Способ получения производных имидазолилфениламидина или их кислотно-аддитивных солей Советский патент 1987 года по МПК C07D233/64 A61K31/4164 A61P1/04 

Изобретение относится к способу получения новых имидазолсодержащих соединений, имеющих ценные фармакологические свойства.

Целью изобретения является получение новых имидазолсодержащих сое- дииений имеющих лучшие свойства, чем структурный аналог, обладающий аналогичными свойствами (циметидин),

Пример 1. N-трет-бутил-N - (2-метил-имидазол-4-ил)фенил - формамидин (соединение Nr, 1),

В раствор 5,06 г N-трет-бутил- формамида в 30 мл дихлорметана медленно при О С прибавляют раствор 9,56 г фторбората триэтилоксония в 50 мл дихлорметана. После размешивания при комнатной температуре в течение 6 ч раствор упаривают. Получают 4 г этил-М-трет-бутилформимидата в виде фтороборатной соли, к которой по каплям прибавляют 4 г 2-метил-4- -(4-аминофенил)-1Н-имидазола в 20 мл этанопа. Смесь размешивают в течение ночи и затем упаривают .

Фтороборат целевого соединения растворяют в воде и раствор подщелачивают 10%-ной гидроокисью натрия. Выделившийся продукт фильтруют, про/0

Ш1йс:я малеат фильтруют и сушат. Получают 4,6 г указанного целевого прс дукта в виде малеата, т, пл. 192- 194 С (разложение).

Вычислено, %: С 55,41; Н 5,60; N 11,93.

C,,H,,N,Oe

Найдено, %: С 55,69; Н 5,52; N 1 I ,8 ,

Лналогично получают N-ajumn-N - (2-метил-имидазол-4-ил)фенил - формамидин (соединение 4), малеат (этанол), т. пл, I70-I7l c (разложение).

5Найдено, %: С 56,17; Н 5,00;

N 12,08.

a.Hz.N.Og

Вычислено, %: С 55,93; Н 5,12; N 1 1 ,86.

20Получают N-н-гeкcил-N (2-метил-имидазол-4-ил)фенил -формамидин (соединение 5), малеат (ацетон), т. пл. 127-130 0 (разложение),

Найдено, %: С 57,87; Н 6,26; N 10,62.

C,,H,N,0,

Вычислено, %: С 58,13; Н 6,24;

N 10,85.

Получают -этил-N (2-зтил-икт- мывают водой и сушат. Получают 2, 1 г 30 дазол-4-ил)фенил -формамидин (сое- указанного формамидина , сульфат (ме-динение 6), малеат (этанол), т, пл,

танол) , т. пл. 276-278 С (раэложе-, ние,) .

Вычислено, %: С 50,84; Н 6,26;

165-167 С (разложение).

Найдено, %: С 55,78; Н 5,51; N 11.59.

.N 15,81.

C,5H,,N,0,S

Найдено, %: С 50,79; Н 6,31; N15,77.

Аналогично получают N-3Tn:i-M - I 4Найдено, %: С 55,78; Н 5,51; N 11.59.

35

CZZH..OB

Вычислено, %: С 55,69; Н 5,52; 1,81.

Получают Ы-изопропил-Ы (2-(2-метил-имидазол-4-ил)фенил -форм- 40 -этил-имидазол-4-ил)фенил -формами- амидин (соединение 2), мапеат (этанол), т. пл . 166-168 Г (рляложение ) .

ди ; (соединение 7), малеат (зтанол), т. пл. 180-181 с (разложение).

Вычислено, %: С 54,78; Н 5,25; N 12,17.

C,.,0,

Найдено, 7,: С 54,49; Н 5,21 ; N 2,38.

Пример 2. N-изoпpoпил-N - (2-метил-имидазол-4-ил)фенил1- формамидин (соединение 3).

5 г 2-метил-4-(4-аминофенил)-1Н- имидазола добавляют к раствору 5 г этил-N-изoпpoпил-фop пfмидaтa в 25 мл ацетона. Размешинавгг при комиатьюй температуре и Г очение 1 ч, твердое вещество фильтруют и гушат. Получаемый продукт обрабатыр ;)ют малеинов(1Й кислотой в ацетона. Осаждаю

Ш1йс:я малеат фильтруют и сушат. Получают 4,6 г указанного целевого прс дукта в виде малеата, т, пл. 192- 194 С (разложение).

Вычислено, %: С 55,41; Н 5,60; N 11,93.

C,,H,,N,Oe

Найдено, %: С 55,69; Н 5,52; N 1 I ,8 ,

Лналогично получают N-ajumn-N - (2-метил-имидазол-4-ил)фенил - формамидин (соединение 4), малеат (этанол), т. пл, I70-I7l c (разложение).

