мкг/кг или менее. Результаты опыта, в котором все исследуемые соединения применялись в виде свободного основания, сведены в табл. 2.

Таблица 2 Антисекреторная активность при выделении кислоты желудочного сока, вызываемом гистамином (в живом организме)

Соединение

ЭД мг/кг (внутривенно)

I

2

3

4

5

6

7 II 13

17 20 45 58

Циметидин (известное)

0,020 0,013 0,019 0,035 0,073 0,041 0,082 0,020 0,074

0,050 0,028 0,051 0,090

0,560

Данные табл. I и 2 свидетельствуют о том, что предлагаемые (новые) соединения проявляют лучшую активность, чем известные. Соединения, приведенные в табл. I и 2, имеют ту же токсичность, что и известное соединение циметндий ()500 мг/кг , введенное через рот мьппи).

Способ получения производных гетероциклсодержащего фениламидина общей формулы Ъ1 СН-15С R3 RlW /C -N-Hei lW где R - водород или метил; R - водород, метил или этил; Rj - С,-Сд-алкил, аллил, незамещенный или замещенный метильными группами, пропаргил, никлопропилметил, циклогексил, норбонил, фенил, пиридил, метоксиэтил, метилтиоэтшт, оксипропил, цианоэтил; RJ и RJ вместе с атомом азота образуют пирролидиновое или морфоли- новое кольцо; R - водород, хлор, метил, мет- окси; Met - тиазолдиил, оксазолдиил, 1,3,4 -тиадиазолдиил ,1,2,4-тиадиазол- диил, 1,2,4-оксадиазолдиил, или их кислотно-аддитивных солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы RlHN С 1Я-Не1,R/t M CH-15H-CN СО где R , , R и Het имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы HN: -Н2 Нз с ел эо R3 ; ами мегде Н и R имеют указанные значения, с Последующим вьщелением целевого продукта в свободном виде или в виде кислотно-аддитивной соли. см