Найдено, %: С 56,17; Н 5,00;

N 12,08.

a.Hz.N.Og

Вычислено, %: С 55,93; Н 5,12; N 1 1 ,86.

Получают N-н-гeкcил-N (2-метил-имидазол-4-ил)фенил -формамидин (соединение 5), малеат (ацетон), т. пл. 127-130 0 (разложение),

Найдено, %: С 57,87; Н 6,26; N 10,62.

C,,H,N,0,

165-167 С (разложение).

Найдено, %: С 55,78; Н 5,51; N 11.59.

35

CZZH..OB

Вычислено, %: С 55,69; Н 5,52; 1,81.

-этил-имидазол-4-ил)фенил -формами-

ди ; (соединение 7), малеат (зтанол), т. пл. 180-181 с (разложение).

Найдено, %: С 56,95; Н 5,79; N 11,30.

45

С,

,H.«N,Og

N

Вычислено, %: С 56,55; Н 5,78; i 1 ,47.

Получают Ы-зтил-Л - 4-(2-изопро- пил-и шдазол-4-ил)фенил -формамидин (соединение 8), малеат (этанол), т. пл. 174-175°С (разложениеJ.

Найдено, I: С 56,73; Н 5,87; N 11,60.

C,,H,gN,Oe

Вычислено, %: С 56,55; Н 5,78; N 11,47.

Получают N-и oпpoпил-N (2-изо- 1ро :пл-11мидатол-4-ил) фенил -формами3

дин (соединение 9), малеат (этанол) т, пл. 168-170 С (разложение).

Найдено, %: С 57,02; И 6,10; N 11,28;

C..H,N,0,

г ычислано, %: С 57,36; И 6,02; N 1 1 ,15.

Получают Ы-изопропил-Ы (2-ме тил-имидазол-4-ил)фенил -ацетамидин (соединение 10), малеат (этанол), т. пл. 106-108 С (разложение).

Найдено, %: С 56,67; И 5,76; N 11,55.

,gN,0,

Вычислено, %: С 56,55; Н 5,78;

N 1 ,47.

Получают N-этил-N - з-(2-метил- -имидаэол-4)фенил -формамидин (соединение 11), малеат (ацетон), т. пл 171-173 С (разложение).

Найдено, %: С 54,61 ; Н 5, 19; N 11,98.

C,,H,,N,Oe

Вычислено, %: С 54,78; И 5,25; N12,17.

Получают N-изoпpoпил-N (2-ме тил-имидазол-4-ил)фенил -формакш дин (соединение 12), малеат (ацетон), т. пл. 168-171 С (разложение).

Найдено, Z: С 55,44; Н 5,48; N 11,69.

.Og

Вычислено, %: С 55,69; Н 5,52; N 11,81.

Получают Ы-изопропил-Ы (2-ок си-имидазол-4-1ш )фени:т|-формамидин (соединение 13), малев (ацетон), т. цл. 2 11-213 С (разложение).

Найдено, %: С 56,47; Н 5,69; N15,58.

C,,H,N,0,

Вычислено, %: С 56,66; Н 5,59; N 15,55.

Получают Ы-трет-бутил-М (2-м тил-имидaзoл-4-ил)фeнил -фopмaмидин (соединение 14), сульфат (метанол), т. пл. 276-278°С (разло; ,;ение) .

Найдено,%: С 50,79; Н 6,31; N 15,77.

C,,H,,N,0,S

Вычислено, %: С 50,84; Н 6,26; N 15,81.

Получают Н-метил- (2-метил- -имидазол-4-ил)фенил -формамидин (соединение Nr. 15), малеат (этанол), т. пл. 173-174°С (разложение).

Найдено, %: С 54,07; Н 4,79; N 12,31.

5

О

5

0

5

0

5

0

79 4

C,o,,N,0

Вычислено, %: С 53,81; Н 4,97; N 12,55.

Биологические опыты. Антат онисти- ческая активность новых соединений в опытах in vitro и на Н -рецепторы гистамина подтверждается in vivo торможением зависящих от Н биологических эффектов, включаю1цих вызываемый гистамином положительный хронотропный эффект и вызываемое гистамином выделение кислоты желудочного сока.

Положительный хронотропный эффект исследовался в изолированных предсердиях морских свинок, суспендированных в 50 мл ванны, содержащей окис- ленный (0 95%; СО 5%) раствор Креб- са-Генселейта, имеющий рН 7,4 и тем-, пературу 32°С. Миокардиальном.у препарату с изометрическим натяжением 1 г давалось стабилизироваться в течение 60 мин и миокарбиальные сокращения регистрировались через изометрический рычаг, соединенньш с тензодатчиком, биение регистрировалось при помощи кардиотахометра. После двухкратной контрольной реакции на гистамин (10 г мл ) исследуемые соединения добавлялись в ванну в нужной концентрации и через 30 мин предсердия снова обрабатывались гистамином. Хроно- тропная реакция, которая получалась в присутствии антагониста, сравнивалась с контрольной реакцией на гистамин, и по полученным данным определялся процент уменьщения реакции, которая вызывалась гистамином. Кроме тог о, обычным методом определялась средняя эффективная концентрация (3Kjjp антагониста П .

Результаты опыта сведены в табл. 1.

Таблица 1

Соединение Nr.

ЭК

М

.,

0

5

3

4

5

14

7 13

Циметидин

1,5

1,8 1,2

5,1 4,0

12,0 1,94

34,0

51322979

Способность исследуемых соединений к торможению выделения кислоты желудочного сока, вызываемого гиста- мином, исследовалась после внутривенного или внутридуоденального введе- 5 ния крысам, у которых перфузия осуществлялась через желудок. При этом в аэрофагнуте и пиролузно-антрапьную зону анестезированных животных (1 г кг уретана, внутрибрюшинно) вводилась полиэтиленовая трубка. После промывки желудка для удаления остатков пищи начиналась непрерывная перфузия желудка с применением

Продолжение тчбл.2

13

Циметидин

0,065 0,560

10

Соединения давались в виде осно- вация.

Согласно литературным данным Щ циметидина составляет 150 мг/кг 0,5 мл. солевого раствора с тем- 5 (внутривенно, на мышах). JTflj испытуе-1

пературой 37 С. По истечении 30 мин после начала перфузии через каждые 30 мин собирались пробы, которые титровались на содержание кислоты, выраженные в мг экв IN NaOH. После дости- 0 жения постоянного содержания кислоты начиналась внутривенная перфузия гис- тамина ( мг. ч ), которая продолжалась до окончания опыта. После достижения высокой степени вьщеления кислоты исследуемые соединения впрыскивались внутривенно в повышающихся дозах с целью выявления соотношения дозы-реакции. Затем определялась эффективная доза () ,-30

Антисекреторная активность при выделении кислоты желудочного сока, вызываемая гистамином (in vivo), показана в табл. 2.

мых в биологических опытах новых соединений составляет 85-120 мг/кг (внутривенно, на мышах).

Формула изобретения

Способ получения производных ими- дазолилфениламидина общей формулы

где

-N C-IAH-RV н

(1)

R. С,-С -алкил, алкил;

гидроксил или C -Cj-алкил, или их кислотно-аддитивных солей, отличающийся тем, что со- 35 е инение общей формулы

Таблица 2

Продолжение тчбл.2

13

Циметидин

0,065 0,560

5

10

Соединения давались в виде осно- вация.

Согласно литературным данным Щ циметидина составляет 150 мг/кг (внутривенно, на мышах). JTflj испытуемых в биологических опытах новых соединений составляет 85-120 мг/кг (внутривенно, на мышах).

Формула изобретения

Способ получения производных ими- дазолилфениламидина общей формулы

-N C-IAH-RV н

(1)

где

R. С,-С -алкил, алкил;

гидроксил или C -Cj-алкил, или их кислотно-аддитивных солей, отличающийся тем, что со- е инение общей формулы

н

(II)

0,032 0,067 0,025 0,219 0,080 О, 187

ВН11ИПИ Заказ 2882/58 Тираж 371

Произв.-полигр. пр-тие, г. Ужгород, ул. Проектная, Д

где R имеет указанные значения, подвергают взаимодействию с соедине- нием формулы

C NH-RlX (III) А

где R, имеет указанные значения; Х - анион неорганической кисло-.

ты;

А - этоксигруппа, или с его основанием с вьщелением

55

целевого продукта в свободном виде или в виде соли.

Подписное

Изобретение касается производных имидазолилфениламидинов, в частности соединений формулы R,-NH-HC N-CgH4-С CH-NH-CR2 N (I), где R,-C, апкил, аллил; R ОН, С,-С,-алкил, или их кислотно-аддитивных солей, которые обладают антигистаминной активностью и могут быть использованы в медицине. Для повьшения активности получены новые I. Соединения (I) получают взаимодействием соединения формулы NH2-qH -C CH-NH-CR2 N (II) с соединением формулы A-CH I|H-R, Х (III) или с его основанием, где R, и R указаны выше; X - анион неорганической кислоты; А - этоксигруппа. Выделяют целевой продукт в свободном виде или в виде соли. Испытания показывают, что новые соединения (I) активнее циметидина - широко применяемого антигистаминного препарата. 2 табл. СО